表觀遺傳學進展

表觀遺傳學及其進展摘要本文概述了表觀遺傳學作為分子生物學的一個分支學科的基本內(nèi)容，并著重討論DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控在生物體分化發(fā)育期間引起基因表型效果與表達機制及影響因素。關(guān)鍵詞表觀遺傳、DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控基因組計劃已經(jīng)揭示出人類的全套基因組序列，但基因的DNA序列只是一個模板，高等生物的每個細胞都具有全套基因，即全能性(totipotency)。但構(gòu)成生物體各組織的細胞類型卻千差萬別，這全能性的基因如何表達出如此多樣性的細胞、組織？1939年Waddington[1]最先提出表觀基因型(epigenotype)這個概念，指出了遺傳和表觀遺傳的相對性，首次以有機體整體的觀念解釋整個生命過程中遺傳物質(zhì)的表達方式。而后Holliday[2]認為成熟的有機體有全套的來自母源和父源的基因型，同時也有了全套的表觀基因型，能決定基因的表達，并且是穩(wěn)定的可遺傳的。一.表觀遺傳學的定義及特點表觀遺傳學是研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調(diào)控的可遺傳變化的機制[3]，這種改變是細胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，即基因型未發(fā)生變化而表型卻發(fā)生了改變，且這種改變在發(fā)育和細胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞[4,5]。或者說是研究從基因型演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學分支。表觀遺傳的異常會引起表型的改變、機體結(jié)構(gòu)和功能的異常，甚至導致很多疾病。其主要特點是：①可遺傳性，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂能在細胞或個體世代間遺傳；②可逆的基因表達調(diào)節(jié)，也描述為基因活性或功能的改變；③沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。二.表觀遺傳學的機制1.DNA甲基化DNA甲基化是表觀遺傳學的重要研究內(nèi)容之一。DNA甲基化現(xiàn)象廣泛存在于細菌、植物和哺乳動物中,是DNA的一種天然的修飾方式。在哺乳動物中,由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DN-MTl)催化，通常發(fā)生在雙核苷酸CpG中的胞嘧啶，構(gòu)成甲基化的CpG。在整個基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。DNA甲基化及去甲基化，再加上組蛋白修飾，直接制約基因的活化狀態(tài)。因此，DNA甲基化有其重要的生物學上的意義。近年來許多研究已表明：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性異常與人類的某些疾病有直接的關(guān)聯(lián)，例如IGF綜合測定方法之一，可檢測微量DNA樣品。MS-PCR分析樣本中與腫瘤相關(guān)的基因的甲基化狀態(tài)，顯示每種腫瘤獨特的甲基化譜，與非甲基化模板相比，甲基化模板檢測敏感性提高，可用于腫瘤的輔助診斷。某些死亡的腫瘤細胞釋放的基因片段也能作為腫瘤診斷的生物標志物；血液和體液中的甲基化基因與原發(fā)腫瘤的甲基化基因的量高度相關(guān)，這些都可以通過MS-PCR進行檢測。2.腫瘤的治療目前腫瘤表觀遺傳方面研究的方向包括DNMT和靶向誘導DNA甲基化及HDAC抑制劑的研究等。CGI高甲基化導致的抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活可以逆轉(zhuǎn)，利用去甲基化劑使甲基化的基因去甲基化并重新表達，抑癌基因的功能可以直接恢復，該領(lǐng)域的研究可能為臨床提供腫瘤治療的新手段。DNMT的作用是催化DNA甲基化，在CGI異常甲基化的腫瘤細胞中常過度表達，該酶已成為DNA去甲基化，恢復抑癌基因功能的靶分子之一。5-阿扎胞苷（5-azacytidine）是美國FDA第一個批準用于骨髓增生異常綜合征(MDS)治療的DNMT抑制劑，隨后上市的是5-脫氧雜氮胞苷即地西他濱（decitabine）。雖然5-阿扎胞苷及其衍生物的作用機制現(xiàn)在還不完全清楚，但它們能使DNA去甲基化，重新誘導沉寂的腫瘤相關(guān)基因表達的作用非常明確，尤其與其他藥物聯(lián)合用于抗腫瘤治療，5-阿扎胞苷能增強多種化療藥的敏感性，尤其在治療血液腫瘤如慢性粒細胞白血?。–ML）和急性粒細胞白血病(AML)等癌癥方面為去甲基化劑的應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。將HDAC抑制劑和其他類型抗腫瘤藥如DNMT抑制劑合用，可重新激活抑癌基因，促進腫瘤細胞凋亡。Karam等[16]報道以FK228和5-阿扎胞苷聯(lián)合應(yīng)用于膀胱移行細胞癌體外和膀胱癌異種移植瘤體內(nèi)實驗，試驗結(jié)果提示，其均具有不同的抑制生長作用，且該作用具有時效和量效關(guān)系。聯(lián)合用藥能明顯將細胞阻滯在G2/M期，并能誘導腫瘤細胞凋亡。眾多研究顯示，表觀遺傳學改變在腫瘤發(fā)展的過程中頻繁發(fā)生，主要的改變?yōu)镈NA異常甲基化和組蛋白的修飾（尤其是組蛋白的乙?；?去乙?；?003年開始的人類表觀基因組計劃（H