第七外源化學物致突變作用

第七外源化學物致突變作用第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一一般毒性作用特殊毒性作用（致畸、致突變、致癌）——“三致”作用

第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一致突變作用---造就了“蜘蛛俠”？第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一2公斤重的太空茄經(jīng)歷過太空遨游的辣椒種子，經(jīng)宇宙射線照射大多發(fā)生了遺傳性基因突變。太空椒的培育利用了可遺傳的變異：基因突變現(xiàn)實生活中……第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一目的要求掌握：遺傳毒理學相關(guān)概念；化學毒物致突變類型；觀察化學致突變物作用的基本方法。熟悉：化學毒物的致突變作用及其后果.了解：機體對致突變作用的影響.

第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)概述第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一案例1食品的致突變性人類的食物中存在某些致突變的化合物。在這些化合物中，除了本來就存在食品中外，有相當一部分是在烹調(diào)加工過程中形成的。氨基酸通過熱解作用可產(chǎn)生致突變的雜環(huán)胺類物質(zhì)。單糖、游離氨基酸及肌酸或肌酸酐熱解也可形成致突變物。第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一烹調(diào)加工食品致突變物的形成與烹調(diào)方法、烹調(diào)條件、食品成分和類型等多種因素有關(guān)。油煎食品的致突變性最大。其次是烘制和烤制的食品，煮、燉和生食食品的致突變性最小。烹調(diào)用油能夠提供致突變物的前體物質(zhì)及N－雜環(huán)等。蛋白質(zhì)含量最高的肉類在烹調(diào)時可形成大量致突變物。這是由于蛋白質(zhì)熱解時可形成許多含氮的雜環(huán)物質(zhì)，提供了致突變物的前體。第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一案例2化妝品的致突變性由于育發(fā)、染發(fā)、燙發(fā)、脫發(fā)、美乳、健美、除臭、祛斑和防曬的化妝品屬于特殊用途化妝品。由于配方中含有特殊的功效成分如育發(fā)劑中含有氮芥、染發(fā)劑中含有鄰苯二胺，這些物質(zhì)在體現(xiàn)功效的同時，常具有強致突變性，其安全性日益收到重視。衛(wèi)生部對特殊用途化妝品的安全性評價有明確規(guī)定，Ames試驗是試驗組合中的必做項目。第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一問題上述兩個案例對學習化學致突變作用有什么樣的啟發(fā)？如何檢測食品中的致突變物？需要注意什么問題？Ames試驗的原理及應(yīng)用價值？第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一

DNA轉(zhuǎn)錄

翻譯

復制

逆轉(zhuǎn)錄

RNA復制

RNA蛋白質(zhì)為什么子女與父母非常相像？1.遺傳(heredity)：生物物種可以通過各種繁殖方式來保證世代間生命的延續(xù),這個過程就是遺傳。2.變異(variation)：親子之間或子代個體之間出現(xiàn)不同程度的差異,稱為變異。意義：遺傳使物種保持相對穩(wěn)定，變異使物種不斷進化。第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一突變誘發(fā)突變自發(fā)突變：物種進化人類健康危害新品種培育、選擇、改良發(fā)生過程長，頻率低發(fā)生過程短，頻率高；可為人類利用，也可能對人有害物理、化學、生物等環(huán)境因素引起。3.突變(mutation)：

遺傳物質(zhì)本身的變化及引起的變異。第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一4.遺傳毒理學（genetictoxicology）研究化學、物理因素及生物因素等對DNA及活細胞遺傳過程的作用，以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應(yīng)。研究內(nèi)容

－研究致突變作用機理－尋找敏感檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物－提出評價致突變物健康危害的方法第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一突變是致突變作用的后果。致突變物（mutagen）：能引起突變的物質(zhì)，又稱誘變劑第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一遺傳毒性（genetictoxicigy）：

對基因組的損傷能力，包括對基因組的毒作用引起的致突變性及其他各種不同的效應(yīng)，如原發(fā)性DNA損傷等。致突變性（mutagenicity）：

引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力。二者既有聯(lián)系又有區(qū)別。第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一案例3鐮刀型細胞貧血病鐮刀型細胞貧血病是一種血液紅細胞為鐮刀狀的嚴重疾病。其特點使患者的血紅蛋白β-亞基N端的第六個氨基酸殘缺是纈氨酸，而不是正常的谷氨酸殘基。正常的血液紅細胞為光滑圓形，他們能順利通過血管，運送氧到全身各個部位。鐮刀狀細胞在血液中不易移動，并且變硬和有黏性，易形成塊而引起血管堵塞。血管堵塞可引起疼痛、嚴重感染和器官損害。第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一鐮刀狀細胞貧血是遺傳性疾病，并伴隨終生?；颊邚碾p親遺傳了兩個鐮狀細胞基因。如果雙親遺傳的基因一個是正?；颍粋€是鐮狀細胞基因，則稱為鐮狀細胞特征。與貧血患者一樣，可傳給下一代。發(fā)生率8/1000000，僅在某些人種中有較高的發(fā)生率，例如非洲裔的美國人為1/600。第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一問題鐮刀型細胞貧血病發(fā)生的原因是什么？突變的特點是什么？突變有哪些類型？突變有什么樣的后果？第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)

