青春期常見的內(nèi)分泌疾病

一、無排卵型功能失調(diào)性

子宮出血定義：指非全身性及生殖系統(tǒng)器質(zhì)性疾病所引起的異常子宮出血。青春期發(fā)病者為無排卵型，占宮血的70-80%。

當前第1頁\共有58頁\編于星期四\23點病因與病理生理下丘腦-垂體對雌激素的正反饋反應(yīng)尚未建立。月經(jīng)初潮后1-5年無排卵月經(jīng)的發(fā)生率為20%-50%。如果此期間受到過度勞累、應(yīng)激等刺激，或肥胖、胰島素抵抗等遺傳因素的影響，就可能引起功血患者卵巢內(nèi)卵泡有不定時、不同程度的發(fā)育，無優(yōu)勢卵泡形成雌激素分泌無規(guī)律，血雌激素水平呈不規(guī)律波動；不能誘導(dǎo)血LH峰形成；無黃體形成，孕酮水平低下，子宮內(nèi)膜增生甚至持續(xù)增殖，出現(xiàn)不規(guī)律脫落，即發(fā)生雌激素撤退或突破性出血，從而引起出血增多或持續(xù)不斷。

當前第2頁\共有58頁\編于星期四\23點臨床表現(xiàn)出血類型決定于血清雌激素水平及其下降的速度、雌激素對子宮內(nèi)膜持續(xù)作用的時間及內(nèi)膜的厚度量可少至點滴淋漓，或多至大出血造成貧血；持續(xù)時間可由1-2天至數(shù)月不等；間隔時間可由數(shù)天至數(shù)月。PCOS者可伴有多毛、肥胖、泌乳等

當前第3頁\共有58頁\編于星期四\23點盆腔檢查無異常發(fā)現(xiàn)

基礎(chǔ)體溫（BBT）呈單相型生殖激素檢查：血清E2濃度相當于中、晚期卵泡水平，無周期性變化。P濃度＜3ng/ml。單次LH及FSH水平可在正常范圍或LH/FSH比值增高，無周期性高峰子宮內(nèi)膜活檢病理：呈增殖、單純增生、復(fù)合增生、內(nèi)膜息肉或非典型增生，無分泌期表現(xiàn)。偶可并發(fā)子宮內(nèi)膜癌宮腔鏡檢查常見到子宮內(nèi)膜有迂曲、壁薄的淺表血管，且血管結(jié)構(gòu)不正常，靜脈血管增加并有靜脈竇形成。子宮內(nèi)膜血流有不同程度增加臨床表現(xiàn)當前第4頁\共有58頁\編于星期四\23點診斷與鑒別診斷

詳細詢問月經(jīng)史，了解異常子宮出血的發(fā)生和發(fā)展過程。詢問相關(guān)癥狀：體重、毛發(fā)分布、第二性征、生長情況、泌乳及性生活等。曾做過的檢查和治療情況，尤其是近期用藥情況全身體檢和盆腔檢查，全血相關(guān)檢查及凝血功能檢查，血hCG測定，甲狀腺功能檢查，超聲檢查，必要時行診斷性刮宮和子宮內(nèi)膜活檢。測定BBT，根據(jù)時間不同作相應(yīng)生殖激素檢查

當前第5頁\共有58頁\編于星期四\23點除外器質(zhì)性疾?。喊ǔ夥巧车溃谀虻?、直腸肛門）及生殖道其他部位（宮頸、陰道）的出血；除外全身系統(tǒng)性疾病，如血液系統(tǒng)疾??；除外生殖系統(tǒng)器質(zhì)性疾病，如妊娠并發(fā)癥、腫瘤、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜炎、生殖道創(chuàng)傷和異物等；除外醫(yī)源性出血，如性激素使用不當

診斷與鑒別診斷

當前第6頁\共有58頁\編于星期四\23點處理止血

孕激素內(nèi)膜脫落法：黃體酮20mg/d，3-5d，或安宮黃體酮（MPA）6-10mg/d，10d。只能用于Hb＞70g/L的患者?？膳湮楸岵G酮25mg/d減少出血量。必要時輸血。雌激素內(nèi)膜生長法：只適用于青春期未婚患者及Hb＜70g/L的患者。苯甲酸雌二醇（E2B）可從3-4mg/d開始，分2-3次注射，出血量多可增至8-12mg/d?；蚩蓮拇髣┝窟f減法使用。積極糾正貧血；己烯雌酚或類似物（補加樂、諾昆復(fù)等）從8mg/d,分3-4次口服，血止后逐漸減量。所有用雌激素止血者，維持至基礎(chǔ)量（1mg/d）20天左右用黃體酮撤血。一般止血藥物：VitK4：4mg，3次/日、VitK3：4mg，肌注，1-2次/天；止血敏；VitC；安絡(luò)血；立止血。診斷性刮宮：未婚者一般不用。

