ICH指南指導(dǎo)原則Q8(R2)藥品研發(fā)課件

QQ8（R2）

藥品研發(fā)Q目錄2.XXXXXX1.指導(dǎo)原則的目的ICH

Q8旨在對(duì)藥物研發(fā)和生產(chǎn)尋求一種預(yù)期的狀態(tài)，即：（1）通過(guò)有效的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)，達(dá)到并保證產(chǎn)品質(zhì)量和性能；（2）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基于對(duì)配方設(shè)計(jì)和工藝因素如何影響產(chǎn)品性能的機(jī)制化的理解；（3）影響持續(xù)改進(jìn)和連續(xù)“實(shí)時(shí)”確保質(zhì)量的能力。2.XXXXXX達(dá)到藥品預(yù)期用途、滿(mǎn)足患者用藥需求↓1、歷史經(jīng)驗(yàn)2、系統(tǒng)性方法→質(zhì)量源于設(shè)計(jì)↓整合已有知識(shí)以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究的結(jié)果；運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及知識(shí)管理｛達(dá)到藥品的預(yù)期質(zhì)量，產(chǎn)品質(zhì)量有更高水平的保障對(duì)藥品及其工藝的認(rèn)知不斷更新為行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)節(jié)約成本并提高效率1.指導(dǎo)原則的目的2.XXXXXX1.指導(dǎo)原則的目的藥品質(zhì)量控制模式的變遷質(zhì)量源于檢驗(yàn)（QbT）第1階段質(zhì)量源于生產(chǎn)（QbP）第2階段質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）第3階段2.XXXXXX2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）什么是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）？?ICH第II部分：藥品研發(fā)–附加文本質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality

byDesign,QbD）是一套系統(tǒng)的、基于充分的科學(xué)知識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的研發(fā)方法，從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及工藝控制。- 系統(tǒng)性的研發(fā)方法- 基于預(yù)先確定的目標(biāo)- 基于科學(xué)知識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理- QbD可用于API工藝開(kāi)發(fā)、處方研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)和分析方法開(kāi)發(fā)?目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality

Target

Product

Profile，QTPP）?關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical

Quality

Attributes，CQAs）?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk

Assessment）?設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）?控制策略（Control

Strategy）?產(chǎn)品生命周期的管理和持續(xù)改進(jìn)（Product

Lifecycle

ManagementandContinual

Improvement）2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的要素有哪些？2.XXXXXX2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）QTPP是藥品研發(fā)的基礎(chǔ)，能滿(mǎn)足藥物制劑安全性、有效性的質(zhì)量特征。?預(yù)期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統(tǒng)；?劑量和規(guī)格；?包裝容器密閉系統(tǒng)；?藥物釋放和藥代動(dòng)力學(xué)的屬性；?藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.XXXXXX2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）CQAs是為了保證藥品質(zhì)量，在適宜限度、范圍或者分布之內(nèi)的物理、化學(xué)、生物學(xué)或者微生物學(xué)特性。?例如:

用于生產(chǎn)口服固體制劑的

A

原料藥，對(duì)晶型和粒度有明確要求，在生產(chǎn)過(guò)程中不使用金屬催化劑。?根據(jù)

ICH-Q6

要求，確定的

A

原料藥質(zhì)量屬性包括以下項(xiàng)目:性狀、鑒別、含量測(cè)定、雜質(zhì)(包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)和溶劑殘留)

、粒度、晶型。2.XXXXXX2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）2.XXXXXX2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical

Process

Parameter

,CPP）是指其波動(dòng)會(huì)影響到產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性而應(yīng)該被監(jiān)測(cè)或控制的工藝參數(shù)，以確保能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。?通常情況下,關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究應(yīng)當(dāng)包括以下3方面:(1)

定義產(chǎn)品與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)

;(2)

確定對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性會(huì)產(chǎn)生潛在影響的工藝參數(shù);(3)

研究潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍,結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備的控制能力確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk

Assessment）采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（見(jiàn)

