血液科慢性髓性白血病醫(yī)學(xué)知識

血液科慢性髓性白血病醫(yī)學(xué)知識第一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二慢性髓性白血病概述慢性髓性白血病診斷慢性髓性白血病治療目錄123第二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二疾病定義疾病特點流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制自然病程慢性髓性白血病概述

第三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二疾病定義什么是慢性髓性白血病慢性髓性白血病是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，亦稱慢粒。第四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二疾病特點疾病進(jìn)程慢；外周血粒細(xì)胞顯著增加伴成熟障礙；嗜堿性粒細(xì)胞增多；脾大；絕大多數(shù)Ph染色體和/或BCR-ABL基因陽性；多因急變死亡。CML疾病特點第五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二流行病學(xué)

CML占成人白血病的15%；全球年發(fā)病率為1.6/10萬～2/10萬人；國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示年發(fā)病率為0.36/10萬～0.55/10萬人；第六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二發(fā)病機(jī)制

費城染色體是由人體第9號和第22號染色體長臂之間，相互交換基因而形成的一種截短的22號染色體（BCR-ABL融合基因）?；蚪粨Q——BCR-ABL融合基因——癌蛋白——激活多條信號通路——造血細(xì)胞異常增殖——CML第七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二自然病程慢性期（chronicphase，CP）加速期（acceleratedphase，AP）急變期（blastphaseorblastcrisis，BP/BC）6-9個月5-6年3-6個月第八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二自然病程慢性期（CP）外周血或骨髓中原始細(xì)胞<0.10；未達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。第九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二自然病程加速期（AP）符合下列任何一項：外周血或骨髓中原始細(xì)胞占0.10~0.19；外周血嗜堿粒細(xì)胞≥0.20；第十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二自然病程加速期（AP）符合下列任何一項：與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（PLT<100×109/L）或增高（PLT>1000×109/L）；治療過程中出現(xiàn)Ph+細(xì)胞基礎(chǔ)上的其他克隆性染色體異常（CCA/Ph+）；進(jìn)行性脾臟增大或白細(xì)胞計數(shù)增高。第十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二自然病程急變期（BP/BC）符合下列任何一項：外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥0.20；骨髓活檢原始細(xì)胞集聚；髓外原始細(xì)胞浸潤。第十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二慢性髓性白血病診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)實驗室檢查預(yù)后評估鑒別診斷第十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二診斷標(biāo)準(zhǔn)+確診CML

典型的臨床表現(xiàn)

Ph+或BCR-ABL+第十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二臨床表現(xiàn)一般癥狀肝脾大加速期或急變期表現(xiàn)第十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二臨床表現(xiàn)一般癥狀CML癥狀缺乏特異性，患者常見的臨床表現(xiàn)為乏力、易疲勞、低熱、腹部不適、體重減輕等代謝亢進(jìn)的癥狀。第十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二臨床表現(xiàn)肝脾大脾大見于90%的CML患者，脾大程度與病情、病程、特別是白細(xì)胞計數(shù)（WBC）密切相關(guān)，肝大見于40-50%患者。第十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二臨床表現(xiàn)加速期或急變期表現(xiàn)如出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、虛弱、骨痛、脾臟進(jìn)行性腫大、其他髓外器官浸潤、貧血加重或出血，以及對原來有效的藥物失效，則提示進(jìn)入急變期。第十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二臨床表現(xiàn)加速期或急變期表現(xiàn)急變期為CML終末期;多數(shù)呈急粒變，其次呈急淋變。第十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二實驗室檢查血象骨髓象中性粒細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變第二十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二實驗室檢查血象慢性期，WBC明顯升高，多＞50×109/L，可見各階段粒細(xì)胞，晚幼和桿狀粒細(xì)胞居多，原始細(xì)胞＜2%，嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞增多。第二十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二實驗室檢查骨髓象增生明顯活躍或極度活躍，以髓系細(xì)胞為主。慢性期原始粒細(xì)胞＜10%；嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞增多。第二十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二實驗室檢查骨髓象進(jìn)展到加速期時原始細(xì)胞≥10%；急變期≥20%，或原始細(xì)胞+早幼細(xì)胞≥50%。骨髓活檢可見不同程度的纖維化。第二十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二實驗室檢查中性粒細(xì)胞——堿性磷酸酶(NAP)測定多數(shù)慢?；颊逳AP缺少或降低，完全緩解時可恢復(fù)正常，復(fù)發(fā)時又下降。本試驗有助于區(qū)別類白血病反應(yīng)及其他骨髓增生性疾病，也可作為估計預(yù)后的指標(biāo)。第二十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二實驗室檢查細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變Ph染色體是CML的重要標(biāo)志。Ph染色體陰性而臨床懷疑CML者，可行熒光原位雜交技術(shù)（FISH）或反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）檢測BCR-ABL融合基因。第二十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二實驗室檢查細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變實時定量PCR（RQ-PCR）定量分析BCR-ABL融合基因，對微小殘留（MRD）的動態(tài)監(jiān)測及治療有指導(dǎo)作用。第二十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二預(yù)后評估目前常用的評分系統(tǒng)包括Skoal、Euro以及EUTOS，目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無論采取何種預(yù)后評估方式，建議對高危患者采用更積極的治療和監(jiān)測。第二十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二預(yù)后評估許多因素影響CML患者的慢性期及生存期。常以臨床特征及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評分系統(tǒng)。年齡脾臟大小不成熟細(xì)胞比例（%）%血小板計數(shù)第二十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二預(yù)后評估Skoal積分公式Exp0.0116×（年齡-43.4）+0.0345×（脾臟大小-7.51）+0.188×[（血小板計數(shù)÷700）2-0.563]+0.0877×（原始細(xì)胞-2.1）臨床指導(dǎo)意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2第二十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二預(yù)后評估Euro積分公式0.666（當(dāng)年齡≥50歲）+（0.042×脾臟大?。?1.0956（當(dāng)血小板計數(shù)＞1500×109/L）（0.0584×原始細(xì)胞）+0.20399（當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞>3%）+（0.0413x嗜酸性粒細(xì)胞)x100臨床指導(dǎo)意義低危≤780中危781-1480高危>1480第三十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二預(yù)后評估EUTOS積分公式脾臟大小×4+嗜堿性粒細(xì)胞×7臨床指導(dǎo)意義低?！?7高危>87第三十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二鑒別診斷CML需與類白血病反應(yīng)、骨髓纖維化（MF）、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）及其他原因引起的脾大等疾病鑒別。第三十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二鑒別診斷主要鑒別依據(jù):CML特征性血象和骨髓象Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性第三十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二鑒別診斷類白血病反應(yīng)以下特點有助于鑒別：多有原發(fā)病(如感染、惡性腫瘤等)的臨床表現(xiàn)。中性粒細(xì)胞常有中毒顆粒和空泡。主要鑒別點是類白血病反應(yīng)的NAP反應(yīng)強陽性，而慢粒常為陰性。第三十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二鑒別診斷骨髓纖維化以下特點有助于鑒別：骨髓纖維化的白細(xì)胞計數(shù)比慢粒低，大多不超過30xI09／L；血液中幼稚粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)較低，NAP反應(yīng)大多增高，紅細(xì)胞異形較明顯，淚滴形紅細(xì)胞多見；骨髓活檢示纖維組織增生較明顯；Ph染色體陰性。第三十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二鑒別診斷慢性粒單核細(xì)胞白血病以下特點有助于鑒別：Ph染色體陰性；骨髓增殖性特點有異常單核細(xì)胞增生，且這種細(xì)胞有浸潤的特征。第三十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二慢性髓性白血病治療