當前第7頁\共有58頁\編于星期四\23點誘導(dǎo)排卵、控制月經(jīng)周期：對BBT單相且有一定雌激素水平情況下，使用氯底酚誘導(dǎo)排卵；若雌激素水平低下，不宜用氯底酚，而用雌孕激素序貫治療

處理當前第8頁\共有58頁\編于星期四\23點無排卵型功能失調(diào)性子宮出血最終能否建立正常的月經(jīng)周期，與病程長短有關(guān)。發(fā)病4年內(nèi)建立正常月經(jīng)周期占63.2%，病程長于4年者可能合并有PCOS。

當前第9頁\共有58頁\編于星期四\23點二、多囊卵巢綜合征（PCOS）

定義：青春期發(fā)病，卵巢泡膜細胞良性增生引起雄激素生成過多，造成月經(jīng)紊亂、排卵障礙、肥胖、多毛，可伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常的一組征候群。育齡婦女中患病率約5%-10%。區(qū)別PCO和PCOS

當前第10頁\共有58頁\編于星期四\23點臨床表現(xiàn)癥狀和體征：初潮后月經(jīng)一直不規(guī)律，稀發(fā)、閉經(jīng)或功血；高雄激素表現(xiàn)：多毛（發(fā)生率隨種族而不同）、痤瘡、偶有陰蒂略大，或喉結(jié)稍突出。肥胖：發(fā)生率隨種族而不同，約50%。肥胖者伴有高胰島素血癥、胰島素抵抗。腰圍/臀圍比例＞0.85為上腹部肥胖或男性肥胖。黑棘皮癥：頸后、腋下、外陰等皮膚皺折處角化過度、色素加深、粗糙，是嚴重胰島素抵抗的一種皮膚變化

當前第11頁\共有58頁\編于星期四\23點性激素變化：血清各種雄激素皆可升高：T、DHT、A2、DHEA、DHEAS、17OHP；高E1血癥：E1/E2＞1，高雄激素在外周脂肪中轉(zhuǎn)變?yōu)镋1。LH/FSH＞2-3，LH/FSH周期性高峰消失；高胰島素血癥，胰島素抵抗；HPRL血癥：10-30%PCOS患者PRL輕度升高

臨床表現(xiàn)當前第12頁\共有58頁\編于星期四\23點B超：一側(cè)卵巢有＞10個以上或某一切面有＞5個以上2-8mm卵泡；卵巢體積可略增大；卵巢髓質(zhì)面積增大

臨床表現(xiàn)當前第13頁\共有58頁\編于星期四\23點近期和遠期并發(fā)癥

妊娠合并癥：自然流產(chǎn)：比非PCOS高5倍；妊娠期糖尿病比率20-41%（正常人3%-8.9%）

代謝綜合征：胰島素抵抗；血脂異常；高血粘度；高血糖或糖耐量減低（IGT）；高血壓；高體重；高尿酸；高血脂。以上8條具備兩條即可認為有代謝綜合征

心血管疾?。狠^同年齡對照組高4倍；NIDDM：患病率20%-40%，較同年齡10%要高子宮內(nèi)膜癌危險性增加

當前第14頁\共有58頁\編于星期四\23點病理生理

生殖軸障礙：GnRH/LH脈沖分泌異常導(dǎo)致Gn分泌不協(xié)調(diào)；LH-泡膜細胞系統(tǒng)功能亢進；FSH-顆粒細胞系統(tǒng)功能受阻

代謝障礙：選擇性胰島素抵抗（IR）；高胰島素血癥導(dǎo)致卵泡雄激素增多；生長激素軸功能異常；脂肪代謝異常

腎上腺皮質(zhì)功能異常：雄激素合成過程中限速酶功能紊亂

當前第15頁\共有58頁\編于星期四\23點診斷與鑒別診斷

Rotterdam標準（2003）（符合3條中的2條）：⑴排卵稀發(fā)或不排卵；⑵高雄激素的臨床和/或生化特征，并排除其他疾病；⑶多囊卵巢日本標準中國標準當前第16頁\共有58頁\編于星期四\23點臨床癥狀月經(jīng)異常（無月經(jīng)、稀發(fā)月經(jīng)、無排卵周期）男性化（多毛、痤瘡、低音、陰蒂肥大）肥胖不孕內(nèi)分泌檢查LHFSH垂體興奮試驗：LH過高反應(yīng)，F(xiàn)SH反應(yīng)正常E1/E2T或A2卵巢超聲：多囊性改變病理：卵泡膜細胞增生、肥厚，間質(zhì)細胞增生診斷與鑒別診斷（日本）