ICHQ9），根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)和初始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)CQAs進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分類(lèi)，從而將原料屬性、工藝參數(shù)與制劑產(chǎn)品的CQAs進(jìn)行關(guān)聯(lián)1。?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一個(gè)對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行鑒別和排序的過(guò)程，從而確定重要參數(shù)，加深對(duì)工藝的理解。?通常，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在藥品研發(fā)的早期進(jìn)行，而隨著所獲得的信息和知識(shí)的增加，該評(píng)估還需反復(fù)進(jìn)行。2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk

Assessment）2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）設(shè)計(jì)空間是已被證明能保證產(chǎn)品質(zhì)量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用的范圍。知識(shí)空間設(shè)計(jì)空間控制空間1在申報(bào)并被批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間內(nèi)所進(jìn)行的生產(chǎn)工藝改進(jìn)無(wú)需再進(jìn)行注冊(cè)評(píng)審。2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）?變量選擇:工藝參數(shù)、物料屬性?在申報(bào)資料中對(duì)設(shè)計(jì)空間的介紹：數(shù)學(xué)關(guān)系式、相關(guān)函數(shù)、變量組合等?單元操作設(shè)計(jì)空間：獨(dú)立操作、覆蓋多個(gè)操作?設(shè)計(jì)空間與設(shè)計(jì)規(guī)模之間的關(guān)系：是否與生產(chǎn)規(guī)模相關(guān)?設(shè)計(jì)空間與證明了的可接受范圍的比較?設(shè)計(jì)空間與失敗邊緣2.XXXXXX1.設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）控制策略(Control

Strategy)：根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計(jì)劃進(jìn)行的一系列控制。? 物料屬的控制，以其對(duì)工藝性能或產(chǎn)品質(zhì)量的影響為基礎(chǔ)；? 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；? 對(duì)下游操作或成品質(zhì)量有影響的單元操作的控制；? 替代成品檢驗(yàn)的過(guò)程控制或?qū)崟r(shí)放行檢驗(yàn)；? 確認(rèn)多變量預(yù)測(cè)模型的監(jiān)控程序（如定期的全面產(chǎn)品檢測(cè)）。2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過(guò)程分析技術(shù)過(guò)程分析技術(shù)(Process

Analytical

Technology,

PAT)：通過(guò)實(shí)時(shí)測(cè)定（如在工藝過(guò)程中測(cè)定）原料、中間體和過(guò)程中的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性，建立一個(gè)設(shè)計(jì)、分析及生產(chǎn)控制體系，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過(guò)程分析技術(shù)?近線檢測(cè)（at-line）、在線檢測(cè)（on-line）、線內(nèi)檢測(cè)（in-line）↓生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)探頭與轉(zhuǎn)向的物量流連接實(shí)時(shí)，探頭直接接觸物量流2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過(guò)程分析技術(shù)PAT方法介紹1、光譜法：紅外光譜法、拉曼光譜、紫外-可見(jiàn)吸收光譜法、原子發(fā)射光譜法等2、色譜法：氣相色譜、液相色譜等3、質(zhì)譜法：有機(jī)質(zhì)譜儀、無(wú)機(jī)質(zhì)譜儀、同位素質(zhì)譜儀等2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過(guò)程分析技術(shù)NIR技術(shù)：? NIR

技術(shù)利用生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)時(shí)采集的近紅外光譜圖，建立定性及定量模型，預(yù)測(cè)或?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化。? 如圖，采用在線

NIR

技術(shù)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中主成分（API）及輔料的含量進(jìn)行實(shí)時(shí)定量研究。2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過(guò)程分析技術(shù)NIR技術(shù)與光學(xué)成像技術(shù)的結(jié)合：? 光學(xué)成像技術(shù)：在線監(jiān)測(cè)流化床造粒過(guò)程? NIR技術(shù)：圖像提供實(shí)時(shí)信息