外源化學物的致突變類型第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一

遺傳物質(zhì)損傷的性質(zhì)和程度：基因突變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)改變?nèi)旧w數(shù)目改變從機理角度分為：以DNA為靶的損傷（包括基因突變和染色體畸變）不以DNA為靶的損傷(染色體數(shù)目異常）突變的類型第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一一、基因突變（genemutation）1.概念：

基因中DNA序列的變化。亦稱點突變，是組成一個染色體的一個或幾個基因發(fā)生改變，不能用光學顯微鏡直接觀察。2.類型：（1）根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的改變分類：堿基置換、移碼突變

第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一（一）堿基置換（basesubstitution）錯誤配對的堿基在下一次DNA復制時按正常規(guī)律配對，于是原來的堿基對被錯誤堿基對所置換。某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。轉(zhuǎn)換：同類堿基間的取代。顛換：不同類堿基間的取代。第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一堿基置換的結(jié)果（補充）造成一個三聯(lián)體密碼子的改變。取決于替代的特定氨基酸及其蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)中所處的位置。－同義突變：一個氨基酸可有2-6種密碼子，當密碼子的一個堿基被另一種堿基取代時，密碼子的意義可以沒有改變，即為同義突變。－錯義突變：當密碼子的一個堿基被另一種堿基取代時，密碼子的意義改變，成為另一種氨基酸的密碼子。－無義突變：堿基取代的結(jié)果，使mRNA上的密碼子轉(zhuǎn)為終止密碼UAG、UAA、UGA，出現(xiàn)無義突變，使翻譯過程終止，肽鏈的延長提前結(jié)束。－終止密碼突變：堿基取代的結(jié)果，使mRNA上的終止密碼轉(zhuǎn)變成某種氨基酸密碼，合成的肽鏈將延長到出現(xiàn)第二個終止密碼才結(jié)束。第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一Tyrosine(Tyr)酪氨酸Serine(Ser)絲氨酸第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一

在DNA堿基序列中，發(fā)生一對或幾對（3對除外）堿基減少或增加,以致從受損點開始堿基序列完全改變,形成錯誤的密碼,并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。后果：產(chǎn)生無義密碼，易形成致死性突變。（二）移碼突變(frameshiftmutation)第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一注意

如果減少或增加的堿基對剛好是3對，稱為密碼子的缺失或插入，基因產(chǎn)物的肽鏈中僅減少或增加一個氨基酸，其后果與堿基置換相似。第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一２）按照突變的方向分類（補充）（１）正向突變

改變了野生型性狀的突變。是導致基因產(chǎn)物正常功能喪失的突變。（２）回復突變

突變體可以通過第二次突變恢復失去的野生型性狀。這種第二次突變稱為回復突變。使基因產(chǎn)物的功能恢復的突變。第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一3）根據(jù)突變的后果分類同義突變錯義突變無義突變第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一基因突變的案例——白化病突變--黑色素生成缺陷--眼、毛發(fā)色素缺乏發(fā)病率，2/1000常染色體隱性遺傳第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一全色盲，雙色盲，色弱（紅綠藍三原色）發(fā)病率，男性7%，女性0.49%X染色體隱性遺傳尚無有效的治療方法（色盲矯正隱形眼鏡，改善色覺,提高色調(diào)分辨能力）基因突變的案例

——色盲癥第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一基因突變的案例

——多毛癥

多毛癥基因曾是人類身上的一種“失傳基因”。當遠古時代的人類還是長滿毛發(fā)的靈長類動物時，身上就存在著這種基因，但當人類漸漸進化后，這種基因變得不再需要，就開始發(fā)生突變而“關(guān)閉”。然而丹尼的家族不知何故，他們體內(nèi)被“關(guān)閉”的多毛癥基因現(xiàn)在又被“打開來了”?！袄侨司C合征”非常罕見，患病概率只有100億分之

一，且沒有根治辦法。丹尼一家五代人都患有這種“狼人綜合征”，他和26歲的哥哥拉里從小便被當成“怪物”，被關(guān)進籠子中四處展出。第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一點突變-鐮刀型紅細胞貧血正常紅細胞鐮刀型紅細胞第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一血紅蛋白基因發(fā)生堿基對置換，導致紅細胞形狀改變。第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一

二、染色體畸變(chromosomeaberration)

1.概念：

指染色體的結(jié)構(gòu)改變,由染色體或染色單體發(fā)生斷裂及斷裂的不正確重接所致。一般可用光學顯微鏡檢查適當細胞有絲分裂中期的染色體來發(fā)現(xiàn)。細胞學檢測可發(fā)現(xiàn)染色體斷裂及由斷裂所致的各種重排。第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一2. 染色體畸變的分類電離輻射DNA復制染色單體型畸變?nèi)旧w型畸變第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一類型染色體結(jié)構(gòu)異常①缺失：染色體上缺失了一個片段。②重復：在一套染色體里，同一個染色體片段出現(xiàn)不只一次。③倒位：當染色體發(fā)生兩次不同部位的斷裂時，中間片段倒轉(zhuǎn)180°再重接，形成倒位。④易位：一個染色體片段的位置改變。第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一