當前第17頁\共有58頁\編于星期四\23點診斷與鑒別診斷（中國）

無排卵的診斷:癥狀、體征及BBT

高雄激素血癥高雄激素體征血T和DHAS正常值高限或胰島素拮抗（IR）OGTT（WHO）：75g；2h＜7.8mmol/L-mmol/L為糖耐量受損；≥11.2mmol/L為NIDDM當前第18頁\共有58頁\編于星期四\23點LH/FSH≥2-3，為瘦型生化改變；胖型LH/FSH可正常超聲：雙側(cè)卵巢對稱性增大或正常大小髓質(zhì)面積增大多個小卵泡（項鏈征）腹腔鏡檢查診斷與鑒別診斷（中國）

當前第19頁\共有58頁\編于星期四\23點臨床研究方面當前第20頁\共有58頁\編于星期四\23點須鑒別的疾?。洪g質(zhì)泡膜增殖癥、皮質(zhì)醇增多癥（庫欣綜合征）、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、21羥化酶缺乏癥、卵巢分泌胸激素的腫瘤、HPRL血癥、甲狀腺功能異常、特發(fā)性多毛癥、下丘腦閉經(jīng)和藥物性高胸激素血癥

診斷與鑒別診斷

當前第21頁\共有58頁\編于星期四\23點PCOS的治療目標與方法促進排卵功能的恢復(fù)—誘發(fā)排卵，促進生育抑制過多雄激素產(chǎn)生，消除高雄激素體征提高循環(huán)中SHBG，降低雄激素(睪酮)活性女性激素平衡，阻斷長期單一雌激素對子宮內(nèi)膜的作用，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌當前第22頁\共有58頁\編于星期四\23點一般治療：降低體重手術(shù)治療:開腹手術(shù)；微創(chuàng)術(shù)（腹腔鏡手術(shù)；經(jīng)陰道卵巢穿刺術(shù)）藥物治療抑制法促排卵助孕：IUI；IVM；IVF治療當前第23頁\共有58頁\編于星期四\23點降低體重指征：BMI≥25為超重；BMI≥30為肥胖降低體重意義：改善癥狀；減少危險因素，預(yù)防遠期并發(fā)癥；提高生活質(zhì)量方法：生活上的自我調(diào)節(jié)：①調(diào)節(jié)情緒，以減少兒茶酚胺拮抗通過β2-受體介導(dǎo)的脂溶作用過低現(xiàn)象；②控制糖類和脂類攝入，以升高SHBG；③降低過高的FT和INS水平；④堅持有氧運動，增加體能消耗和降低血液粘度；⑤防止服用減肥藥對性腺軸的負面影響治療當前第24頁\共有58頁\編于星期四\23點手術(shù)治療卵巢楔形切除術(shù)：優(yōu)點：減少局部雄激素分泌，部分患者恢復(fù)月經(jīng)和排卵；缺點：創(chuàng)傷性，引起盆腔粘連，目前基本上不再使用腹腔鏡手術(shù)：打孔；卵泡的汽化、引流術(shù)后可使血LH、T、A2水平明顯下降；缺點：維持時間不易長久；引起盆腔粘連；少數(shù)可發(fā)生卵巢萎縮當前第25頁\共有58頁\編于星期四\23點mg/d；噻唑烷二酮類：是過氧化體增殖激活受體（PPAR）高度選擇性和強力的激動劑，降低血胰島素水平，以誘使脂肪細胞核內(nèi)過氧化酶增生的受體（PPARr）減少，促使糖和脂肪代謝正?；?。如羅格列酮；二甲雙呱：降低肝內(nèi)葡萄糖產(chǎn)量，以提高胰島素敏感性；0.5,tid×3~6個月藥物治療當前第26頁\共有58頁\編于星期四\23點抗雄激素CPA（達英-35）：競爭雙氫睪酮受體，抑制5α-還原酶活性，并抑制Gn分泌而減少卵巢雄激素生成；對皮脂溢、痤瘡和多毛效果分別為97%、100%和55%螺內(nèi)酯：可競爭雙氫睪酮受體，并抑制P450c17α活性。50~100mg/d，2~6個月氟硝丁酰胺（flutamide）：可直接阻斷雄激素受體，500mg/d，優(yōu)于螺內(nèi)酯抑制腎上腺雄激素合成：DXM：0.25~0.5mg/d藥物治療當前第27頁\共有58頁\編于星期四\23點誘發(fā)排卵克羅米芬：首選。通過竟爭雌激素受體，減弱雌激素對下丘腦的負反饋，使GnRH釋放而促進卵泡發(fā)育。促卵泡發(fā)育率可達70~80%，但妊娠率僅20~25%，原因：影響內(nèi)膜發(fā)育；易發(fā)生LUFSCC/HCG:可提高妊娠率HMG/HCG：慎用，防止OHSSLetrozole或Anatrozole：芳香化酶抑制劑：Letrozole：促卵泡發(fā)育率可達75%，妊娠率30~35%；Anatrozole：略低于前者藥物治療當前第28頁\共有58頁\編于星期四\23點體外受精與胚胎IVM——前景廣闊優(yōu)點：避免了OHSS的發(fā)生；節(jié)約了費用；縮短了治療周期；避免了促性腺激素的其他副作用方案：取卵：①撤血后D10~D14取卵；②使用CC或FSH或HCG后子宮內(nèi)膜準備：≤4mm，E210~12mg；4~6mm，E28~10mg；6~8mm，E26~8mg；≥8mm，E24~6mg受精方式：精子數(shù)目及活力正常者，用常規(guī)IVF；精子數(shù)目及活力異常者，用ICSI當前第29頁\共有58頁\編于星期四\23點IVF原則—預(yù)防OHSS發(fā)生手段低劑量促排方案：Gn2支啟動，監(jiān)測E2水平Coasting：當HCG注射日E2

