2023常見的抗凝藥物作用機制及分類(全文)

2023常見的抗凝藥物作用機制及分類（全文）血栓形成是指在一定條件下，血液發(fā)生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固體質塊的過程，血栓造成血管部分或完全堵塞、導致相應部位血供障礙。血栓的形成是導致動脈及靜脈血栓栓塞性疾病主要原因。抗凝藥通過阻止血液凝固而防止血栓形成，是臨床上非常重要的抗栓藥物，用于防治血管內栓塞或血栓形成等疾病。預防中風或其他血栓疾病，廣泛應用于房顫、急性心肌梗死（AMI）、外周靜脈血栓、人工機械瓣膜置換術后、肺栓塞、彌散性血管內凝血（DIC）、體外循環(huán)的抗凝等。凝血酶間接抑制劑1.1凝血酶間接抑制劑——抗凝機制通過與抗凝血酶（ATⅢ）的相互作用間接抑制Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa的活性，發(fā)揮抗凝作用。1.2代表藥物——肝素（UFH）肝素為存在于肥大細胞分泌顆粒的氨基葡聚糖，因最早在肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，后來證實肺含量最高。藥用肝素主要從豬小腸粘膜或牛肺提取，平均分子量15000Da。肝素為帶大量負電荷的大分子，在腸道破壞失活，口服無效，皮下注射緩慢而不規(guī)則，常用靜脈給藥。肝素使用注意事項：肝素不可肌肉注射給藥；肝腎功能不全、出血性器質性病變、視網(wǎng)膜血管疾患、服用抗凝血藥者、孕婦及產后婦女慎用應慎用；對肝素過敏者、有出血傾向及凝血機制障礙者禁用；肝素代謝迅速，輕微過量停用即可，嚴重過量應用硫酸魚精蛋白緩慢靜注予以中和，通常1mg魚精蛋白能中和100單位肝素，如果肝素注射后已超過30分鐘，魚精蛋白用量需減半。1.3代表藥物——低分子肝素（LMWH）低分子肝素是肝素解聚制得的一種低分子量氨基葡萄糖，平均分子量約4000~6000Da，包括依諾肝素、那屈肝素、達肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞維肝素等，低分子量肝素，并不是一種藥品的通用名，而是一類藥品的統(tǒng)稱。低分子肝素使用注意事項：不能用于肌肉注射，一般選擇深部皮下注射；慎用于有過敏史者、有出血傾向及凝血機制障礙者（包括胃及十二指腸潰瘍、中風、嚴重肝腎疾患、嚴重高血壓、視網(wǎng)膜血管性病變）、妊娠婦女等；低分子肝素同肝素相比，可皮下注射，不需持續(xù)靜脈滴注，生物利用度高達90%，半衰期較長，為3～5h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），不良反應小，一般不需要實驗室監(jiān)測凝血指標。1.4不同長度（分子大小）肝素分子的抗Xa與抗IIa活性抗Xa活性對分子量不敏感，抗IIa活性依賴分子量；分子量越大，抗IIa活性越強。項目 磺達肝癸鈉 依諾肝素 那屈肝素 達肝素 肝素滅活目標凝血 Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅹa Ⅹa、Ⅱa Ⅹa、ⅡaⅩa、Ⅱa因子 Ⅺa、Ⅻa抗Ⅹa/Ⅱa活性-3.93.32.51比平均分子量/D1728 4170 4470 6100 15000a維生素K拮抗劑2.1維生素K拮抗劑——抗凝機制通過拮抗維生素K使肝臟合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少而抗凝。適用于預防和治療血栓栓塞性疾病。2.2代表藥物——華法林1940年林克從發(fā)霉的三葉草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質，確定了它的結構并能進行人工合成，命名為“雙香豆素”。1948華法林出現(xiàn)，此后的若干年內，華法林一直被作為老鼠藥使用。1954年，華法林被FDA正式批準使用。1955年美國總統(tǒng)艾森豪威爾因為心臟病接受華法林治療，從此華法林登上歷史舞臺。2.3華法林使用注意事項華法林奏效慢而持久，對需長期維持抗凝者才選用華法林，需要迅速抗凝時，應選用肝素，或在肝素治療基礎上加用華法林。2.4藥物和食物對華法林有影響增強華法林抗凝作用的藥物有阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、保泰松、奎寧、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、部分氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素類、西米替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素、對乙酞氨基酚等；降低華法林抗凝作用的藥物苯妥英鈉、巴比妥類、口服避孕藥、雌激素、考來烯胺、利福平、維生素K類、氯噻酮、螺內醋、皮質激素等；一些中藥（如丹參、人參、當歸、銀杏等）或食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍、胡蘿卜、動物內臟等）也可增強或減弱華法林的抗凝作用，在用藥過程中也需予以注意。