內(nèi)互換正常末端缺失中間缺失著絲點環(huán)和斷片無著絲點環(huán)

臂間倒位

間互換

正常雙著絲點和斷片對稱互換染色體畸變第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一畸變的后果①穩(wěn)定性染色體畸變：

－由于仍具有著絲點，能進行有絲分裂，細胞的復制不受影響，畸變可以穩(wěn)定存在，在機體或細胞群傳遞。包括缺失、臂間倒位、重復、平衡易位。②非穩(wěn)定性染色體畸變：

－在細胞分裂過程中容易丟失，導致遺傳物質(zhì)或有絲分裂的機械障礙導致細胞死亡。包括雙中心粒染色體、無中心粒片段畸變、環(huán)狀染色體畸變等。第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一三、非整倍體和多倍體－染色體數(shù)目異常NormalhumanKaryotype:46,XY第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一三、非整倍體和多倍體

染色體數(shù)目的改變，又稱基因組突變。染色體數(shù)目的異常以二倍體細胞為標準進行命名。

非整倍體(aneuploidy)：指增加或減少一條或幾條染色體;如單體、三體、四體、缺體等，由于有絲分裂或減數(shù)分裂過程中染色體不分離造成。

第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一多倍體(polyploidy)指染色體數(shù)目成倍增加。三倍體、四倍體，由于細胞核分裂和細胞分裂不同步所致。

第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一類型公式染色體組整倍體單倍體n(ABCD)二倍體2n(ABCD)(ABCD)三倍體3n(ABCD)(ABCD)(ABCD)四倍體4n(ABCD)(ABCD)(ABCD)(ABCD)非整倍體單體2n-1(ABCD)(ABC)三體2n+1(ABCD)(ABCD)(A)四體2n+2(ABCD)(ABCD)(AA)雙三體2n+1+1(ABCD)(ABCD)(AB)缺體2n-2(ABC)(ABC)注：A、B、C、D代表非同源染色體染色體數(shù)目異常的基本類型第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一Down綜合征：有三條21染色體，染色體數(shù)目為47條，為非整倍體。唐氏的臨床特征為：嚴重智力低下，獨特的面部和身體畸形(如寬眼距，低鼻梁，肌無力，肢體短小，及貫通手等)，先天性心臟病，消化道畸形等，白血病的發(fā)病率比一般人要高得多?；颊叩钠骄鶋勖?0歲左右。第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)外源化學物致突變作用的機制及后果第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一化學物質(zhì)致突變的靶點

－誘導基因突變和染色體畸變的靶分子：DNA

－誘導染色體數(shù)目改變的靶部位：有絲分裂或減數(shù)分裂的成分，如紡錘絲。致突變的機制：

DNA損傷－修復－突變第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一一、引起突變的DNA變化（以DNA為靶的直接誘變）

DNA損傷：致突變物引起DNA變化的理化性質(zhì)發(fā)生改變，可以表現(xiàn)為水解、脫嘌呤、脫嘧啶、異構(gòu)互變、堿基旋轉(zhuǎn)、解離，以及環(huán)境因素。

第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一(一)堿基損傷

1.堿基錯配：－烷化劑：提供甲基或乙基（乙基亞硝基脲）與DNA共價結(jié)合。－易烷化的位置：鳥嘌呤的N－7位，O－6位；腺嘌呤的N－1位，N－3位，N－7位。－結(jié)果：錯配，改變DNA的二級結(jié)構(gòu)。第五十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一2.平面大分子嵌入DNA鏈

－嵌入劑：某些大分子多環(huán)的平面結(jié)構(gòu)能嵌入DNA單鏈的堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸鏈之間。－機制：共價結(jié)合－常見嵌入劑：9-氨基丫啶（移碼突變物）－后果：堿基對的缺失或額外堿基對的插入。第五十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一

3.堿基類似物取代－－在DNA復制（DNA合成期）時摻入并與互補鏈上的堿基配對，引起堿基置換突變。2-氨基嘌呤取代鳥嘌呤

4.堿基的化學結(jié)構(gòu)改變或破壞－－對堿基產(chǎn)生氧化作用，破壞堿基的結(jié)構(gòu)，還可引起鏈斷裂。亞硝酸鹽能使腺嘌呤和胞嘧啶發(fā)生氧化性脫氨，相應(yīng)生成次黃嘌呤和尿嘧啶。第五十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一1.二聚體的形成－紫外線和一些化學物作用于機體或細胞后，DNA同一條鏈上的兩個相鄰的嘧啶核苷酸共價連接，形成嘧啶二聚體。－后果：阻止DNA復制，引起細胞死亡。