鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二鎮(zhèn)靜藥的作用可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧。催眠藥的作用能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。簡(jiǎn)介第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/72巴比妥類藥物(在抗癲癇藥中介紹)

（Barbiturates）苯并二氮zhuo卓類藥物（Benzodiazepines）其它雜環(huán)類藥物（OtherHeterocycles）按結(jié)構(gòu)類型分為：第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/73第一節(jié)苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥（Sedative-hypnoticsofBenzodiazepines）第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/74苯并二氮卓類藥物苯二氮卓類藥物是20世紀(jì)60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。卓正離子第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/75苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)安定第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/76作用機(jī)理當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，則GABA(γ-氨基丁酸系統(tǒng)

)更易打開Cl-通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。GABAA受體激動(dòng)劑也有鎮(zhèn)靜作用第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/77構(gòu)效關(guān)系(A環(huán))7位引入吸電子基團(tuán)能增強(qiáng)生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/78構(gòu)效關(guān)系(B環(huán))在1位N上引入甲基可增強(qiáng)活性2位羰基氧若用二個(gè)氫原子或一個(gè)硫原子取代則活性有所下降3位的—個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低4，5位雙鍵飽和可導(dǎo)致活性降低第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/79構(gòu)效關(guān)系(C環(huán))5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其它基團(tuán)替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/710代表藥物藥物名稱R1R2R3R4奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮TemazepamClCH3OHH勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HFR1：吸電子基能增強(qiáng)活性R2：甲基可增強(qiáng)活性R3：—個(gè)氫原子可被羥基取代，活性稍有下降，但毒性很低R4：在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性

第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/711構(gòu)效關(guān)系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性活性均比地西泮強(qiáng)幾十倍12第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/712構(gòu)效關(guān)系4,5-位拼入含氧的噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/713構(gòu)效關(guān)系生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/714代謝MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN-demethylation；BRingscissionat1,2position;HydroxylationatC-3（B）；phenolichydroxylationatphenolichydroxyl；Reductionofnitrogenoxides;第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/715代謝地西泮代謝過程第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/716地西泮(精Ⅱ)

Diazepam

地西泮（Diazepam，安定），為目前臨床上常用藥物。第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/717地西泮Diazepam

地西泮合成鹽酸烏洛托品第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/718奧沙西泮(精Ⅱ)Oxazepam

地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小。3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強(qiáng)，目前在臨床使用的是外消旋體。地西泮第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/719奧沙西泮的反應(yīng)

奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲?；?4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性β-萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如地西泮。第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/720奧沙西泮的合成

奧沙西泮合成第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/721艾司唑侖Estazolam

是苯二氮卓的1,2位并入三唑環(huán)，不僅增強(qiáng)了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易1,2位水解開環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強(qiáng)2.4~4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/722艾司唑侖Estazolam

艾司唑侖合成（了解）第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/723第二節(jié)非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑（NonbenzodiazepineGABAAAgonists

）主要有吡咯酮類和咪唑并吡啶類第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/724吡咯酮類Pyrrolone佐匹克?。╖opiclone）第一個(gè)非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑藥物“第三代催眠藥”

長期用藥突然停藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/725咪唑并吡啶類imidazopyridine

唑吡坦扎來普隆第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/726咪唑并吡啶類imidazopyridine酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）

第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/727第三節(jié)抗癲癇藥（Antiepileptics

）第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/728一、作用機(jī)理

癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀，機(jī)理尚不清楚，一般認(rèn)為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/729一、作用機(jī)理

抗癲癇藥的作用可通過兩種方式來實(shí)現(xiàn)：1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電2提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/730二、巴比妥類及同型藥物

第一代催眠藥，由于長期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時(shí)可抑制呼吸中樞而造成死亡，到20世紀(jì)60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類催眠藥。目前巴比妥類較少用于鎮(zhèn)靜催眠，主要用于抗癲癇。具有環(huán)丙二酰脲的基本結(jié)構(gòu)。第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/731二、巴比妥類及同型藥物

臨床常用巴比妥藥物的結(jié)構(gòu)及作用時(shí)間

第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/732二、巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系1.鎮(zhèn)靜作用的強(qiáng)度和起效的快慢，與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。與活性有關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性離解常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。5555,5-二取代可減弱酸性，在生理pH7.4下不易離解，有較多分子態(tài)藥物通過血腦屏障。臨床常用藥物的pKa大多在7.1-8.1。第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/733二、巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系2.作用時(shí)間的長短與體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。主要代謝方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化。第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/734二、巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系當(dāng)5位取代基為芳烴或飽和烷烴時(shí)，由于其不易氧化，因而作用時(shí)間長。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽和醇，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合(glucuronideconjugate)排出體外。第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/735二、巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/736二、巴比妥類及同型藥物

2位S取代的硫巴比妥類代謝往往是脫硫生成相應(yīng)的O取代物，如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構(gòu)效關(guān)系第三十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/737二、巴比妥類及同型藥物

N上有烷基取代的巴比妥類代謝的另一途徑是N－脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢，而且排出也比較緩慢，所以一般是長效的催眠藥。構(gòu)效關(guān)系第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/738苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癲癇的有機(jī)合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。作用機(jī)理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低，也增加運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/739

苯巴比妥Phenobarbital

分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置過久易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效，所以苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用，臨用時(shí)溶解。苯巴比妥鈉露置于空氣中，易吸潮，亦可發(fā)生水解現(xiàn)象。第四十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/740苯巴比妥的合成（掌握）第四十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/741巴比妥類同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

結(jié)構(gòu)類型X結(jié)構(gòu)類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類巴比妥類第四十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/742巴比妥類同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

苯妥英乙苯妥英磷苯妥英三甲雙酮二甲雙酮第四十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/743苯妥英鈉PhenytoinSodium本品為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對(duì)癲癇小發(fā)作無效。此外，苯妥英鈉還能治療心率失常和高血壓。第四十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/744三、二苯并氮雜卓類Dibenzoazepines

卡馬西平Carbamazepine該類藥物中第一個(gè)上市的藥物。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，因?yàn)樗幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類的抗抑郁藥有相似性，后來發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗癲癇作用。第四十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/745卡馬西平Carbamazepine卡馬西平在肝臟的代謝過程

第四十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/746四、GABA類似物AnalogyofGABA氨己烯酸加巴噴丁γ-氨基丁酸第四十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2023/6/747五、脂肪羧酸類Carboxylicacids

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