實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)流化床造粒2.XXXXXX1.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過(guò)程分析技術(shù)PAT的優(yōu)勢(shì)：1）在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生更多數(shù)據(jù)來(lái)改善工藝；2）在生產(chǎn)過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，提高對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解；3）實(shí)現(xiàn)了非破壞性檢測(cè)，從而提高了生產(chǎn)和庫(kù)存效率。?實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行檢測(cè)?成品最終檢驗(yàn)的可選擇性?不能代替GMP要求的批放行檢驗(yàn)2.XXXXXX1.? 基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的設(shè)計(jì)空間（處方和工藝）?輸入控制原料藥的粒度原料藥的單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)輔料的藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)? 終產(chǎn)品控制性狀膜衣片的鑒別采用HPLC法進(jìn)行薄膜衣片的含量測(cè)定和含量均勻度崩解時(shí)間2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）控制策略（Control

Strategy）例：對(duì)膜衣片劑的整體控制策略? 過(guò)程控制制粒前混合的均勻度條狀物厚度和密度片芯的重量和硬度片芯的效價(jià)和含量均勻度2.XXXXXX1.產(chǎn)品生命周期的管理和持續(xù)改進(jìn)2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）2.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）傳統(tǒng)和QbD方法的比較方面?zhèn)鹘y(tǒng)研發(fā)策略QbD策略整個(gè)藥物研發(fā)? 主要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)? 研究通常每次只針對(duì)一個(gè)變量? 對(duì)物料屬性和工藝參數(shù)與藥品CQA間關(guān)系的系統(tǒng)化、相關(guān)機(jī)理的理解? 通過(guò)多元實(shí)驗(yàn)來(lái)理解產(chǎn)品和工藝? 建立設(shè)計(jì)空間? 利用PAT工具生產(chǎn)工藝? 固定的? 主要依據(jù)初始的全規(guī)模進(jìn)行工藝驗(yàn)證? 注重工藝優(yōu)化和重現(xiàn)性? 在設(shè)計(jì)空間內(nèi)可調(diào)節(jié)? 在生命周期內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證，更理性的是采取持續(xù)性的工藝驗(yàn)證? 注重控制策略和穩(wěn)健性? 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)過(guò)程控制方法工藝控制? 進(jìn)行過(guò)程中檢驗(yàn)主要是為了決定工藝是否繼續(xù)? 離線分析? 采用PAT工具，并結(jié)合適當(dāng)?shù)那梆伩刂坪头答伩刂? 工藝操作支持批準(zhǔn)的持續(xù)改進(jìn)2.2.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）傳統(tǒng)和QbD方法的比較方面?zhèn)鹘y(tǒng)研發(fā)策略QbD策略產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)? 作為主要的控制方式? 以注冊(cè)時(shí)的批次數(shù)據(jù)為依據(jù)? 作為總體質(zhì)量控制策略的一部分? 以所需的產(chǎn)品性能和相關(guān)支持?jǐn)?shù)據(jù)為依據(jù)控制策略? 主要通過(guò)中間體（過(guò)程中物質(zhì)）或成品檢驗(yàn)控制藥品質(zhì)量? 在充分了解產(chǎn)品和工藝的基礎(chǔ)上，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制策略來(lái)確保藥品的質(zhì)量? 質(zhì)量控制向上游移動(dòng)，有進(jìn)行實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)或減少成品檢驗(yàn)的可能性生命周期內(nèi)管理? 被動(dòng)的（即：解決問(wèn)題，采取糾正措施）? 預(yù)防措施? 鼓勵(lì)持續(xù)改進(jìn)2.XXXXXX3.影響藥品質(zhì)量的因素原料藥的選擇? 在進(jìn)行原料藥的選擇時(shí)，需要詳細(xì)考慮原料藥的溶解性、水分、粒度、結(jié)晶性、生物活性及滲透性等可能影響生物利用度的特征。? 例如，傾向于口服給藥的藥品，應(yīng)該考慮選擇水溶性好、晶型穩(wěn)定、吸濕性低及化學(xué)穩(wěn)定性較好的化合物，從而降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2.XXXXXX3.影響藥品質(zhì)量的因素輔料的選擇? 藥用輔料是生產(chǎn)藥物制劑時(shí)所使用的賦形劑或或附加劑，是出活性成分外，含在藥物制劑中的所有物質(zhì)。?

