第十一章藥物合成路線設計概要

第十一章藥物合成路線設計概要第一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一Introduction

CollegeofChemical&PharmaceuticalEngineering藥物的合成

官能團的引入與轉(zhuǎn)化

分子骨架的構(gòu)建

鹵化反應、硝化反應、磺化反應、烴基化反應、?；磻⒀趸磻?、還原反應縮合反應、重排反應、周環(huán)反應以及C-原子上的烴基化和酰基化反應第二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一一、基本概念和常用術(shù)語

導言藥物合成路線設計是針對預定藥物的合成而開展的一項綜合性，并帶有策略性的研究過程，在對可能的合成方法比較評價基礎上，確定合理、有效的合成路線。設計原理符合合成化學的邏輯學。逆合成分析（antisyntheticanalysis）是最有效的方法。第三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一逆合成分析法:

目標分子出發(fā)，采用逆向切斷、連接、重排和官能團的引入、轉(zhuǎn)化、消去等化學操作，直至將其變換、倒推為合成子等價試劑的分析方法。圖示為示例第四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一目標分子（targetmolecule,TM）：擬合成的化合物，中間體、最終化合物均可。合成子（synthon）：構(gòu)建目標分子活性碎片，可以是離子、自由基或者中性分子。

——接受電子的合成子（acceptor），即a-合成子

——提供電子的合成子（donor），即d-合成子

等價試劑（equivalentreagent）：在合成中充當合成子的中性化合物。第五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一第六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一逆向切斷（antitheticaldisconnection）：目標化合物的某一C-C化學鍵斷開，剖析成兩個合成子的操作逆向連接（antitheticconnection）：將目標分子中兩個適當?shù)奶荚渔I連起來第七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一逆向重排（antitheticrearrangement）：目標分子相關(guān)化學鍵打開，再重新組裝。

逆向官能團轉(zhuǎn)換（antitheticfunctionalgroupinterconversion,FGI）：目標分子的特定官能團轉(zhuǎn)換為另一與之關(guān)聯(lián)的官能團

第八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一逆向官能團添加（antitheticfunctionalgroupaddition,FGA）：在目標分子的特定的位置增加一個官能團的操作。逆向官能團的消除（antitheticfunctionalgroupremoval）：目標分子中特定官能團除去的操作。第九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一第十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一第十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一二、合成路線評價的原則結(jié)構(gòu)明確的目標分子合成途徑的確定，是極端重要的。例如：甾體類化合物其骨架的化學合成，按照逐步增加原子的方法來完成此工作，其合成路線將多達6.2×1023條，數(shù)量十分驚人。

評價合成路線優(yōu)劣，主要考慮四個方面。

第十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一一）步驟盡可能的少，產(chǎn)率盡可能的高采用會聚式，盡可能避免采用線性途徑

第十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一“一鍋法”合成和多重構(gòu)建是另外兩種減少反應步驟的途徑。第十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一二）使用可信的反應。

充分利用人名反應，開發(fā)和拓展文獻方法合理的合成子有助于選擇對應的等價分子，如人名反應等經(jīng)典反應的應用是切斷的首選。如乙烯基烯丙基醚的合成。路線1更可行。5-羥基-3-庚酮的合成分析，路線ⅱ更可行

第十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一異丁基苯的合成，?；?還原優(yōu)于烴基化天然產(chǎn)物伊菠胺全合成中的Beckmann反應

第十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一三）選擇廉價、易得的原料i．6個碳原子以內(nèi)的脂肪族化合物，更多情況下是4個碳原子以內(nèi)，包括鹵代烴、醇、醛、酮、酸、胺、烯、炔等，如乙醇、丙醇、丁烯、碘甲烷、丙酮；ii．五~六元脂環(huán)族化合物和對應的一些衍生物，如環(huán)己醇、環(huán)戊酮、環(huán)戊二烯等；iii．芳香族化合物，如苯、萘、蒽等，以及一些芳雜環(huán)，如噻吩、呋喃、吡啶等，含有1-4碳原子的取代苯等；iv．一些天然產(chǎn)物，如碳水化合物、α-氨基酸、甘油、甾體、萜類等。在選擇原料時，還需要考慮其穩(wěn)定性、安全性、和不對稱性。第十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一四）合成便于操作

埃索美拉唑（Esomeprazole）為一種手性藥物，是腺苷三磷酸酶抑制劑，用于胃潰瘍的治療。在小規(guī)模合成中，通過HPLC來分離獲得。規(guī)?；a(chǎn)，用常現(xiàn)青霉菌BPFC386進行生物氧化，高選擇性地獲得單一異構(gòu)體。