達11100pmol/l以上，Coasting1~2天；如達5天以上E2仍無明顯下降或每天跌落超過50%時需取消該周期推遲胚胎移植：推遲至取卵后5天；若發(fā)生重度則取消移植冷凍胚胎：中度OHSS，冷凍胚胎至自然周期或E+P周期移植體外受精與胚胎移植當前第30頁\共有58頁\編于星期四\23點人類卵子體內(nèi)成熟的過程當前第31頁\共有58頁\編于星期四\23點人類卵子體內(nèi)成熟伴隨的激素變化當前第32頁\共有58頁\編于星期四\23點生殖細胞減數(shù)分類的過程當前第33頁\共有58頁\編于星期四\23點人類卵子成熟及受精示意圖GVMIMII2PN2細胞當前第34頁\共有58頁\編于星期四\23點IVM的操作過程

（我們的方案）圖1GV期的卵母細胞（COC）×200

圖2MI期的COC×200

當前第35頁\共有58頁\編于星期四\23點IVM的操作過程

（我們的方案）圖3COC培養(yǎng)36h后排出極體×200

圖4脫顆粒后的成熟卵母細胞×200當前第36頁\共有58頁\編于星期四\23點IVM的操作過程

（我們的方案）圖5ICSI后18h的雙原核×200

圖6受精后24h2細胞胚胎形成×200當前第37頁\共有58頁\編于星期四\23點IVM的操作過程圖6移植時的優(yōu)質(zhì)胚胎×200當前第38頁\共有58頁\編于星期四\23點MI

期卵母細胞評分——山東大學醫(yī)學院生殖中心評分標準4’3’2’1’0’當前第39頁\共有58頁\編于星期四\23點

GV期卵母細胞評分——山東大學醫(yī)學院評分標準4’3’2’1’0’當前第40頁\共有58頁\編于星期四\23點國外進行IVM-ET治療結(jié)果的比較文獻周期數(shù)取卵數(shù)成熟率（％）受精率（％）卵裂率（％）妊娠率（％）Trounson,1994426534560Cha,19987283260739025Suikkari,20001212764720Mikkelsen,200113271460738718Yoon,20015156871.572.68917.6Child,200212398483769317.9Soderstrom,200513997162.637.723.8Cha,200513920.2當前第41頁\共有58頁\編于星期四\23點三、青春發(fā)育異?！孕栽缡彀Y定義：女童出現(xiàn)女性第二性征（乳房發(fā)育）或月經(jīng)初潮的年齡早于正常女童平均年齡加兩個標準差。臨床上通常以8歲前性征發(fā)育或10歲前月經(jīng)初潮為準

