腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理

腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理第一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS）組成：腎素血管緊張素(Ang)

血管緊張素受體（AT-R）第二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管緊張素轉換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2

、AT3

、AT4生理病理-組織RAS局部RAS第三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素原血管緊張素轉換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質等失活第四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用1.血管2.心臟3.腎第五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用1.血管1）調節(jié)血管張力和內皮功能2）血管重塑(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內皮細胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進內皮細胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(+)AT2-R抑制血管重構高血壓動脈粥樣硬化第六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管重構1989年，Baumbach等在研究高血壓的時候發(fā)現(xiàn)，在其慢性病程中腦動脈血管內徑和外徑都減少，血管壁厚度與腔徑的比值增加，而血管壁的橫截面積不變，首次提出血管重構的概念。血管重構是一個動態(tài)的過程，其內容包括細胞的增殖、遷移、凋亡以及基質成分合成、降解和重新排列等過程。第七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(誘導凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經末梢釋放NA收縮充血性心衰心肌梗死第八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過濾影響對AngⅡ敏感性：出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球濾過率低濃度↓（±）高濃度↓↓高血壓腎損害第九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一第十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一小結AngⅡ是RAS重要活性物質；AT1,AT2-R與心血管、腎生理病理過程相關；尤其AT1-R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。失血、失水——Ras（+）調節(jié)循環(huán)功能；有臨床意義的Ras過度激活——產生高血壓等的原因之一。第十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一思考

如何治療AngⅡ引起的病變？第十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素原血管緊張素轉換酶（ACE）腎素腎素－血管緊張素系統(tǒng)糜酶AT1、AT2-R生理病理-血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質等失活腎素抑制藥血管緊張素酶抑制藥(ACEI)糜酶抑制藥AT1-R拮抗藥第十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)血管緊張素轉化酶抑制藥

（ACEI）卡托普利第一個1981年

已批準上市至少有17種

治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。第十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一(1)含巰基類：卡托普利

(2)含羧基類：依那普利

結合力強、效能高、種類多

(3)含磷酸基類：福辛普利←ACE

←卡托普利化學結構與分類多為前藥第十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素原血管緊張素轉換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質等失活ACEI第十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用1.血管1）調節(jié)血管張力和內皮功能(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內皮細胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進內皮細胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(+)AT2-R抑制血管重構2）血管重塑第十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(誘導凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經末梢釋放NA收縮第十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過濾影響對AngⅡ敏感性：出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球濾過率低濃度↓（±）高濃度↓↓**但在腎動脈阻塞或腎動脈硬化造成的雙側腎血管病患者，可能加重腎損傷第十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素原血管緊張素轉換酶（ACE）腎素ACEI藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質等失活ACEI第二十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一激肽系統(tǒng)緩激肽(+)B2-RNO,PGI2,EDHF釋放↑舒張血管→BP↓抗血小板聚集腎血流量↑,腎小球濾過率↑抑制水鈉重吸收→利尿心肌保護增敏胰島素受體咳嗽，支氣管痙攣血管神經性水腫低血糖第二十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一ACEI藥理作用共同機制：(-)ACE⒈阻止AngⅡ生成；⒉保存緩激肽活性。第二十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一藥理作用1.血管

1）舒張血管AngII↓BK↑2）保護血管內皮細胞AngII↓

能逆轉高血壓、心衰動脈硬化與高血脂引起的內皮細胞功能損傷，恢復內皮細胞依賴性的血管舒張作用

3）抑制血管重構AngII↓BK↑第二十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一2.心臟BK↑1）抑制心臟重構

2）抗心肌缺血與心肌保護

抗心肌缺血、梗死，減輕缺血再灌注損傷，保護心肌對抗自由基損傷3.血小板抗血小板聚集BK↑4.胰島素受體增敏胰島素受體BK↑5.腎保護、損傷AngII↓BK↑第二十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一臨床應用1.高血壓伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。2.充血性心衰療效>其他血管舒張藥與強心藥3.心肌梗死改善血流動力學和器官灌流4.糖尿病性腎病和其他腎病

不包括腎動脈阻塞或硬化引起的雙側腎血管病第二十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素原血管緊張素轉換酶（ACE）腎素ACEI不良反應糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質等失活ACEI輕微，耐受良好第二十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一與AngⅡ↓有關的反應：首劑低血壓、高血鉀、急性腎功能損害（雙腎動脈阻塞或硬化）與BK有關的反應：