藥用輔料的用途很多，如：溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、重色劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗粘著劑、抗氧劑、螯合劑、促滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑和反絮凝劑、助濾劑等。2.XXXXXX3.影響藥品質(zhì)量的因素輔料的選擇根據(jù)生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（bioavailability

classification

system，BCS）對(duì)輔料進(jìn)行選擇可以大大提高輔料選擇的科學(xué)性和藥品研發(fā)的成功率。參考：①王明娟,

胡曉茹,

戴忠,等.

新型的藥品質(zhì)量管理理念“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”[J].

中國(guó)新藥雜志,

2014(8):948-954.2.XXXXXX3.影響藥品質(zhì)量的因素輔料的選擇? 選擇輔料時(shí)，不僅要考慮輔料和活性成分的配伍，還要考慮輔料和輔料之間的配伍。- 硬脂酸鎂與阿司匹林有配伍禁忌；- 羥甲淀粉鈉與抗壞血酸有配伍禁忌；- 聚維酮K30與硫柳汞（抑菌防腐劑）可形成復(fù)合物，降低硫柳汞抑菌能力；- 羧甲基纖維素鈉與山梨醇（吸濕性輔料）合用可使羧甲基纖維素鈉的崩解效率降低。? 原、輔料選擇完成→獲得給藥途徑、劑型、劑量等信息→處方形成→貫徹QbD理念 體現(xiàn)在所提交的文件中- 提供體內(nèi)（生物等效性）外（溶出度）比較研究數(shù)據(jù)- 提供臨床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的綜述，明確擬上市處方與關(guān)鍵臨床批次、初始穩(wěn)定性研究批次之間的任何變更，同時(shí)提供變更理由。2.XXXXXX3.影響藥品質(zhì)量的因素處方的形成?

在工藝研發(fā)的過(guò)程中，由于當(dāng)時(shí)知識(shí)和技術(shù)水平的限制，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)和控制，應(yīng)該在后期的持續(xù)改進(jìn)中進(jìn)行優(yōu)化。?

對(duì)工藝能力的評(píng)估：不同的操作條件、不同的規(guī)?；虿煌脑O(shè)備條件下的生產(chǎn)工藝的表現(xiàn)，闡明工藝是否能可靠的生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。? 使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，體現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)的原則。2.XXXXXX3.影響藥品質(zhì)量的因素生產(chǎn)工藝研究? 符合預(yù)期的臨床用途? 保護(hù)作用? 安全性和有效性? 相容性2.XXXXXX3.影響藥品質(zhì)量的因素包裝容器系統(tǒng)- 提取實(shí)驗(yàn)- 遷移實(shí)驗(yàn)- 相容性實(shí)驗(yàn)? 包裝研發(fā)不能晚于藥品研發(fā)2-2.5年2.XXXXXX4.總結(jié)?

藥品質(zhì)量管理模式已經(jīng)從生產(chǎn)與檢驗(yàn)相結(jié)合的模式發(fā)展成為設(shè)計(jì)研發(fā)模式。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)從源頭開(kāi)始抓最終質(zhì)量，強(qiáng)調(diào)過(guò)程控制和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，注重控制策略和持續(xù)改進(jìn)。?

這些理念和方法對(duì)于提高我國(guó)藥品質(zhì)量、真正實(shí)現(xiàn)藥品的有效、安全和穩(wěn)定，都有著十分重要的借鑒和引導(dǎo)作用。目錄QbD理念的應(yīng)用以“自制樣品A仿制的工藝過(guò)程”①為例目錄2.XXXXXXQbD