凝血酶直接抑制劑3.1凝血酶直接抑制劑——抗凝機制通過抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血瀑布的最后步驟及血栓形成，其中單價凝血酶抑制劑（達比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二價凝血酶抑制劑（比伐盧定、重組水蛭素）直接抑制凝血酶的同時，還可以將凝血酶和纖維蛋白分離而達到抗凝作用。用于房顫卒中預防，急性冠脈綜合征、VTE的治療和預防(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)。3.2代表藥物——達比加群酯用法用量：用水送服，餐時或餐后服用均可。使用注意：達比加群酯可提供有效的、可預測的、穩(wěn)定的抗凝效果，同時較少發(fā)生藥物相互作用，亦無藥物食物相互作用，無需常規(guī)進行凝血功能監(jiān)測或劑量調整。重度腎功能受損患者、顯著的活動性出血或有大出血顯著風險的病變或狀況者禁用。3.3代表藥物——阿加曲班用法用量：靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當增減。使用注意：阿加曲班注射液與抗凝劑（如肝素、華法林）、抑制血小板凝集作用的藥物（如阿斯匹林、奧扎格雷鈉等）、血栓溶解劑（如尿激酶、鏈激酶等）及降低纖維蛋白原作用的巴曲酶等并使用時,可引起出血傾向增加，應注意減量。3.4代表藥物——水蛭素類似物來匹盧定和比伐盧定用法用量：靜脈注射和靜脈滴注。使用注意：比伐盧定不能用于肌肉注射；來匹盧定避免肌內注射，因為可能引起局部的血腫。對水蛭素過敏的患者禁用。哺乳期禁用。4Xa因子抑制劑4.1Xa因子抑制劑——抗凝機制活化因子Xa為一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級聯(lián)反應中的處于內外源凝血交匯地位，Xa因子抑制劑使凝血瀑布的內源性和外源性途徑中斷，按是否依賴于ATⅢ因子可分為間接與直接抑制劑。間接Ⅹa因子抑制劑需要ATⅢ因子作為輔助因子，不能抑制凝血酶原酶復合物結合的Ⅹa因子；直接Ⅹa因子抑制劑直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶復合物結合的Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用。4.2代表藥物——利伐沙班利伐沙班是全球第一個口服直接Ⅹa因子抑制劑，用于選擇性髖部或膝全替換手術病人靜脈栓塞的預防，又用于降低心律失常患者的中風風險。用法用量：推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應在手術后6～10小時之間。使用注意：急性肺栓塞患者不推薦應用。4.3代表藥物——阿哌沙班用法用量：推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進餐影響。使用注意：給予固定口服劑量的阿哌沙班與傳統(tǒng)的低相對分子質量肝素及華法林治療相比，有相似的療效和安全性，而不必進行抗凝活性監(jiān)測。4.4代表藥物——磺達肝葵鈉磺達肝葵鈉是Ⅹa選擇性抑制劑，其抗凝活性是抗凝血酶ATⅢ介導的對因子Xa選擇性抑制的結果。用法用量：進行重大骨科手術的患者，磺達肝葵鈉推薦劑量為每日1次2.5mg，術后皮下注射給藥。初始劑量應在手術結束后6小時給予，并且需在確認已止血的情況下。使用注意：不應與能增加出血風險的藥物如纖溶藥物、肝素、類肝素藥物或者低分子肝素等同用?？鼓幏诸?.1抗凝藥按照抗凝機制不同分類分類 藥物 機制肝素與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結合，形成肝素ATⅢ肝素、低分子肝素凝血酶間接 復合物；增強抗凝血酶Ⅲ活性數(shù)百倍，抗凝血酶Ⅲ（依諾肝素、那曲肝抑制劑 使凝血因子滅活，如凝血酶Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、素、達肝素等）Ⅺa等。維生素K拮抗香豆素及其衍生物、使維生素K失活，從而干擾維生素K依賴的凝血因劑 華法林 子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。凝血酶直接 水蛭素及其衍生物、直接與凝血酶Ⅱa結合形成復合體，使凝血酶滅活。抑制劑 比伐盧定、達比加群利伐沙班、依度沙Ⅹa抑制劑 抑制凝血因子Ⅹa。班、阿哌沙班等5.2抗凝藥按照給藥途徑分類（略）常用抗凝血藥物對凝血指標的影響凝血酶原時間國際化標準比凝血酶時間活化部分凝血活酶時藥品名稱（PT）值（INR）（TT）間（APTT）肝素---++低分子肝素----華法林++--達比加群酯--+++利伐沙班