免疫學(xué)第七章細(xì)胞因子

第七章細(xì)胞因子

Cytokine當(dāng)前第1頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)教學(xué)要求與內(nèi)容掌握細(xì)胞因子的概念、種類、共同特征；熟悉細(xì)胞因子的生物學(xué)活性；了解各類細(xì)胞因子的特性；細(xì)胞因子的受體；細(xì)胞因子的臨床意義。當(dāng)前第2頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)教學(xué)提綱細(xì)胞因子的概念和共同特征；細(xì)胞因子的分類；細(xì)胞因子的生物學(xué)活性；細(xì)胞因子的臨床意義。當(dāng)前第3頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)一、基本概念細(xì)胞因子(Cytokine,CK)是由活化的免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞合成和分泌的具有高效性、多功能的小分子多肽或糖蛋白。當(dāng)前第4頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子作為細(xì)胞間信息傳遞分子，介導(dǎo)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能。細(xì)胞因子可介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的相互作用,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，參與炎癥反應(yīng),刺激造血功能等.當(dāng)前第5頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特性一、細(xì)胞因子的理化特性絕大多數(shù)細(xì)胞因子為低分子量的多肽或可溶性糖蛋白。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子如IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β等以二聚體形式存在，TNF以三聚體形式存在。當(dāng)前第6頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第7頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)二、細(xì)胞因子的分泌特點(diǎn)（一）多源性體內(nèi)各種免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等，某些非免疫細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞等，以及某些腫瘤細(xì)胞都能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子。當(dāng)前第8頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（二）自限性免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞被抗原、絲裂原或其他刺激物活化后，可以立即啟動細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄及蛋白合成。但此過程持續(xù)時(shí)間短暫，刺激終止后轉(zhuǎn)錄、合成也隨之終止。當(dāng)前第9頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（三）多向性接受某種抗原或絲裂原刺激后，一種細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子，幾種不同類型的細(xì)胞也可以產(chǎn)生一種或幾種相同的細(xì)胞因子。當(dāng)前第10頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第11頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)三、細(xì)胞因子的生物學(xué)作用特點(diǎn)（一）作用方式：

細(xì)胞因子以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌的形式發(fā)揮作用。當(dāng)前第12頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)1、自分泌（autocrine）：指細(xì)胞因子作用于產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞本身。2、旁分泌（paracrine）：指細(xì)胞因子作用于鄰近細(xì)胞。3、內(nèi)分泌（endocrine）：指少數(shù)細(xì)胞因子在高濃度時(shí)可以通過血流作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞。當(dāng)前第13頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子的作用方式當(dāng)前第14頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第15頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（二）通過細(xì)胞因子受體發(fā)揮效應(yīng)細(xì)胞因子通過結(jié)合靶細(xì)胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，只需極少量（pmol/L水平)就能產(chǎn)生明顯生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)前第16頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)CK通過CK受體發(fā)揮效應(yīng)當(dāng)前第17頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（三）生物學(xué)作用的多樣性介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的相互作用,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，參與炎癥反應(yīng),刺激造血功能等.當(dāng)前第18頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第19頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（四）效應(yīng)的復(fù)雜性1、多效性：一種細(xì)胞因子可以作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞因子不同的調(diào)節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細(xì)胞的類型以及同時(shí)存在的其它細(xì)胞因子種類有關(guān)。當(dāng)前第20頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)IL-4Th細(xì)胞肥大細(xì)胞Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性當(dāng)前第21頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)2、重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子可以作用于同一種靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)。3、拮抗性：一種細(xì)胞因子可以抑制另一種細(xì)胞因子的某種生物學(xué)作用。4、協(xié)同性：一種細(xì)胞因子可以增強(qiáng)另一種細(xì)胞因子的某種生物學(xué)作用。當(dāng)前第22頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第23頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)5、網(wǎng)絡(luò)性：細(xì)胞因子的作用不是孤立存在的，它們之間可通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)、受體表達(dá)的相互控制、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響而形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。表現(xiàn)在：①一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生；②誘導(dǎo)或抑制靶細(xì)胞表面某些細(xì)胞因子受體的表達(dá)等。當(dāng)前第24頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第25頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（六）細(xì)胞因子的作用具有兩面性在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞因子可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)造血功能和抗感染、抗腫瘤等對機(jī)體有利的作用。而在某些特定條件下，細(xì)胞因子又具有介導(dǎo)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)自身免疫性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病和腎病發(fā)生等對機(jī)體有害的病理學(xué)作用。當(dāng)前第26頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)第二節(jié)細(xì)胞因子的分類一、細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子種類繁多，分類方法尚不統(tǒng)一。當(dāng)前第27頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)目前最常用的方法是根據(jù)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能對其進(jìn)行分類，將細(xì)胞因子分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化性細(xì)胞因子和生長因子等六類。當(dāng)前第28頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子按其結(jié)構(gòu)和功能分類：白細(xì)胞介素（interleukin,IL)干擾素（interferon,IFN）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）趨化性細(xì)胞因子（chemokine)生長因子（growthfactor,GF）當(dāng)前第29頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（一）白細(xì)胞介素（interleukin，IL）白細(xì)胞介素是一組由淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和其他非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的能介導(dǎo)白細(xì)胞之間或白細(xì)胞與其他細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞因子。其主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。當(dāng)前第30頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第31頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第32頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第33頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)

IFNIFN-αIFN-βIFN-γⅠ型干擾素白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生Ⅱ型干擾素活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生（二）干擾素（IFN）：抗病毒，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用當(dāng)前第34頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第35頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第36頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（三）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）能使腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織發(fā)生出血壞死。根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，分為TNF-α和TNF-β兩種類型。TNF-α主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞也可產(chǎn)生，也稱為惡液質(zhì)素；TNF-β主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，通常只在局部發(fā)揮效應(yīng)，又稱淋巴毒素。當(dāng)前第37頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)

