ANCA相關(guān)性血管炎-課件

ANCA相關(guān)性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查診斷鑒別診斷治療概述在系統(tǒng)性血管炎中，有一組疾病其血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽(yáng)性，稱為抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎（AAV）。主要累及中小血管，臨床常見(jiàn)類型有：顯微鏡下多血管炎（MPA），肉芽腫性多血管炎（WG），嗜酸性肉芽腫性多血管炎（CSS）。歐洲年發(fā)病率：WG5-10/100萬(wàn)，MPA6-8/100萬(wàn)，CSS1-3/100萬(wàn)；我國(guó)發(fā)病呈逐漸增加趨勢(shì)，和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的提高有關(guān)，MPV>WG>CSS病因和發(fā)病機(jī)制本病病因未明，研究認(rèn)為本類疾病的發(fā)生有可能是在某些遺傳背景下由某些環(huán)境因素誘發(fā)的。肉芽腫性多血管炎患者鼻腔粘膜中可以檢測(cè)到金黃色葡萄球菌，且持續(xù)存在金葡菌的患者復(fù)發(fā)率較高。革蘭陰性桿菌可誘發(fā)溶酶體膜蛋白抗體產(chǎn)生，可參與肉芽腫性多血管炎的發(fā)病。近年來(lái)研究表明，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可與中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞中的顆粒結(jié)合或通過(guò)膜上Fc端結(jié)合，致溶酶體反應(yīng)和大量自由基釋放，而導(dǎo)致血管炎癥或血管壞死。病理ANCA相關(guān)性血管炎具有非免疫復(fù)合物性小血管炎的基本病理特征。光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)小血管節(jié)段性纖維素樣壞死,在急性期病變時(shí)常伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與碎裂,而病變靜止期或慢性期則可見(jiàn)小血管壁纖維化而引起管腔狹窄。典型的WG病理改變包括壞死、肉芽腫形成以及血管炎。鏡下可見(jiàn)小動(dòng)脈、小靜脈血管炎,動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周圍,或血管(動(dòng)脈或微動(dòng)脈)外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),在炎性血管的周圍伴有細(xì)胞浸潤(rùn)形成的肉芽腫,最常侵犯的部位是副鼻竇、鼻咽腔、氣管粘膜、肺間質(zhì)和腎小球。韋格納肉芽腫肺部病變的特點(diǎn)是壞死性肉芽腫性肺部炎癥,偶爾可以是肺泡毛細(xì)血管炎。腎臟病變的特點(diǎn)是局灶性壞死和不伴免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積的新月體形成,亦稱為微量免疫復(fù)合物的腎小球腎炎。MPA病理特征為小血管的節(jié)段性纖維樣壞死,無(wú)壞死性肉芽腫性炎,在小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和靜脈壁上,有多核白細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤(rùn),可有血栓形成。病變累及腎臟、皮膚、肺和胃腸道,腎臟病理示局灶性、節(jié)段性腎小球炎,并有新月體的形成。CSS典型的病理改變?yōu)? 組織及血管壁大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn);血管周圍的肉芽腫形成;節(jié)段性纖維素樣壞死血管炎。其中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及壞死性血管炎缺乏特異性,亦可見(jiàn)于其他疾病,如WG和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN),典型的血管外的肉芽腫相對(duì)特異。臨床表現(xiàn)可有發(fā)熱、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體重減輕等全身癥狀。約有90%的患者可有肺部受累?？人浴⒖┭约靶啬ぱ资亲畛Ｒ?jiàn)的癥狀,其他還有胸悶、氣短以及肺內(nèi)陰影。腎臟損害是本病的另一大特征,多數(shù)患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓等,部分患者出現(xiàn)腎功能不全,可進(jìn)行性惡化致腎功能衰竭。但是極少數(shù)患者可無(wú)腎臟病變。約70%的患者可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累,最常見(jiàn)的為外周神經(jīng)病變,多為供應(yīng)神經(jīng)的血管發(fā)生血管炎導(dǎo)致缺血所致。外周神經(jīng)病變最為常見(jiàn)的是多發(fā)性單神經(jīng)炎,各個(gè)神經(jīng)受累的時(shí)間可不一致。