晚期治療進(jìn)展回顧

晚期治療進(jìn)展回顧第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六比較阿法替尼與化療治療EGFR常見突變(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的兩項(xiàng)大型開放III期臨床研究

LUX-Lung3&LUX-Lung6研究設(shè)計(jì)YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.IIIB/IV期肺腺癌腫瘤組織EGFR突變既往未針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的化療或EGFR抑制劑ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：順鉑+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+健擇，最多6周期主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評(píng)估)次要終點(diǎn)：ORR,DCR,OS,患者自述結(jié)果,安全性分層因素：EGFR突變類型(Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔)R第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六合并OS分析：L858R位點(diǎn)突變，

阿法替尼不優(yōu)于化療YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548時(shí)間(月)時(shí)間(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7個(gè)月化療(n=119)：中位20.7個(gè)月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1個(gè)月化療(n=93)：中位26.9個(gè)月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六吉非替尼/厄洛替尼療效差異：

外顯子19Delvs.L858R100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS時(shí)間(月)時(shí)間(月)外顯子19缺失(n=22)：1年TTP68%；中位TTP24個(gè)月L858R突變(n=10)：1年TTP40%；中位TTP10個(gè)月外顯子19缺失(n=22)：1年OS95%；中位OS

38個(gè)月L858R突變(n=10)：1年OS

80%；中位OS

17個(gè)月P=0.04Jackman,ClinCancerRes20061007550250061218243036外顯子19缺失(n=23)：1年OS90%；中位OS

34個(gè)月L858R突變(n=11)：1年OS

44%；中位OS

8個(gè)月P=0.01時(shí)間(月)OS(%)Riely,ClinCancerRes2006HowardWest2014ASCODiscussion第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六EGFR-TKI聯(lián)合化療第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI聯(lián)合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合HDAC抑制劑第二代EGFR-TKI聯(lián)合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI如何處理EGFR突變型NSCLC的獲得性耐藥Paoetal.2010.EGFR突變患者耐藥后的處理第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六突變選擇性EGFR抑制劑AZD9291治療

EGFR抑制劑耐藥NSCLC患者的臨床活性研究設(shè)計(jì)AZD9291是一種突變選擇性不可逆EGFR抑制劑在EGFR-TKI敏感型和T790M耐藥突變型臨床前腫瘤模型中均證實(shí)有效，且對(duì)野生型EGFR幾乎沒有作用主要終點(diǎn)：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的安全性與耐受性次要終點(diǎn)：定義MTD，藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.T790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢片劑T790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+隊(duì)列120mg隊(duì)列240mg隊(duì)列380mg隊(duì)列4160mg隊(duì)列5240mg6個(gè)研究組劑量遞增未根據(jù)T790M狀態(tài)預(yù)選擴(kuò)大隊(duì)列根據(jù)本地檢測(cè)T790M狀態(tài)結(jié)果入組后中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或僅由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六安全性小結(jié)任何劑量均未觀察到劑量限制性毒性未能明確MTD，不同種族間的毒性無差異JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.不良事件,%20mg(N=21),%40mg(N=57),%80mg(N=74),%160mg(N=60),%240mg(N=20),%總計(jì)(N=232),%所有級(jí)別10091889510093≥3級(jí)192822252524不良事件致減量0202102不良事件致停藥524754嚴(yán)重不良事九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六全組緩解率JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基線最大變化(%)