第十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一三、指導優(yōu)勢切斷的規(guī)律1．合成步驟盡量短2．切斷處的逆反應應該是產(chǎn)率高和成功率高的反應，如人名反應。3．優(yōu)先切斷C-X鍵，尤其是在雙基團切斷時和影響選擇性的基團切斷時。4．根據(jù)分子中官能團的相互關(guān)系，確定C-C鍵的切斷。優(yōu)先：如果可能的話，目標最簡化

——分子的中部

——分子的交叉點

——分子中側(cè)鏈與環(huán)的鍵合處對稱性原則——對稱部分先切斷5．官能團的轉(zhuǎn)換可以使切斷變的容易，要首先考慮分子中不穩(wěn)定部分。6．切斷后合成子的等價原料易于獲得，不論是購買還是制備。合成路線的評價原則從策略上為逆合成分析確定了需要考慮的主要因素。從官能團開始是明智的選擇，但切斷答案是沒有“唯一性”。指導正確切斷的規(guī)則包括：

第十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一Syntheticstrategy——OrderruleforApds.directn.Rule第二十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一——ChemicalSelectivity第二十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一榆樹皮甲蟲信息素中間體4-甲基-3-庚醇，有利切斷只有(2)抗驚厥藥芬蘇美（phesuximide)，切斷從N-C鍵開始

哮喘藥沙丁胺醇（Salbutamol），始于乙酰水楊酸

第二十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一四、含單官能團的化合物的逆合成分析

單官能團化合物切斷包括C-X鍵、C-C鍵。C-X的切斷是最簡單，涉及C-C鍵的切斷，顯然要比判斷C-X切斷困難一些。第二十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一第二十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一五、含兩個官能團的化合物逆合成分析

官能團之間的相對位置，主要討論：1,2-二官能團1,3-二官能團1.4-二官能團1,5-二官能團

1,6-二官能團等五類化合物。第二十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一一）1,2-二官能團充分利用sp2雜化碳的性質(zhì)，包括——烯碳上的不完全氧化——烯碳上親電加成的鹵官能團化——羰基碳的氰加成——羰基化合物α-氧化——羰基碳的鹵化以及安息香反應第二十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一第二十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一二）1,3-二官能團化合物

Aldol縮合、Claisen縮合、Dieckmann縮合、Reformatsky反應、Mannich反應等經(jīng)典反應來構(gòu)建。Aldol縮合第二十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一第二十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一Claisen縮合、Dieckmann縮合

第三十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一Reformatsky反應、Mannich反應

第三十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一三）1,4-二官能團化合物1,4-二官能團化合物在切斷分子時，總是要求極性異常的合成子，即極性反轉(zhuǎn)的合成子，如負酰基、正α-碳（羰基）。硝基烷烴能夠作為?；撾x子的等價試劑。α-鹵代羰基化合物可作為正α-碳（羰基）合成子的等價分子。第三十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一其他極性反轉(zhuǎn)的例子還有：實例第三十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一注意：二官能團化合物在逆合成分析中切斷的規(guī)律

視官能團之間位置為奇數(shù)關(guān)系和偶數(shù)關(guān)系的不同而有所差異，其規(guī)律可概括為三點：

i.合成奇數(shù)關(guān)系的二官能團化合物，只需要自身極性的合成子；ii.合成偶數(shù)關(guān)系的二官能團化合物時，則需要一些極性翻轉(zhuǎn)的合成子；iii．奇數(shù)關(guān)系的受體合成子（如a1和a3）以及偶數(shù)關(guān)系的供給體合成子（如d2和d4）均有極性翻轉(zhuǎn)的合成子。第三十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一四）1,5-二官能團化合物1,5-二官能團化合物是一種奇數(shù)關(guān)系的體系，那么合成子使用自身的極性即可，通常為d2與a3合成子來構(gòu)建這類分子。Micheal加成

第三十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一第三十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一Robinson環(huán)合成反應

催眠鎮(zhèn)靜藥格魯米特（Glutethimide）中間體第三十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一利用羰基化合物的烯醇鋰鹽、烯醇硅醚和烯胺實現(xiàn)1,5-二官能團化合物的構(gòu)建。

第三十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一五）1,6-二官能團化合物通過分子間C-C鍵的形成構(gòu)建1,6-二官能團化合物比較困難，六元環(huán)氧化開環(huán)是有效途徑。第三十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一六典型藥物的逆合成分析

一）吲哚布吩（Indobufen）二）沙芬酰胺（Safinamide）甲基磺酸鹽三）苯丁酸氮芥(Chlorambucil)

四）維生素A(VitaminA)五）貝拉哌酮(Belaperidone)

第四十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期一Indobufen第四十一頁，共四十八頁，編輯于20