當前第42頁\共有58頁\編于星期四\23點病因及分類真性或依賴于GnRH性性早熟：因CNS-H-P-O-A過早激活，引起卵巢內(nèi)卵泡過早發(fā)育所致原因特發(fā)性或體質(zhì)性性早熟癥：原因不明，占60%腦性性早熟癥：較少見。如下丘腦后部腫瘤-灰結(jié)節(jié)錯構(gòu)瘤（占16%）、星形細胞瘤、室管膜瘤、顱咽管瘤、神經(jīng)纖維瘤病等；其他CNS異常：放療或外傷、炎癥、腦積水、蛛網(wǎng)膜下囊腫當前第43頁\共有58頁\編于星期四\23點先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：4~8歲后才用皮質(zhì)激素治療，則解除了雄激素對中樞的反饋抑制，可引起GnRH、Gn分泌增加原發(fā)性甲狀腺功能低下：過高的TSH對FSH受體的交叉作用，可引起。伴有HPRL及泌乳病因及分類當前第44頁\共有58頁\編于星期四\23點假性或不依賴于GnRH性性早熟：由于外周來源的雌激素過早分泌引起原因：卵巢多發(fā)性濾泡囊腫：最常見。機制不清卵巢分泌雌激素腫瘤：顆粒細胞瘤、性索母細胞瘤；腎上腺分泌雌激素腫瘤接觸外源性性激素McCune-Albfight綜合征：三聯(lián)征組成—一個或多個內(nèi)分泌腺自主性功能亢進（最常見的是卵巢自主性黃素化濾泡囊腫所致假性性早熟）、多發(fā)性骨纖維異樣增殖及邊緣不整齊的皮膚咖啡斑；病因：細胞膜受體偶聯(lián)的激動型鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白α基因突變所致病因及分類當前第45頁\共有58頁\編于星期四\23點乳房早發(fā)育：為正常發(fā)育的一種變異，也有將其歸為“假性性早熟”?？赡芘c垂體FSH的不規(guī)則波動或靶器官過度敏感有關(guān)，為自限性病，多無青春發(fā)育的其他異常病因及分類當前第46頁\共有58頁\編于星期四\23點臨床表現(xiàn)高雌激素血癥表現(xiàn)：乳房發(fā)育、小陰唇增大、色素沉著；陰道粘膜成熟表現(xiàn)，成熟指數(shù)右移；月經(jīng)初潮提前婦科檢查及超聲：雙側(cè)卵巢和子宮增大，卵巢內(nèi)有多個較大的無回聲區(qū)，為繼發(fā)性多發(fā)性卵巢濾泡囊腫?？捎信怕押蜕芰π孕睦沓墒觳惶崆?；陰毛常不提早出現(xiàn)雌激素作用，生長激素分泌增高促使IGF－1水平提高，患兒身高增長提前，骨骺閉合提前當前第47頁\共有58頁\編于星期四\23點假性性早熟：也有類似上述雌激素增高表現(xiàn)，但無排卵及生育能力可檢查出腫瘤、雌激素物質(zhì)接觸史乳房發(fā)育可為單側(cè)或雙側(cè)無陰道流血臨床表現(xiàn)當前第48頁\共有58頁\編于星期四\23點病因診斷詳細詢問病史：癥狀出現(xiàn)時間、有無誘因、進展情況；頭部外傷、驚厥史體檢：身高、皮膚咖啡斑、乳房及陰毛分期、腋毛、外陰發(fā)育情況、盆腔有無腫塊輔助檢查：超聲、骨密度測定、性激素測定有一定幫助當前第49頁\共有58頁\編于星期四\23點處理真性性早熟：MRI排除顱內(nèi)占位病變，若無，為特發(fā)性性早熟既往—合成孕激素治療；缺點：不能抑制骨骼發(fā)育提早，不改善身高，長期用可能影響肝臟，某些合成孕激素還有雄激素活性現(xiàn)在：GnRHa，3.75mg，qM,至11歲停藥；年齡小于6歲，劑量減半當前第50頁\共有58頁\編于星期四\23點假性性早熟：根據(jù)病因采用針對性處理，如切除腫瘤，切斷外源性雌激素接觸；原發(fā)性多發(fā)性濾泡囊腫可用合成孕激素治療；M-A綜合征需用芳香化酶抑制劑或合成孕激素治療心理治療：對家長和孩子的解釋和疏導(dǎo)處理當前第51頁\共有58頁\編于星期四\23點四、青春發(fā)育延遲及性幼稚定義青春發(fā)育延遲：指青春發(fā)育比正常人群的平均年齡晚2.5個標準差。通常指女孩13歲后仍未出現(xiàn)乳房發(fā)育或15歲時仍無月經(jīng)來潮性幼稚：指永久性的性征及性器官不發(fā)育當前第52頁\共有58頁\編于星期四\23點病因及分類三類體質(zhì)性或特發(fā)性青春發(fā)育延遲：由于GnRH脈沖分泌延遲激活，使卵巢軸功能較晚激活。但一旦激活后，發(fā)育和身高如同正常，常有家族史低促性腺激素性性腺功能低下：GnRH脈沖分泌異常所致，相對或絕對量不足，或分泌幅