(所有可評(píng)估患者,劑量遞增和擴(kuò)大隊(duì)列[N=205])首例患者給藥：2013年3月6日數(shù)據(jù)截止時(shí)最常緩解持續(xù)>9個(gè)月ORR=53%(109/205)；不同種族的ORR無差異DCR(CR+PR+SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR無緩解20mg40mg80mg160mg240mgN(205)2057615512ORR(%)5544545867第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六T790M+和T790M-亞組的ORR(中心檢驗(yàn))JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M+可評(píng)估患者,擴(kuò)大隊(duì)列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQD靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M-可評(píng)估患者,擴(kuò)大隊(duì)列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六T790M狀態(tài)與PFSJannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.時(shí)間(周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+(n=155)T790M-(n=55)第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六CO-1686正在進(jìn)行的I/II期FIH研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)EGFR活化突變的晚期或復(fù)發(fā)NSCLC既往接受抗EGFR治療近期獲得活檢或愿意在研究期間接受新的活檢僅II期研究抗EGFR治療期間疾病進(jìn)展入組研究時(shí)活檢示T790M陽性SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.主要終點(diǎn)：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECISTv1.1)分期1(劑量遞增分期)分期2(RP2D評(píng)估)TIGER研究X擴(kuò)大隊(duì)列2線患者既往1種TKI進(jìn)展后立即治療>2線患者≥2種TKI或化療后進(jìn)展CO-1686治療21d/周期:增加至MTD500mgBID625mgBID750mgBID第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六I期和II期擴(kuò)大隊(duì)列患者的最佳療效SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.在治療劑量范圍內(nèi)中心確認(rèn)的T790M+患者(N=40)6040200-20-40-60-80-100自基線變化(%)100目前ORR：58%900mgBIDFB/500mgHBr750mgBIDHBr治療進(jìn)行中625mgBIDHBr1000mgBIDHBr*********************************第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PFSSequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.I期和II期擴(kuò)大隊(duì)列在治療劑量范圍內(nèi)中心確認(rèn)的T790M+患者(N=40)1.00.80.60.40.20.0060120240300360420PFS(天)PFS中位PFS未達(dá)到目前估計(jì)>12個(gè)月180第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六不良事件發(fā)生率>10%的治療相關(guān)不良事件*(N=72)*排除惡性腫瘤相關(guān)不良事件(如疾病進(jìn)展)SequistLV,etal.2014ASCOAbstract8010.1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)惡心,%191410高血糖及糖耐量減低,%1911220腹瀉,%19400嘔吐,%13130食欲下降,%101010肌痛,%10100QT間期延長(zhǎng),%4470第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六不同EGFR-TKI藥物初步療效的比較ThomasLynch.2014ASCODiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼/西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO168658%Inc.AZD929165%22%第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六不同EGFR-TKI藥物的毒性比較ThomasLynch.2014ASCODiscussion任何級(jí)別(3級(jí))腹瀉皮疹間質(zhì)性肺炎/呼吸短促IncBSQT間期延長(zhǎng)厄洛替尼57%80%1%NRNR阿法替尼/西妥昔71%97%NRNRNRCO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%HM6171321%24%10%0%第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六換化療？繼續(xù)TKI？還是繼續(xù)TKI+化療？目前臨床實(shí)踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六含EGFR

突變的晚期NSCLC厄洛替尼根據(jù)

RECIST

的PD根據(jù)醫(yī)生

判斷的PD*PFS1PFS2*醫(yī)生判斷：癥狀進(jìn)展、多發(fā)性進(jìn)展、威脅主要器官等。厄洛替尼PI：KPark2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI進(jìn)展后持續(xù)TKI治療是可行的主要終點(diǎn)：PFS進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0PFS2（中位，月）14.1結(jié)果：進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1個(gè)月第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六吉非替尼吉非替尼+培美曲賽/鉑類培美曲賽/鉑類主要終點(diǎn)：PFS伴EGFR

突變的晚期NSCLCN=265根據(jù)

RECIST

的PDPI：TonyMok吉非替尼+化療(N=133)化療(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度開始入組；入組人群來自歐洲/日本/亞洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）