理念的應(yīng)用自制樣品A仿制的工藝過(guò)程①基本情況：? 速釋片（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：自制樣品A）規(guī)格20mg，為仿制藥，采用原料藥A經(jīng)干法制粒工藝裝備而成，未包衣。? 被仿產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：對(duì)照藥A）為已上市原研產(chǎn)品，也為速釋片，規(guī)格、外觀和大小等與自制樣品A相同，無(wú)刻痕，也未包衣。2.XXXXXX1.確定QTPP和產(chǎn)品CQA自制樣品A的QTPP要素目標(biāo)合理性說(shuō)明適應(yīng)癥穩(wěn)定型心絞痛參照對(duì)照藥A說(shuō)明書(shū)已提供的信息劑型片劑藥學(xué)等效性要求：相同的劑型劑型設(shè)計(jì)速釋片，片重200mg，無(wú)刻痕，未包衣，圓形片（直徑8mm）速釋設(shè)計(jì)需符合說(shuō)明書(shū)的描述處方組成原料藥A、一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂藥學(xué)等效性要求：相同的處方組成給藥途徑口服藥學(xué)等效性要求：相同的給藥途徑規(guī)格和劑量20mg藥學(xué)等效性要求：相同的規(guī)格和劑量藥代動(dòng)力學(xué)速釋?zhuān)瑃max為2.5h或更短；與對(duì)照藥A生物等效性（空腹和進(jìn)食條件下，自制樣品A和對(duì)照藥A的AUC比和Cmax比應(yīng)在0.9-1.1之間）藥學(xué)等效性要求：需確?？焖倨鹦Ш团R床有效2.XXXXXX自制樣品A的QTPP1.確定QTPP和產(chǎn)品CQA要素目標(biāo)合理性說(shuō)明有效期室溫下有效期至少24個(gè)月等于或優(yōu)于對(duì)照藥A有效期藥品質(zhì)量屬性藥學(xué)等效性要求：符合藥典片劑項(xiàng)下及與對(duì)照藥A的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、殘留溶劑、水分、微生物限度和含量）包裝系統(tǒng)適合該藥品的合格包裝系統(tǒng)（高密度聚乙烯瓶，瓶蓋有防兒童開(kāi)啟功能）與對(duì)照藥A相似，要達(dá)到預(yù)定有效期，并確保制劑在運(yùn)輸過(guò)程中的完整性給藥方式與說(shuō)明書(shū)的一致性與對(duì)照藥A類(lèi)似，服用藥片時(shí)不必考慮食物的影響參照對(duì)照藥A說(shuō)明書(shū)已提供的信息可以替代的給藥方式無(wú)對(duì)照藥A說(shuō)明書(shū)中未列出中國(guó)藥科大學(xué)ICH政策研究中心2.XXXXXX1.確定QTPP和產(chǎn)品CQA自制樣品A的CQACQA目標(biāo)合理性說(shuō)明鑒別確定為原料藥A雖然對(duì)于有效性和安全性來(lái)說(shuō)，鑒別項(xiàng)是關(guān)鍵指標(biāo)，但可通過(guò)質(zhì)量體系得到有效控制，并會(huì)在藥品放行時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。處方和工藝變量不大會(huì)影響鑒別項(xiàng)。因此，在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中無(wú)需對(duì)該CQA進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也無(wú)需進(jìn)行深入探究含量標(biāo)示量的100%含量變化會(huì)影響有效性和安全性。處方和工藝變化可能影響藥品的含量。因此，對(duì)含量的評(píng)價(jià)貫穿于產(chǎn)品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程中含量均勻度符合藥典標(biāo)準(zhǔn)含量均勻度會(huì)影響有效性和安全性。處方和工藝變量會(huì)對(duì)含量均勻度造成影響。因此，在產(chǎn)品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程中都需要對(duì)該CQA進(jìn)行評(píng)價(jià)溶出度在900mL含2.0%SLS的0.1mol/LHCl溶出介質(zhì)中，采用USP二法，轉(zhuǎn)速為75r/min，30min溶出度不低于80%溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)將影響藥品的生物利用度、處方和工藝變量會(huì)對(duì)影響溶出度曲線。在產(chǎn)品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程中，都需對(duì)該CQA進(jìn)行研究2.XXXXXX自制樣品A的CQA1.確定QTPP和產(chǎn)品CQACQA目標(biāo)合理性說(shuō)明有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A：不超過(guò)0.5%；單個(gè)未知雜質(zhì)：不超過(guò)0.2%；總雜質(zhì)：不超過(guò)1.0%有關(guān)物質(zhì)會(huì)影響安全性，必須進(jìn)行控制以減少對(duì)患者的影響。雜質(zhì)A是一種降解產(chǎn)物，其目標(biāo)值是由臨近有效期的對(duì)照藥A中的含量來(lái)確定的?？傠s質(zhì)限度也是基于對(duì)對(duì)照藥A的分析。任何單個(gè)雜質(zhì)的目標(biāo)值基于該藥品的ICH鑒定限設(shè)定。處方和工藝變量會(huì)影響有關(guān)物質(zhì)。因此，在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中要對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)殘留溶劑符合藥典標(biāo)準(zhǔn)殘留溶劑會(huì)影響安全性。然而，溶劑殘留已在原料藥A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。在制劑制備過(guò)程中也沒(méi)有使用有機(jī)溶劑。因此，處方和工藝變量不大可能影響該CQA微生物限度符合藥典標(biāo)準(zhǔn)不符合微生物限度要求將會(huì)影響患者的用藥安全。