低血糖、干咳；血管神經性水腫久用血鋅降低或含-SH結構引起：味覺及嗅覺障礙；皮疹、粒細胞減少畸胎：胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少。第二十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一常用ACEI卡托普利1.口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進餐前1h服用2.活性藥，降壓作用起效快，有自由基清除作用，對缺血再灌注損傷有保護作用3.高血壓、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性腎病第二十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一依那普利1.口服易吸收，不受食物影響2.前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時間較長3.對ACE的抑制作用比卡托普利強10倍；降壓時主要降低外周阻力，對HR、心輸出量無明顯影響4.AR較少，輕微，不影響繼續(xù)治療第二十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一福辛普利含磷酸基，前藥親脂性強，在心、腦分布較多，腎臟分布較少對心、腦ACE抑制作用強而持久肝+腎消除，肝腎功能減退者一般不需要減量；乳汁有分泌，哺乳期禁用第三十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一常用ACEI藥物卡托普利依那普利福辛普利前藥否是是F(%)754036食物影響是否否起效時間(h)0.511達峰時間(h)14~63~6持效時間(h)6~1212~2424分布較廣較廣心腦、乳汁蛋白結合率305095代謝肝50-60%肝肝腸70-80%排泄腎腎膽+腎+乳汁作用10×卡托普利心腦抑制強應用高血壓，CHF,心肌梗死，糖尿病性腎病高血壓，CHF,心肌梗死高血壓，CHFAR-SH較少較少，哺乳期忌第三十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一ACEI各藥特點藥物特點應用不良反應卡托普利非前藥，易受食物影響，宜餐前服用。起效快，分布廣，半衰期2h。降壓持續(xù)8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重構。高血壓、CHF、心梗、糖尿病腎病

(FDA批準)毒性小，咳嗽、青霉胺樣反應。

禁用：雙腎動脈阻塞或狹窄

依那普利前藥，不受食物影響。起效慢，維持時間長（24h），作用強（是卡托普利10倍）。改善心室重構。同上不含-SH賴諾普利

非前藥，不受食物影響。起效及維持時間比依那普利稍強。同上不含-SH貝(苯)那普利

前藥，快效，長效，強效。血漿消除呈雙向，對腎臟親和力強，腎臟保護作用。部分經肝臟排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基團前藥，親脂性高，長效。心腦作用強而持久。

肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。同上不含-SH哺乳者禁用第三十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥AT1受體拮抗藥第三十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一血管緊張素原血管緊張素轉換酶（ACE）腎素ARB藥理作用糜酶AT1、AT2-R生理病理-組織RAS局部RAS血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ緩激肽、P物質等失活AT1-R拮抗藥第三十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用1.血管1）調節(jié)血管張力和內皮功能(+)AT1-R縮血管→BP↑抑制內皮細胞功能(+)AT2-R舒血管→BP↓促進內皮細胞功能抗血栓形成(+)AT1-R促血管重構(+)AT2-R抑制血管重構2）血管重塑第三十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用2.心臟1）正性肌力自分泌(+)AT1-R旁分泌(+)神經末梢釋放NA(+)AT1-R促心肌重構(肥大、纖維化)(+)AT2-R抑制心臟重構(誘導凋亡)2）心臟重塑3）冠脈(+)AT1-R；促神經末梢釋放NA收縮第三十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AngⅡ作用3.腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2)腎血流量、腎小球率過濾影響對AngⅡ敏感性：出球小A>入球小AAngⅡ腎血流量腎小球濾過率低濃度↓（±）高濃度↓↓注：雙腎動脈阻塞或硬化腎功能損害第三十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一ARB藥理作用及應用藥理作用(-)AT1-R2.反饋性AngⅡ↑，(+)AT2-R應用：高血壓第三十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期一AT1拮抗劑的藥理作用及臨床應用【藥理作用】

抑制AngⅡ介導的血管收縮、醛固酮釋放、NE釋放及心血管重構，具有抗高血壓、抗心衰、保護靶器官及利鈉作用等?！具m應證】

高血壓，CHF，LVH，心肌梗死、腎臟保護等【