TKI耐藥后TKI+化療并不優(yōu)于單純化療第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PROFILE1014：研究設(shè)計(jì)MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.a采用標(biāo)準(zhǔn)ALKbreak-apartFISH分析法確定ALK狀態(tài)b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞裔vs.非亞裔，和腦轉(zhuǎn)移(存在vs.不存在)c通過IRR進(jìn)行評(píng)估主要終點(diǎn)PFS(RECIST1.1獨(dú)立的影像學(xué)審查[IRR]次要終點(diǎn)ORROS安全性患者自述結(jié)果(EORTCQLQ-C30,LC13主要入組標(biāo)準(zhǔn)中央FISH檢測(cè)aALK陽性局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC既往無全身治療ECOGPS0-2疾病可測(cè)量允許治療后穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移N=343克唑替尼250mgBIDPO持續(xù)給藥(n=172)力比泰500mg/m2+鉑Q3w≤6個(gè)周期(n=171)Rb進(jìn)展后交叉入克唑替尼組第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六研究結(jié)果MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a通過IRR進(jìn)行評(píng)估b單側(cè)分層log-rank檢測(cè)10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9個(gè)月化療(n=172)中位PFS=7.0個(gè)月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb<0.0001時(shí)間(月)第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六次要終點(diǎn)：ORR和OS克唑替尼的客觀緩解迅速且持久68%的患者仍在隨訪中，兩組的中位OS并未達(dá)到并未觀察到顯著的差異(HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180)并未因交叉可能造成的潛在干擾效應(yīng)而對(duì)分析進(jìn)行校正120/171(70%)化療患者在疾病進(jìn)展后接受克唑替尼治療a通過IRR；b在交叉至克唑替尼組之前；cPearsonχ2檢測(cè)；d在客觀緩解患者中；eKaplan-Meier法；fBrookmeyer-Crowley法MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.克唑替尼(N=172)化療b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)95%CI(精確)67-8137-53治療差異，%(95%CIc)29(20-39)Pc<0.0001中位至緩解時(shí)間，d周(范圍)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位緩解持續(xù)時(shí)間，d,e周49.022.995%CIf35.1-60.018.0-25.1第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六任何原因的常見不良事件

(發(fā)生在≥25%患者中且組間差異≥5%)由于治療相關(guān)AE而永久終止治療：克唑替尼組5%vs.化療組8%b未報(bào)告任何與治療相關(guān)的5級(jí)AE；1例化療組患者在交叉至克唑替尼組后發(fā)生5級(jí)治療相關(guān)肺炎事件a并未對(duì)不同治療持續(xù)時(shí)間進(jìn)行校正；b在交叉至克唑替尼組之前；c集群術(shù)語MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.化療組發(fā)生率更高克唑替尼組(n=171),%化療組(n=169),%b任何級(jí)別?級(jí)任何級(jí)別?級(jí)惡心561612食欲下降302351乏力293382中性粒細(xì)胞減少c21113015虛弱130251貧血90329第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ASCEND-1研究結(jié)果：Ceritinib治療

晚期ALK+NSCLC研究設(shè)計(jì)：KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.主要目的：確定Ceritinib的抗腫瘤療效和安全性*9例ALK+患者存在NSCLC之外的腫瘤**均接受克唑替尼治療，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制劑；RD:推薦劑量在11個(gè)國家20個(gè)研究中心進(jìn)行的重要I期全球研究擴(kuò)展分期評(píng)價(jià)750mgRDALK+腫瘤患者，N=255*ALK+NSCLC腫瘤患者，N=246未接受過ALK抑制劑治療N=83接受過ALK抑制劑治療**N=163第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六較之基線的最佳百分比變化(NSCLC)*基線可測(cè)量疾病且至少具有一個(gè)基線后評(píng)估值的患者(目標(biāo)病灶緩解情況未知或總緩解情況未知)KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.100806040200-20-40-60-80-100接受過ALK治療未接受過ALK治療N=228*最長(zhǎng)直徑總和的最大百分比變化(%)第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ALK+NSCLC患者的PFSKimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.0020406080100369121518概率(%)時(shí)間(月)中位值:不可估計(jì)(95%CI8.31,不可估計(jì))12個(gè)月時(shí)的PFS率:61.3%中位值:8.21個(gè)月(95%CI6.70,10.12)12個(gè)月時(shí)的PFS率:39.1%中位值:6.90個(gè)月(95%CI5.39,8.41)12個(gè)月時(shí)的PFS率:28.4%接受過ALK抑制劑治療(N=163)未接受過ALK抑制劑治療(N=83)總體(N=246)第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六基線腦轉(zhuǎn)移患者Ceritinib總緩解情況KimDW,etal.2014ASCOAbstract8003.療效指標(biāo)接受過ALK抑制劑治療未接受過ALK抑制劑治療所有患者腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)9826124ORR(95%CI)(%)50.0(39.7-60.3)69.2(48.2-85.7)54.0(44.9-63.0)中位DOR(95%CI)(月)6.93(4.80-8.54)NE(5.52-NE)7.00(5.45-9.69)6個(gè)月DOR(95%CI)(%)53.1(36.5-67.1)65.9(35.4-84.5)56.3(41.9-68.4)中位PFS(95%CI)(月)6.70(4.86-8.38)8.31(4.63-NE)6.90(5.39-8.38)6個(gè)月PFS(95%CI)(%)52.3(40.9-62.5)65.6(42.7-81.2)55.1(45.0-64.1)第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六力比泰用于EGFR突變患者的療效YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.2%Progression-freesurvival(probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-freesurvival(months) 03 69 12 1518 2124 2722%Gem/cis

