免疫學(xué)受體與信號(hào)細(xì)胞因子與趨化因子

第四章

受體與信號(hào)：細(xì)胞因子與趨化因子細(xì)胞因子的一般特性趨化因子與炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體家族及相關(guān)信號(hào)當(dāng)前第1頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)第一節(jié)

細(xì)胞因子的一般特性當(dāng)前第2頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子（Cytokines）細(xì)胞因子，由細(xì)胞分泌的影響細(xì)胞行為（活化、增殖、分化、遷移等）的小分子量調(diào)控蛋白。由淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，分別稱為淋巴因子（lymphokines）和單核細(xì)胞因子（monokines）。但是，這并不是說這些因子是淋巴或單核細(xì)胞所特有的，它們也可能在其它細(xì)胞表達(dá)。趨化因子（chemokines）,一類特殊的細(xì)胞因子，影響白細(xì)胞趨化性和其它細(xì)胞行為的低分子量蛋白質(zhì)，在炎性反應(yīng)中期重要作用。當(dāng)前第3頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)不同的細(xì)胞因子誘導(dǎo)不同的免疫細(xì)胞成熟當(dāng)前第4頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子與免疫當(dāng)前第5頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子分泌方式結(jié)合靶細(xì)胞特異受體，啟動(dòng)下游信號(hào)通路以自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）為主；很少具有內(nèi)分泌（endocrine）作用當(dāng)前第6頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)與功能細(xì)胞因子調(diào)控了免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間可能的生物效應(yīng)：1）刺激或抑制多種細(xì)胞的活化，增殖，和/或分化；2）調(diào)控別的細(xì)胞因子或抗體分泌；3）誘導(dǎo)靶細(xì)胞程序死亡；4）調(diào)控自身，別的細(xì)胞因子，或趨化因子的受體的表達(dá)；當(dāng)前第7頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子的一般調(diào)控特性多向性（pleiotropy）,一個(gè)細(xì)胞因子影響多種靶細(xì)胞及其生物活性。冗余性（redundancy），多個(gè)細(xì)胞因子介導(dǎo)相似的功能。協(xié)同性（synergy）,兩個(gè)或更多個(gè)細(xì)胞因子產(chǎn)生比單個(gè)疊加更大的效力。拮抗性（antagonism）,一個(gè)細(xì)胞因子的效力抑制或抵消另一個(gè)細(xì)胞因子的效力。級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)（cascadeinduction），一個(gè)細(xì)胞因子對(duì)靶細(xì)胞的作用誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞因子，再依次可能誘導(dǎo)別的靶細(xì)胞產(chǎn)生其它細(xì)胞因子。當(dāng)前第8頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子活性網(wǎng)絡(luò)控制了免疫系統(tǒng)的細(xì)胞當(dāng)前第9頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)第二節(jié)

趨化因子與炎性當(dāng)前第10頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)趨化因子（Chemokines）趨化因子（chemokines）具有趨化劑（chemoattractants,導(dǎo)致細(xì)胞向物質(zhì)高濃度部位，例如炎性部位，移動(dòng)的物質(zhì)）活性的細(xì)胞因子,白細(xì)胞遷移中最重要的調(diào)控劑，選擇性的調(diào)控了一系列白細(xì)胞亞群的粘附、趨化和活化。炎性趨化因子在感染反應(yīng)或促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)中被誘導(dǎo)。當(dāng)前第11頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)病原體突破天然免疫外部屏障（皮膚和粘膜），引起感染和組織損傷，進(jìn)而引起的復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)。炎性可能是急性的，例如對(duì)組織損傷的反應(yīng)；也可能是慢性的，導(dǎo)致病理學(xué)后果，例如關(guān)節(jié)炎、肥胖、某些腫瘤等。急性炎性反應(yīng)對(duì)抗了干擾的早期，并啟動(dòng)了損傷組織的修復(fù)。其局部表征包括：腫（swelling）、紅（redness）、熱（heat）、疼（pain）。定義：指機(jī)體損傷、感染或發(fā)生局部免疫反應(yīng)時(shí)，引起組織液、血漿蛋白和白細(xì)胞向損傷部位的積聚。炎性反應(yīng)（Inflammatoryresponsesorinflammation）當(dāng)前第12頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)局部炎性反應(yīng)炎性包含了多種免疫系統(tǒng)細(xì)胞和許多介質(zhì)，其中白細(xì)胞的活化與遷移是其中不可缺少的。當(dāng)前第13頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)白細(xì)胞浸潤（infiltration）與趨化因子白細(xì)胞浸潤的四個(gè)過程：在內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動(dòng)、活化、停靠/粘附、跨內(nèi)膜遷移當(dāng)前第14頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)第三節(jié)

細(xì)胞因子家族、細(xì)胞因子受體家族及相關(guān)信號(hào)當(dāng)前第15頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)六個(gè)細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)家族白介素1（IL-1）家族促紅細(xì)胞生成素（hematopoietin,I類細(xì)胞因子）家族干擾素（interferon，II類細(xì)胞因子）家族腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor）家族白介素17（IL-17）家族趨化因子（chemokine）家族當(dāng)前第16頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)六個(gè)相應(yīng)的細(xì)胞因子受體家族免疫球蛋白家族受體促紅細(xì)胞生成素（hematopoietin,I類細(xì)胞因子）受體干擾素（interferon，II類細(xì)胞因子）受體腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor）受體白介素17（IL-17）受體趨化因子（chemokine）受體當(dāng)前第17頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)IL-1家族配體與受體(1):IL-1的促炎性作用與抑制作用兩個(gè)激活劑配體，IL-1α和IL-1β：促炎性細(xì)胞因子一個(gè)異二聚體激活受體IL-1RI/IL-1RAcP：具有長胞質(zhì)區(qū)，能活化信號(hào)傳導(dǎo)一個(gè)拮抗劑配體IL-1Ra：結(jié)合IL-1R1，使之無法和IL-1RAcP相互作用抑制受體亞基IL-1RII、sIL-1RII、sIL-RAcP：與IL-1結(jié)合起抑制作用當(dāng)前第18頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)IL-1家族配體與受體(2):IL-18與IL-33當(dāng)前第19頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)IL-1受體家族信號(hào)TIR(Toll-IL-1R)domains當(dāng)前第20頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)I類細(xì)胞因子亞家族具有共同的信號(hào)亞單位當(dāng)前第21頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子受體的共同信號(hào)亞單位與細(xì)胞因子特異亞單位間的相互作用細(xì)胞因子受體=細(xì)胞因子特異亞單位（cytokine-specificsubunit）+共同信號(hào)亞單位（commonsignal-transducingsubunit）共同信號(hào)亞單位作用：1）提高受體配體結(jié)合的親和力2）產(chǎn)生相同的信號(hào)（解釋冗余性）3）結(jié)合不同特異亞單位的配體競爭共同信號(hào)亞單位（解釋拮抗性）當(dāng)前第22頁\共有24頁\編于星期五\2點(diǎn)IL-2R由于IL-2在T細(xì)胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究屬于I類細(xì)胞因子受體，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）花樣和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花樣。IL-2R三種形式展現(xiàn)與IL-2的不同親和力當(dāng)前第23頁\共有