然而，在本實(shí)例中，原料藥A符合藥典微生物限度要求，制劑采用干法制粒，微生物生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)極低，GMP也能對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)控制。因此，在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中不必對(duì)該CQA詳細(xì)研究2.XXXXXX2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解? 一、處方前研究? 二、處方開(kāi)發(fā)和理解2.XXXXXX一、處方前研究- （一）對(duì)照藥A分析與測(cè)試- （二）原輔料性質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估- （三）包材選擇- （四）處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解中國(guó)藥科大學(xué)ICH政策研究中心（一）對(duì)照藥A分析與測(cè)試? 1、臨床應(yīng)用：治療穩(wěn)定性心絞痛? 2、藥代動(dòng)力學(xué)：口服后吸收良好，??半衰期約為6h3、藥物溶出：BCSⅡ類(lèi)化合物4、理化特性項(xiàng)目外觀白色圓形片，到凹印K字樣批號(hào)20101101有效期2012年11月28日規(guī)格（mg）20平均片重（mg）201.2片徑（mm）8.02-8.05厚度（mm）2.95-3.08體積（mm3） 采用量，圖像分析法測(cè)平均為150.03硬度（kP）7.4-10.1崩解時(shí)限（min）1.4-1.6含量（%）99.7-100.2物 雜有關(guān)質(zhì)2：確定為質(zhì)A(%)0.35-0.38最大未知單個(gè)雜質(zhì)（%）0.06-0.08成分作用用量（mg）含量（%）原料藥A活性成分2010一水乳糖填充劑64-8632-43微晶纖維素（MCC）填充劑72-9236-46交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCS） 崩解劑2-101-5硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑2-61-3滑石粉助流劑1-100.5-5總重200100（二）原輔料性質(zhì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估? 1、原料藥A：物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)特征、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估? 2、輔料：原輔料相容性研究2.XXXXXX一、處方前研究2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解藥品CQA原料藥A屬性晶型粒度分布吸濕性溶解度水分殘留溶劑工藝雜質(zhì)降解產(chǎn)物流動(dòng)性含量低中低低低低低高中含量均勻度低高低低低低低低高溶出度高高低高低低低低低有關(guān)物質(zhì)中低低低低低低高低（三）包材選擇? 自制樣品A選擇與對(duì)照藥A相同的包裝材料：- 白色不透明高密度聚乙烯（HDPE）瓶，并帶感應(yīng)密封墊圈和兒童安全蓋。一、處方前研究2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解包裝HDPE瓶瓶蓋30片/瓶40cm333mm白色兒童安全蓋帶紙漿襯墊90片/瓶60cm338mm白色兒童安全蓋帶紙漿襯墊（四）處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估? 含量均勻度和溶出度是與處方關(guān)系最為密切的片劑CQA2.XXXXXX一、處方前研究2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解藥品CQA處方變量原料藥粒度分布MCC/乳糖比CCS用量滑石粉用量硬脂酸鎂用量含量中中低低低含量均勻度高高低低低溶出度高中高低高有關(guān)物質(zhì)低低低低中- （一）原料藥A粒度分布和內(nèi)加輔料用量的影響- （二）外加輔料用量的影響- （三）人體生物等效性預(yù)試驗(yàn)- （四）處方變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新二、處方開(kāi)發(fā)和理解2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解（一）原料藥A粒度分布和內(nèi)加輔料用量的影響- 1、對(duì)片劑溶出度的影響- 2、對(duì)片劑含量均勻度的影響- 3、對(duì)混粉流動(dòng)性的影響- 4、對(duì)片劑硬度的影響- 5、對(duì)片劑崩解時(shí)限的影響- 6、對(duì)片劑含量的影響- 7、對(duì)片劑脆碎度的影響- 8、對(duì)片劑穩(wěn)定性的影響二、處方開(kāi)發(fā)和理解2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解成分作用組成（mg/片）（%）原料藥A活性成分20.010.0內(nèi)加輔料一水乳糖填充劑79.039.5MCC填充劑79.039.5CCS崩解劑10.05.0滑石粉助流劑5.02.5外加輔料硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑2.01.0滑石粉助流劑5.02.5總重200.0100.02.XXXXXX（二）外加輔料用量的影響? 在原輔料相容性研究中發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂與原料藥A會(huì)產(chǎn)生加合物二、處方開(kāi)發(fā)和理解2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解成分作用組成（mg/片）（%）原料藥A活性成分20.010.0內(nèi)加輔料一水乳糖填充劑79.039.5MCC填充劑79.039.5CCS崩解劑10.05.0滑石粉助流劑5.02.5外加輔料硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑1.20.6滑石粉助流劑5.82.9總重200.0100.0中國(guó)藥科大學(xué)ICH政策研究中心中國(guó)藥科大學(xué)ICH政策研究中心（三）人體生物等效性預(yù)試驗(yàn)? BSC