Pem/cisLUX-Lung6LUX-Lung3Gem/cis(n=122)Pem/cis(n=115)MedianPFS(months)5.66.9第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六力比泰聯(lián)合及單藥治療ALK+患者的療效06121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.81ALK(N=70)中位PFS7.3個(gè)月鉑類/力比泰，任何線鉑類/力比泰，一線ALK(N=56)中位PFS8.5個(gè)月非鉑類/力比泰或SA力比泰，任何線

力比泰單藥，二/三線ALK(N=51)中位PFS5.5個(gè)月ALK(N=31)中位PFS4.4個(gè)月時(shí)間(月)時(shí)間(月)時(shí)間(月)時(shí)間(月)PFSPFSPFSPFSShawAT,etal.AnnOncol.2013;24(1):59-66.第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PROFILE1007：與多西他賽相比，力比泰療效更好ShawAT,etal.NEnglJMed.2013;368(25):2385-94.

克唑替尼

(n=172a)力比泰(n=99a)多西他賽

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001PFS(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 No.atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxela:治療人群克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除;bvs.克唑替尼第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)不同胸苷酸合成酶(TS)

表達(dá)比較力比泰聯(lián)合順鉑與健擇聯(lián)合順鉑治療非鱗NSCLC：以生物標(biāo)志物分層的隨機(jī)II期研究設(shè)計(jì)研究目的：評(píng)估TS表達(dá)在非鱗NSCLC患者中是否是力比泰/順鉑相對(duì)于健擇/順鉑的預(yù)測(cè)因素18歲，晚期非鱗NSCLC，根據(jù)免疫組化評(píng)估TSATS陰性AP*6

(n=83)GP*6(n=76)R1:1TS陽性AP*6(n=77)GP*6(n=79)R1:1比較比較比較(交互檢驗(yàn))主要終點(diǎn)：RR(治療組與TS表達(dá)的交互檢驗(yàn))次要終點(diǎn)：PFS或OS(治療組與TS表達(dá)的交互檢驗(yàn))安全性力比泰/順鉑：力比泰500mg/m2+順鉑70mg/m2d1,q3w健擇/順鉑：健擇1000mg/m2+順鉑70mg/m2d1,健擇1000mg/m2d8q3wA:分析了共315例患者至少接受1次研究藥物治療(調(diào)整ITT)AhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ORRP=0.0008P=1.0P=0.02P=0.34研究者評(píng)估交互檢驗(yàn)P=0.0084獨(dú)立評(píng)估交互檢驗(yàn)P=0.0077AhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PFS

中位PFS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)6.45.0-7.90.01Gem/CDDPinTS(-)(n=76)5.54.1-6.9Pem/CDDPinTS(+)(n=77)5.94.7-7.20.57Gem/CDDPinTS(+)(n=79)5.34.4-6.2

交互檢驗(yàn)P=0.071.00.80.60.40.20.005101520時(shí)間(月)PFS數(shù)據(jù)界值日期為2014年6月28日AhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六OS

mOS(月)95%CIPPem/CDDPinTS(-)(n=83)未達(dá)到-0.86Gem/CDDPinTS(-)(n=76)28.326.6-30.0Pem/CDDPinTS(+)(n=77)19.010.7-27.40.36Pem/CDDPinTS(+)(n=79)14.48.6-20.2

交互檢驗(yàn)P=0.321.00.80.60.40.20.00102030時(shí)間(月)OSAhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六TS分組與OS多變量分析顯示，TS陰性表達(dá)(HR=0.64;95%CI:0.45-0.90)，更年輕(HR=0.62;95%CI:0.44-0.88)和EGFR突變(HR=0.45;95%CI:0.28-0.71)與更長(zhǎng)的OS顯著相關(guān)