TNF

TNF-α

TNF-β惡液質(zhì)素淋巴毒素活化的單核巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞活化T細(xì)胞腫瘤壞死因子（TNF）功能：抗病毒，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)作用，促炎癥反應(yīng)和致熱作用等當(dāng)前第38頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)TNFα/β：協(xié)同IFN-γ的作用；直接細(xì)胞毒作用；介導(dǎo)炎癥等當(dāng)前第39頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（四）集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）是一類由活化的T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生的能選擇性刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細(xì)胞增殖分化，在體外半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。當(dāng)前第40頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)根據(jù)功能和作用細(xì)胞不同，分為巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、干細(xì)胞生成因子等。當(dāng)前第41頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第42頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)淋巴樣干細(xì)胞粒細(xì)胞紅細(xì)胞血小板單核細(xì)胞Nk細(xì)胞細(xì)胞TB細(xì)胞MSC髓樣干細(xì)胞SCFSCFIL-7IL-11IL-12IL-15IL-7IL-3G-CSFEPOM-CSFTPO當(dāng)前第43頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（五）趨化性細(xì)胞因子（chemokine）是一組對白細(xì)胞具有趨化和激活作用的細(xì)胞因子。主要功能是招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染發(fā)生的部位。當(dāng)前第44頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)根據(jù)趨化因子蛋白質(zhì)氨基端所含半胱氨酸殘基的排列方式分為四個(gè)亞家族趨化因子

CXCα亞家族IL-8γ亞家族淋巴細(xì)胞趨化蛋白（lymphotactin)CC

C

β亞家族單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）CX3Cδ亞家族Fractalkine當(dāng)前第45頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第46頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第47頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第48頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（六）生長因子（growthfactor，GF）是一類可以調(diào)節(jié)和促進(jìn)不同類型的細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。生長因子在免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生、損傷修復(fù)等方面有重要作用。生長因子種類很多，主要包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、血小板衍生的生長因子（PDGF）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）等。當(dāng)前第49頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)第三節(jié)、細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用抗感染和抗腫瘤作用；參與和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答；刺激造血功能；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)；當(dāng)前第50頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用當(dāng)前第51頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第52頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)當(dāng)前第53頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第54頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫細(xì)胞的起源與分化當(dāng)前第55頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第56頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)

許多細(xì)胞因子在組織損傷的修復(fù)中具有重要的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）可促進(jìn)血管和淋巴管的生成；表皮生長因子（EGF）促進(jìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)皮膚潰瘍和創(chuàng)口的愈合。當(dāng)前第57頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)第四節(jié)細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體均為跨膜分子，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成。一、細(xì)胞因子受體的分類1、免疫球蛋白超家族2、I類細(xì)胞因子受體家族3、II類細(xì)胞因子受體家族4.腫瘤壞死因子受體超家族5.趨化因子受體家族二、可溶型細(xì)胞因子受體和細(xì)胞因子受體拮抗劑當(dāng)前第58頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)細(xì)胞因子的受體結(jié)構(gòu)示意圖當(dāng)前第59頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)第五節(jié)細(xì)胞因子的臨床意義一、細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生（一）引發(fā)內(nèi)毒素中毒性休克革蘭陰性菌等病原體嚴(yán)重感染時(shí)，菌體脂多糖（內(nèi)毒素）釋放，刺激單核巨噬細(xì)胞/中性粒細(xì)胞過度表達(dá)IL-1、TNF-α和IL-6等促炎細(xì)胞因子，可導(dǎo)致產(chǎn)生內(nèi)毒素中毒性休克，重者可產(chǎn)生彌散性血管內(nèi)凝血而導(dǎo)致死亡。當(dāng)前第60頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（二）與某些腫瘤的形成有關(guān)細(xì)胞因子及其受體異常表達(dá)與某些腫瘤的形成密切相關(guān)。如某些腫瘤細(xì)胞可通過分泌大量TGF-β和IL-10等細(xì)胞因子，對巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的殺瘤活性產(chǎn)生抑制作用，從而有助于腫瘤的形成。當(dāng)前第61頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)（三）與某些免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生有關(guān)1、免疫缺陷病：某些細(xì)胞因子或其受體缺陷可引發(fā)免疫缺陷病，如IL-2Rγ鏈基因突變，可導(dǎo)致性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病。2、Ⅰ型超敏反應(yīng)：體內(nèi)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞之間的動態(tài)平衡破壞，Th2細(xì)胞功能異常增高，可產(chǎn)生過量IL-4、5、6等細(xì)胞因子，導(dǎo)致特異性IgE類抗體產(chǎn)生，引發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)。當(dāng)前第62頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)3、自身免疫病：體內(nèi)Th1細(xì)胞功能異常增高，產(chǎn)生過量IFN-γ，可誘導(dǎo)自身組織細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類分子，使相應(yīng)自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化，引發(fā)自身免疫性疾病，如胰島素依賴性糖尿病。4、移植排斥反應(yīng)：IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子參與急性移植排斥反應(yīng)。測定IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子或其可溶性細(xì)胞因子受體的水平，可作為監(jiān)測移植排斥反應(yīng)的指標(biāo)之一。當(dāng)前第63頁\共有73頁\編于星期五\2點(diǎn)ProposedMechanismoftheCytokineStormEvokedbyInfluenzaVirus

當(dāng)前第64頁\共有73頁\編