Ⅱ類(lèi)化合物→低溶解性藥物? 3批自制樣品A，粒度分布分別為：20μm、30μm、45μm? 6例健康受試者? 對(duì)平均粒度的一般要求是：受試藥品和參照品的平均粒度差異所引起的這兩個(gè)藥品的Cmax比值和AUC比值應(yīng)該在0.9-1.11之間。組別自制樣品A與對(duì)照藥A藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比值30min溶出度（%）AUC 比值 AUC 比值 C 比值0-24 0-∞ max自制樣品A批號(hào)#18（原料藥d90=20μm）1.0301.0281.06590.5自制樣品A批號(hào)#18（原料藥d90=30μm）0.9880.9880.97580.8自制樣品A批號(hào)#18（原料藥d90=45μm）0.8620.8660.81060.3二、處方開(kāi)發(fā)和理解2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解（四）處方變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新? 完成處方的開(kāi)發(fā)和理解后，要對(duì)處方變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行更新。二、處方開(kāi)發(fā)和理解2.產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解藥品CQA處方變量原料藥粒度分布MCC/乳糖比CCS用量硬脂酸鎂用量含量低低低低含量均勻度低低低低溶出度低低低低有關(guān)物質(zhì)低低低低? 一、工藝變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估? 二、預(yù)混工藝開(kāi)發(fā)和理解? 三、干法制粒和整粒工藝開(kāi)發(fā)和理解? 四、終混工藝開(kāi)發(fā)和理解? 五、壓片工藝開(kāi)發(fā)和理解? 六、中試放大研究? 七、人體生物等效正式試驗(yàn)? 八、工藝變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新3.工藝開(kāi)發(fā)和理解終混3.工藝開(kāi)發(fā)和理解? 自制樣品A工藝步驟預(yù)混干法制粒整粒壓片確定可能被工藝步驟影響的成品CQA確定可影響在第1步中確定的CQA的中間體CQA尋找可影響在第2步中確定的中間體CQA的高風(fēng)險(xiǎn)工藝變量（輸入物料屬性和工藝參數(shù)），進(jìn)行進(jìn)一步研究一、工藝變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3.工藝開(kāi)發(fā)和理解成品CQA工藝步驟預(yù)混干法制粒整粒終混壓片含量中低中低中含量均勻度高高高低高溶出度中高中高高有關(guān)物質(zhì)低低低低低工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性預(yù) 混混合機(jī)類(lèi)型加料順序混合機(jī)裝料水平轉(zhuǎn)速（如可變）轉(zhuǎn)數(shù)增強(qiáng)桿（開(kāi)/關(guān)）存放時(shí)間從貯料桶到進(jìn)料斗轉(zhuǎn)移環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）原料藥粒度分布原料藥粘結(jié)性原料藥流動(dòng)性