皮膚可出現(xiàn)各種皮疹,以紫癜及可觸及的充血性斑丘疹多見(jiàn)。還可有網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽以及肢端缺血、壞死性結(jié)節(jié)、蕁麻疹。消化系統(tǒng)：可有消化道出血、腹痛、腸穿孔。個(gè)別患者發(fā)生急性胰腺炎。實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查患者在急性期常有明顯的炎癥反應(yīng)指標(biāo)異常。如血沉增快和C反應(yīng)蛋白升高;白細(xì)胞、血小板升高,貧血;血清免疫球蛋白增高;類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。尿沉渣可出現(xiàn)鏡下血尿(RBC>5/高倍視野)或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型。cANCA對(duì)韋格納肉芽腫有診斷意義且與其活動(dòng)性有關(guān),90%以上病情活動(dòng)的韋格納肉芽腫患者血清中出現(xiàn)cANCA,病情靜止時(shí)約40%的患者陽(yáng)性。而70%CSS患者可有PANCA陽(yáng)性。80%的MPA患者ANCA陽(yáng)性,其中約60%抗原是髓過(guò)氧化物酶陽(yáng)性(MPOANCA),肺受累及者常有此抗體,另有約40%的患者為抗蛋白酶3陽(yáng)性(PR3ANCA)。X線檢查WG患者胸片顯示多發(fā)性病變，以下肺多見(jiàn)，病灶呈結(jié)節(jié)樣、粟粒樣、局灶性浸潤(rùn)，可有空洞形成，具有遷移性，也可自行消失，系本病的特征。出現(xiàn)彌漫性毛玻璃樣改變，肺透亮度下降，提示肺泡出血可能。MPA患者胸片及胸部CT在早期可發(fā)現(xiàn)無(wú)特征性肺部浸潤(rùn)影或小泡狀浸潤(rùn)影，肺空洞少見(jiàn)。中晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。CSS患者胸片無(wú)特征性，多變性肺部陰影是其特點(diǎn)。診斷鑒別診斷治療誘導(dǎo)緩解治療維持緩解治療共患病的治療復(fù)發(fā)的診治---誘導(dǎo)緩解治療激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）的誘導(dǎo)治療極大地改善這組以往為致死性疾病的生存率，從幾十年前18個(gè)月生存率20%，到現(xiàn)在10年生存率75%。目前，激素聯(lián)合CTX仍是彌漫性AAV的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案。但長(zhǎng)期口服CTX（2～4mg·kg-1·d-1）存在一系列的CTX相關(guān)的短期、長(zhǎng)期副作用。如感染、骨髓抑制、不育、心血管事件及腫瘤。為此，現(xiàn)在多采用間斷靜脈輸注CTX（0.8～1.2g/m2），此方案減少CTX的累積劑量，WBC減少發(fā)生率低，誘導(dǎo)緩解率與口服CTX相似。糖皮質(zhì)激素（GC）在AAV的起始治療中對(duì)于降低嚴(yán)重炎癥反應(yīng)十分重要。但GC在AAV的誘導(dǎo)緩解方案中的用量用法多種多樣，包括起始劑量、減藥方案各不相同。通常對(duì)于彌漫性AAV采用1.0g甲基強(qiáng)的松龍沖擊3d，后續(xù)口服強(qiáng)的松1mg/kg。但對(duì)此方案的臨床結(jié)果、合并癥和副作用并無(wú)研究。有關(guān)GC的減量模式還缺乏很好的研究。最近RAVE研究，探索在6個(gè)月完全停止GC使用。甲氨蝶呤（MTX）用于早期系統(tǒng)性血管炎的誘導(dǎo)緩解也是有效的。NORAM研究顯示，CTX（2mg·kg-1·d-1）與MTX（每周20～25mg）的緩解率相似，但MTX組需要花更長(zhǎng)時(shí)間達(dá)到緩解，特別是存在肺血管受累的患者。CTX組出現(xiàn)更多血細(xì)胞減少癥。嗎替麥考酚酯（MMF）誘導(dǎo)緩解率不低于間斷靜脈給予CTX治療，但MMF使用者復(fù)發(fā)率較高，還有待于長(zhǎng)期隨診研究的資料。血漿置換用于具有威脅生命的嚴(yán)重?fù)p傷的病例，此時(shí)需要迅速控制疾病，通過(guò)血漿置換可以清除循環(huán)致病因素以及一些凝血因子、細(xì)胞因子等。B細(xì)胞清除治療，目前已有雙個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RAVE，RITUXVA）證明在WG及MRA的誘導(dǎo)緩解中利妥昔單抗（RTX）與CTX同樣有效。但這兩個(gè)研究也顯示RTX治療的局限性，如無(wú)論１年死亡率、復(fù)發(fā)率及副反應(yīng)與CTX相比并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。因此，RTX使用的最佳方案仍有待探索。此外尚有RTX用于挽救治療有效的個(gè)案報(bào)道。靜脈用丙種球蛋白丙種球蛋白通過(guò)Fc介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用,通過(guò)Fab干擾抗原反應(yīng)或參與抗獨(dú)特型抗體交叉作用而抑制抗體形成,抑制T淋巴細(xì)胞增殖及減少自然殺傷細(xì)胞的活性。