中位OS(月)95%CIP胸苷酸合成酶陰性(n=159)30.326.4-未達(dá)到<0.0001胸苷酸合成酶陽性(n=156)15.211.5-21.0

1.00.80.60.40.20.00102030時(shí)間(月)OSAhnMJ,etal.2014ESMOAbstractLBA42.第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六ESMO專家點(diǎn)評(píng)和解讀TS到底是預(yù)后因素？還是預(yù)測(cè)因素？（但至少?zèng)]看出來是力比泰的預(yù)測(cè)因素）TS表達(dá)的檢測(cè)：免疫組化(?)還是RT-PCR(?)；標(biāo)準(zhǔn)化仍是問題！藥物基因組學(xué)標(biāo)志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支持可用于臨床實(shí)踐進(jìn)行患者的篩選ScagliottiG.2014ESMODiscussantLBA40,LBA41,LBA42

第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六BRF113928：研究設(shè)計(jì)–隊(duì)列A單臂、開放、II期研究NSCLCBRAFV600E突變既往接受1線治療N=20擴(kuò)大隊(duì)列**Dabrafenib150mgbid中期無效性分析Green-Dahlberg2階段設(shè)計(jì)如前20例中<3例緩解則判定為無效并中止研究N=20第一階段N=20第二階段主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的ORR(研究成功的定義為ORR30%)次要終點(diǎn)：PFS，緩解持續(xù)時(shí)間，OS，安全性，耐受性與人群藥代動(dòng)力學(xué)*根據(jù)研究方案調(diào)整07版本，入組6例接受一線治療患者**隨著研究方案調(diào)整07版本隊(duì)列A擴(kuò)大以更好地在總共78例接受二線治療患者中評(píng)估ORR以提高至少能獲得60例中心確認(rèn)的BRAFV600E突變事件的概率PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六隊(duì)列A：中期分析前20例患者的初步療效數(shù)據(jù)顯示對(duì)于轉(zhuǎn)移性BRAFV600E突變型NSCLC患者具有良好的臨床活性O(shè)RR=40%(8/20PR)；DCR=60%Dabrafenib的安全性特征與既往該藥在黑色素瘤中的研究報(bào)告一致最佳確認(rèn)的療效PRSDPD吸煙史*不吸煙**吸煙，40包年***吸煙，40包年最佳疾病評(píng)估時(shí)的最大變化率(%)a圖中排除了3例患者：1例在治療第6天時(shí)因出現(xiàn)新病灶而為PD，基線后位評(píng)估靶病灶；2例在基線后疾病評(píng)估前發(fā)生嚴(yán)重不良事件(SAE)而中止治療PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2線治療研究者評(píng)估的最佳確認(rèn)療效aa一線患者(n=6):PR=3;SD=3bSD定義為滿足SD至少12周(預(yù)設(shè)為進(jìn)行第二次基線后疾病評(píng)估的時(shí)間)最佳療效二線+所有接受治療人群n(%)(N=78)PR25(32)SD19(24)PD23(29)未評(píng)估11(14)RR(確認(rèn)的CR+PR)(95%CI)(%)32(21.9-43.6)DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)56(44.7-67.6)PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2線治療研究者評(píng)估緩解的持續(xù)時(shí)間(n=25)N=25,n(%)進(jìn)展12(48)仍在進(jìn)行13(52)緩解持續(xù)時(shí)間<6個(gè)月11(44),4l例仍在治療>6個(gè)月14(56),9例仍在治療>9個(gè)月10(40),8例仍在治療>12個(gè)月6(24),4例仍在治療中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)：11.8個(gè)月(95%CI:5.4,未達(dá)到)治療持續(xù)時(shí)間(月)既往接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的全身抗癌治療方案的數(shù)量PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.≥2線緩解者N=25，n(%)進(jìn)展12(48)仍在進(jìn)行13(52)緩解持續(xù)時(shí)間23(29)<6個(gè)月11(44),4例仍在治療>6個(gè)月14(56),9例仍在治療>9個(gè)月10(40),8例仍在治療>12個(gè)月6(24),4例仍在治療第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件(SAE)所有接受治療的患者n(%)(N=64)任何35(42)致命(5級(jí))：顱內(nèi)出血1(1)2例患者皮膚鱗狀細(xì)胞癌10(12)