輔料粒度分布輔料流動(dòng)性輔料松密度輔料水分輔料批間差異二、預(yù)混工藝開(kāi)發(fā)和理解3.工藝開(kāi)發(fā)和理解混合均勻度混粉含量混粉松密度混粉流動(dòng)性混粉可壓性小結(jié):? 根據(jù)預(yù)混研究結(jié)果，采用在線NIR法確定混合終點(diǎn)。? 達(dá)到混合終點(diǎn)需要的混合轉(zhuǎn)數(shù)不同，取決于原料藥A的d90（10-30μm）? 混合裝料水平在35%-75%之間不會(huì)對(duì)混合均勻度產(chǎn)生負(fù)面影響。二、預(yù)混工藝開(kāi)發(fā)和理解3.工藝開(kāi)發(fā)和理解原料藥A的d90混合終點(diǎn)10μm368轉(zhuǎn)20μm285轉(zhuǎn)30μm234轉(zhuǎn)? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更新：初始評(píng)估中的高風(fēng)險(xiǎn)變量二、預(yù)混工藝開(kāi)發(fā)和理解3.工藝開(kāi)發(fā)和理解變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低的合理性說(shuō)明原料藥A粒度分布低為了使預(yù)混工藝足夠可靠，以容納不同的原料藥A粒度分布，在線NIR法被用于確定混合終點(diǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)從高將至低。轉(zhuǎn)數(shù)低為了使預(yù)混工藝足夠可靠，以容納不同的原料藥A粒度分布，在線NIR法被用于確定混合終點(diǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)從高將至低?；旌涎b料水平低混合裝料水平在35%-75%之間不會(huì)對(duì)混合終點(diǎn)無(wú)影響，該風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)從高將至低。工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性干法制粒干法制粒前混粉存放時(shí)間干法制粒機(jī)型號(hào)進(jìn)料螺桿轉(zhuǎn)速脫氣輥面設(shè)計(jì)輥壓輥速輥隙環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）混粉含量混合均勻度混粉松密度混粉流動(dòng)性混粉可壓性薄片厚度薄片密度三、干法制粒和整粒工藝開(kāi)發(fā)和理解3.工藝開(kāi)發(fā)和理解整粒整粒機(jī)類(lèi)型刀片構(gòu)造整粒速度整粒機(jī)篩網(wǎng)類(lèi)型整粒篩目孔徑物料回收數(shù)量環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）薄片厚度薄片密度顆粒均勻度顆粒粒度分布顆粒流動(dòng)性

顆粒松密度顆粒含量工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性終 混混合機(jī)類(lèi)型加料順序混合機(jī)裝料水平轉(zhuǎn)速（如可變）轉(zhuǎn)數(shù)增強(qiáng)桿（開(kāi)/關(guān)）存放時(shí)間出料方法從貯料桶到進(jìn)料斗轉(zhuǎn)移環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）顆粒均勻度顆粒粒度分布顆粒流動(dòng)性顆粒松密度顆粒含量

硬脂酸鎂比表面積混料含量混料均勻度混料松密度混料流動(dòng)性混料可壓性四、終混工藝開(kāi)發(fā)和理解3.工藝開(kāi)發(fā)和理解輸出物料CQA：片劑溶出度工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性壓 片壓片機(jī)類(lèi)型和沖頭數(shù)沖模設(shè)計(jì)飼粉器槳速飼粉器裝料深度預(yù)壓片力主壓片力壓片速度料斗設(shè)計(jì)和振動(dòng)料斗裝料水平成品片劑的掉落高度運(yùn)行時(shí)間環(huán)境（溫度和