大劑量丙種球蛋白還具有廣譜抗病毒、細(xì)菌作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用,劑量為400mg/(kg.d),連用5~7天。免疫吸附治療應(yīng)用特異性ANCA靶抗原結(jié)合到樹(shù)脂上,用于吸附患者血清中的相應(yīng)的ANCA。該療法的療效有待進(jìn)一步觀察。維持緩解治療盡管目前AAV的誘導(dǎo)緩解率可達(dá)90%，但若無(wú)維持治療，復(fù)發(fā)常見(jiàn)，盡管復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間有很大的變異。故目前共識(shí)推薦連續(xù)免疫抑制劑維持治療至少18～24個(gè)月。一旦誘導(dǎo)緩解后，應(yīng)換用低強(qiáng)度的免疫抑制劑治療，以防止復(fù)發(fā)及與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)的持續(xù)損傷的發(fā)生，但需平衡治療的毒性和收益。一旦誘導(dǎo)緩解成功，需給予18個(gè)月的硫唑嘌呤（AZA）（2mg·kg-1·d-1），這是標(biāo)準(zhǔn)的鞏固維持方案。8.5年隨診研究顯示，AZA維持緩解作用不劣于CTX。目前已進(jìn)行一系列免疫抑制劑與AZA的比較研究，但無(wú)其它藥物顯示收益超過(guò)AZA。MTX可作為AZA的替代選擇，有AZA相同的療效，但腎功不全患者應(yīng)避免使用MTX。有meta分析顯示，長(zhǎng)期低劑量GC可能顯著改變疾病活動(dòng)，減少?gòu)?fù)發(fā)。但長(zhǎng)期使用GC與AAV病死率升高相關(guān)，因此在誘導(dǎo)緩解后及長(zhǎng)期維持治療時(shí)期使用GC的療程及劑量仍有待研究。生物制劑在AAV維持緩解治療中的作用也有研究報(bào)道。前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)MAINRITSAN，比較兩種維持治療方案的效果，即標(biāo)準(zhǔn)AZA與間隔固定輸注RTX（每6個(gè)月輸液500mgRTX，共18個(gè)月）方案，結(jié)果顯示RTX優(yōu)于AZA。RTX組復(fù)發(fā)率3.6%，而AZA組為27%。目前的研究顯示，RTX搶先再治療可能減少AAV患者的復(fù)發(fā)率。但最佳時(shí)間、劑量及療程都有待于進(jìn)一步探索，且長(zhǎng)期反復(fù)使用RTX的安全性也需要進(jìn)一步觀察?；前芳讗哼颍⊿MZ）對(duì)WG患者緩解持續(xù)的作用已有兩個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究。SMZ治療一般比較安全，通常有良好的耐受性。特別對(duì)于上呼吸道受累的患者及一些慢性葡萄球菌帶菌者有益。共患病治療共患病是AAV患者死亡的重要原因。共患病可以是疾病的結(jié)果，也可以是治療的結(jié)果。主要有感染、腫瘤和心血管事件。感染是第一年死亡的主要原因(48%)，隨后仍是主要死因之一（20%），其它還有心血管事件（26%）、腫瘤（22%）。感染是影響誘導(dǎo)緩解的主要問(wèn)題，大劑量GC和CTX的使用是感染的高危因素。中性粒細(xì)胞減少癥是感染的危險(xiǎn)因素，多與CTX的使用有關(guān)。淋巴細(xì)胞減少癥也是感染的高危因素之一。有回顧性研究顯示，應(yīng)用GC和CTX治療的患者中僅18%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥(≤1.5×109/L)，而72%會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性淋巴細(xì)胞減少癥(0.3～1.0×109/L)，其中重型達(dá)36%(≤0.3×109/L)。重型淋巴細(xì)胞減少癥嚴(yán)重感染的幾率是1.00，而中度淋巴細(xì)胞減少癥嚴(yán)重感染的幾率是0.08。已有研究顯示AAV是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。與一般人群相比，AAV病人患腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高二到四倍，卒中也很常見(jiàn)。AAV患者腫瘤的發(fā)生率一直很受關(guān)注。以往有報(bào)道AAV患者腫瘤發(fā)生率增高，但近來(lái)293例WG患者的病例對(duì)照研究未證實(shí)此結(jié)果。有關(guān)AAV患者治療相關(guān)的腫瘤發(fā)生率有很好的研究，NIH觀察隊(duì)列中，應(yīng)用CTX的AAV患者膀胱癌10年發(fā)生率是5%，15年是16%，膀胱癌只發(fā)生在曾經(jīng)有非腎小球血尿的患者，膀胱癌發(fā)生率與CTX累積劑量有關(guān)。AAV復(fù)發(fā)的診治復(fù)發(fā)的高危因素有非最佳強(qiáng)度的誘導(dǎo)治療或過(guò)早撤用GC或免疫抑制劑。特異性ANCA可以獨(dú)立預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，而不依賴疾病類型。PR3-ANCA陽(yáng)性是高復(fù)發(fā)率獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。