發(fā)熱5(6)

基底細(xì)胞癌4(5)

射血分?jǐn)?shù)減少2(2)

肺炎2(2)PiachardD,etal.2014ESMOLBA38.第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六Neratinib±替西羅莫司治療HER2突變NSCLC的全球隨機(jī)II期研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：CBR，緩解持續(xù)時(shí)間，PFS，OS，安全性，健康狀態(tài)探索性終點(diǎn)：PK，相關(guān)性研究(腫瘤組織與血漿)，暴露-療效相關(guān)性一線或后線IIIB/IV期NSCLCHER2突變Neratinib240mg/dNeratinib240mg/d+替西羅莫司8mg/w*R如12周時(shí)2例緩解則擴(kuò)大至共39例患者第一階段第二階段PD時(shí)允許交叉*如首個(gè)周期可耐受，則替西羅莫司劑量遞增到15mgIV每周**強(qiáng)制性進(jìn)行抗腹瀉的預(yù)防性治療，方案為高劑量洛派丁胺治療21天BesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六療效–I期分析*3例緩解中2例得到確認(rèn)；**包括緩解和SD12周患者未觀察到HER2突變類型與療效的相關(guān)性交叉入組患者：SD且仍在治療中1例；PD4例最佳療效Neratinib(N=13)Neratinib+替西羅莫司(N=14)部分緩解(%)021*疾病穩(wěn)定(%)5479疾病進(jìn)展(%)460起效時(shí)間(d)—39,41,43臨床獲益率(%)**3164中位隨訪時(shí)間(m)2.23.9BesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六PFSBesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件不良事件Neratinib(N=13)Neratinib+替西羅莫司(N=14)3級(jí)(發(fā)生率>10%)嘔吐021%腹瀉8%14%呼吸困難8%14%惡心014%4級(jí)不良事件呼吸困難8%0血尿酸增加8%0心肺驟停8%05級(jí)不良事件胸腔積液8%0腦血管意外8%0呼吸衰竭08%BesseB,etal.2014ESMOAbstractLBA39.所有4-5級(jí)不良反應(yīng)均認(rèn)為與Neratinib無關(guān)第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六2014年晚期NSCLC治療主要進(jìn)展EGFR突變患者的治療及耐藥后的處理ALK陽性患者的治療及耐藥后的處理化療進(jìn)展非常見突變靶點(diǎn)的新藥研發(fā)免疫治療第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六KEYNOTE-001：研究設(shè)計(jì)NSCLC擴(kuò)大隊(duì)列研究設(shè)計(jì)(N=307)非隨機(jī)(N=33)PD-L1+2次治療非隨機(jī)(N=40)PD-L1+2次治療至少1次含鉑隨機(jī)(N=144)PD-L1+1次治療至少1次含鉑隨機(jī)(N=45)PD-L1+初治非隨機(jī)(N=45)PD-L1+1次治療至少1次含鉑Pembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者隨機(jī)分入2mg/kgq3w和10mg/kgq3w組，剩余34例患者隨機(jī)接受10mg/kgq2w和10mg/kgq3w組****非隨機(jī)隊(duì)列的45例接受2mg/kgq3w的患者分析截止日期為2014年9月11日數(shù)據(jù)截止日期：2014年3月3日主要終點(diǎn)：ORR(RECISTv1.1[獨(dú)立中心評(píng)估])次要終點(diǎn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)(irRC)[研究者評(píng)估]Pembrolizumab（MK-3475）治療持續(xù)直至PD，不可接受的毒性或死亡GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期六抗腫瘤活性(irRC，研究者評(píng)估)a包括確認(rèn)和未確認(rèn)緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年9月11日額外45例接受2mg/kgq3w治療的患者中，ORRa為20%(95%CI:10%-35%)bNORR%(95%CI)總計(jì)26223(18-29)治療史262未經(jīng)治療4547(32-62)曾接受過治療21718(13-24)組織學(xué)258非鱗癌21223(17-29)鱗癌4425(13-40)吸煙史256目前/曾經(jīng)18227(21