第二節(jié)鈣通道阻滯劑

第二節(jié)鈣通道阻滯劑第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一離子通道跨膜的生物大分子具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一

離子通道示意圖

第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一離子通道在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標尤其對心血管藥物設(shè)計第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一離子通道的分類鈉通道鉀通道鈣通道氯通道……..第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一作用于離子通道的藥物現(xiàn)狀

鈣通道藥物研究得最成熟許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一鈣通道阻滯劑選擇性地阻滯Ca2+，經(jīng)鈣離子通道進入細胞內(nèi)減少細胞內(nèi)Ca2+濃度曾被稱為鈣離子拮抗劑（CalciumAntagonists）第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一鈣通道阻滯劑多種亞型–在組織器官的分布以及生理特性L-亞型鈣通道–存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中–是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑選擇性非選擇性第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一鈣通道阻滯劑的分類（一）選擇性鈣通道阻滯劑1類維拉帕米苯烷胺類2類硝苯地平二氫吡啶類3類地爾硫卓苯并硫氮卓類（二）非選擇性鈣通道阻滯劑4類氟桂利嗪類5類普尼拉明類等第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一主要學(xué)習(xí)藥物硝苯地平維拉帕米第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一硝苯地平第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一硝苯地平第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶-二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester二氫吡啶類1246第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移有作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一合成路線第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一合成路線第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基光[O]歧化反應(yīng)第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一吸收和代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全1~2hr內(nèi)達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12hr經(jīng)肝臟代謝第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一Nifedipine的代謝過程第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一二氫吡啶類藥物的特點特異性高有很強的擴血管作用在整體條件下不抑制心臟用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與β-受體阻滯劑、強心甙合用第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一二氫吡啶類藥物的研究方向1）更高的血管選擇性2）針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強其抗動脈粥樣硬化作用第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一地平(-dipine)尼莫地平尼卡地平胺氯地平尼索地平第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一*dipine的構(gòu)效關(guān)系為活性必需,變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需,若為乙?；蚯杌钚越档?若為硝基則激活鈣通道鄰間位有吸電子基團時活性較佳,對位取代活性下降取代基和活性關(guān)系依次為(增加):H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基3,5位取代酯基不同,為手性中心,酯基大小對活性影響不大,但不對稱影響作用部位第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一Nifedipine的空間結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究結(jié)果第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一手性苯環(huán)取代基和吡啶環(huán)上，3，5-取代基的位阻作用使具手性第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一激活開放鈣通道的二氫吡啶類BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一激活開放鈣通道的二氫吡啶類促使血管收縮，激素分泌和神經(jīng)遞質(zhì)釋放結(jié)構(gòu)微小的差異引起鈣通道的狀態(tài)和作用變化第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體是鈣通道的激活劑R-體則是阻滯劑其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一維拉帕米鹽酸鹽第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一鹽酸維拉帕米片第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)與化學(xué)名α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點苯烷胺類的結(jié)構(gòu)R（+）異構(gòu)體使冠脈血流量增加，產(chǎn)生的負性肌力作用極小堿性的N原子2個烷基第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一合成路線第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一

理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好在加熱、光化學(xué)降解條件，酸、堿水溶液，均能不變甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h降解50%第三十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一吸收和代謝口服吸收，經(jīng)肝代謝 生物利用度20%主要代謝產(chǎn)物降Verapamil，只有原藥20%的活性t1/24-8h第三十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一代謝產(chǎn)物Ｎ－脫烷基Ｎ－脫甲基Ｏ－脫甲基第三十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期一作用特點強大的