診療歷史治療目標(biāo)療效評價標(biāo)準(zhǔn)治療選擇

第三十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二診療歷史1953200019901975186520102010年及以后FDA批準(zhǔn)達(dá)沙替尼、尼洛替尼作為CML-CP患者一線治療2009II代TKI達(dá)希納在中國上市伊馬替尼臨床研發(fā)砷劑：歷史上第一種CML的治療方法1964

白消安、羥基脲

HSCT1983干擾素

FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療CML19991960s以前，可用的治療方案很少第三十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二治療目標(biāo)CML治療目標(biāo)：盡可能減少患者體內(nèi)白血病細(xì)胞（BCR-ABL+）負(fù)荷。注：黑點代表患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞第三十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二療效評價標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)反應(yīng)（HR）細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）分子學(xué)反應(yīng)（MR）*完全（CHR）血小板<450×109/L白細(xì)胞計數(shù)<10×109/L外周血中無髓系不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5%無疾病癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量檢測未檢測到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本（國際標(biāo)準(zhǔn)化）部分（PCyR）Ph+1%~35%次要（mCyR）Ph+36%~65%微小（miniCyR）Ph+66%~95%主要（MMR）BCR-ABLIS≤0.1%無CyRPh+>95%第四十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二治療選擇干擾素α異基因造血干細(xì)胞移植靶向治療化學(xué)治療加速/急變期治療第四十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二治療選擇化學(xué)治療1、白消安（馬利蘭）2、羥基脲（HU）第四十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二化學(xué)治療白消安（馬利蘭）烷化劑的一種，起效慢，后作用長。用藥過量或敏感者小劑量運用會造成嚴(yán)重的骨髓抑制，且恢復(fù)慢，現(xiàn)已少用。第四十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二化學(xué)治療羥基脲（HU）是最基礎(chǔ)的治療方法，長期維持口服羥基脲，能夠保持白白細(xì)胞在正常水平，使脾臟縮小，但是不能獲得分子生物學(xué)緩解。故該藥物不能阻止慢粒急變。羥基脲治療，患者中位生存期為58.2個月。第四十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二干擾素第一個能使CML患者達(dá)到遺傳學(xué)緩解的藥物；長期應(yīng)用可獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解只能緩解不能治愈，需終生不斷用藥；副作用比較大，患者用干擾素期間可能無法工作；療效不佳，只對少數(shù)患者有效。第四十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二干擾素適用人群TKI耐藥、不耐受且不適合allo-HSCT的CML慢性期患者；各種原因暫時無法應(yīng)用TKI治療的或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。第四十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）唯一有機(jī)會治愈CML的治療方案雖然干細(xì)胞移植是唯一有機(jī)會治愈CML的治療方案，但由于受許多限制因素的影響，使得干細(xì)胞移植逐步被TKI所取代。第四十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）限制性因素：供者來源的限制；費用昂貴；移植風(fēng)險大；移植初期生存質(zhì)量不高，2-3年內(nèi)不可工作及正常生活；患者年齡的限制（許多中心限制在65歲之前）；第四十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）適用人群：1、新診斷的兒童和青年CML患者；2、慢性期患者如果Sokal評分高危而歐洲骨髓移植登記組（EBMT）移植風(fēng)險積分≤2，且有HLA相合供者，可選擇一線allo-HSCT治療；第四十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）適用人群：3、對于標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者，可根據(jù)患者的年齡和醫(yī)院考慮行allo-HSCT；4、在伊馬替尼治療中任何時候出現(xiàn)BCR-ABL基因T315I突變的患者，首選allo-HSCT；第五十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期二異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）適用人群：5、對第二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者：更換第二代TKI6個月后仍未獲得主要遺傳學(xué)反應(yīng)者，其12個月獲得MCyR以及長生存的可能性明顯降低，應(yīng)今早考慮