海洋藥物學(xué)概論

海洋藥物學(xué)概論第一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日AgeladineA多羥基甾醇海洋萜類第二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日巖沙?？舅氐谌?，共五十七頁，編輯于2023年，星期日二、海洋藥物學(xué)得到發(fā)展的原因1、海洋生物種類眾多海洋約占地球表面積的71.2%，達(dá)3.6億平方千米，生物總種類達(dá)30多門50余萬種，生物總量占地球總生物量的87%。與對陸生生物的研究相比，人們對海洋生物的認(rèn)識還相當(dāng)有限，利用率不到1%。2、海洋生物生態(tài)環(huán)境特殊海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的生物資源已成為拓展天然藥用資源的新空間。3、重大疾病患病人數(shù)的增加癌癥、艾滋病、心腦血管疾病世界海洋生物約有20萬種以上，其中海洋植物約2萬種，海洋動物約18萬種。2007年認(rèn)識水平4、生物活性作用明顯生長和代謝過程中，產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)并具有特殊生理活性和功能的物質(zhì)，是開發(fā)新型海洋藥物和功能食品的重要資源。第四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日三、海洋藥物學(xué)發(fā)展的四個階段海洋天然產(chǎn)物化學(xué)（海洋藥物學(xué)）也是從人們對海洋生物的認(rèn)識與應(yīng)用開始的。人們使用海洋生物作為食物和藥物已有悠久的歷史。我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家，早在公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約10種，到1596年李時珍的《本草綱目》則已收載90余種海洋藥物的性味、功能和藥用價值。海洋天然活性物質(zhì)的研究已有100多年的歷史?？v觀其發(fā)展大致可分為四個階段：1960年以前稱為孕育期，60~70年代為形成期，80年代進(jìn)入快速發(fā)展期，90年代以后為成熟期。第五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日海洋藥物學(xué)發(fā)展的4個階段近年來海洋天然產(chǎn)物越來越引起科學(xué)家們的注意，人們相信在遼闊的海洋中存在著眾多令人激動、超出想象、結(jié)構(gòu)新穎的化合物。第六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1孕育期上世紀(jì)50年代以前，海洋天然產(chǎn)物的研究相當(dāng)緩慢，最初的研究主要集中在大型海藻類生物中。巨藻屬（Macrocystis）硅藻和紅藻第七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1881年，Stanford發(fā)現(xiàn)了褐藻中的多糖—褐藻膠。1884年，Stenhouse發(fā)現(xiàn)了褐藻中的甘露醇。1909年，田原對河豚魚卵的神經(jīng)毒性進(jìn)行描述并命名其毒性成分為河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）。1938年，橫尾晃從河豚中提純TTX，到1950年才分離到單體結(jié)晶。隨后，津田恭介等于1952年、平田義正等于1955年、美國的Woodward等于1957年和后來的后藤等都得到了單體結(jié)晶，但沒有解析出正確的結(jié)構(gòu)。第八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1922年日本學(xué)者從異足索沙蠶（Lumbriconerisheteropoda）體內(nèi)分離到具有殺蟲作用的沙蠶毒素（Nereistoxin,1）；1934年明確了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)；1961年完成人工合成。并以沙蠶毒素為先導(dǎo)化合物，開發(fā)成功一系列擬沙蠶毒素殺蟲劑如殺蟲雙（Dimehypo）、殺螟丹（Cartap）、殺蟲環(huán)（Tiocyclam）和新農(nóng)藥巴丹（Padan）Dimehypo含硫生物堿第九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1945年，意大利科學(xué)家GiuseppeBrotzu從撒丁島海洋淤泥中分離到一株海洋真菌（頂頭孢霉菌，Cephalosporiumacremonium），他發(fā)現(xiàn)這些頂頭孢分泌出的一些物質(zhì)可以有效抵抗引起傷寒的傷寒桿菌。1946年他把這株真菌送到了牛津大學(xué)，牛津大學(xué)的EdwardAbraham教授從中分離獲得若干頭孢菌素類化合物，其代表物是頭孢菌素C。此后，經(jīng)水解獲得的頭孢烯母核成為一系列頭孢菌素類抗生素的合成材料，頭孢菌素鈉（Cephalosporinnatrium）為從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個“海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素藥的先例。第十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日CephalosporinnatriumLactam內(nèi)酰胺噻吩thiophene第十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1953年從日本海藻（Digeneasimplex）中分離得到海人草酸（紅藻氨酸，kainicacid,2）和別紅藻氨酸（g-allo-kainicacid,3）（圖2）；1955年用經(jīng)典的化學(xué)降解反應(yīng)和對降解片斷的合成等方法研究了它們的結(jié)構(gòu)，并最終用X-衍射確定了其立體結(jié)構(gòu).第十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日上世紀(jì)30年代初，W.Bergmann等開始了對海綿的研究，50年代他和他的同事從加勒比海域的一種海綿（Crypthotecacrypta）的丙酮提取物中經(jīng)反復(fù)重結(jié)晶先后得到了兩種罕見的特異核苷類化合物，海綿核苷（Songothymidine，4）及海綿尿苷（Spongouridine，5）（圖3），這兩個化合物后來成為重要的抗病毒藥物Ara-A和抗癌藥物Ara-C的先導(dǎo)化合物。第一個抗病毒海洋藥物為阿糖胞苷（Cytara-bine），1955年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療人眼單純皰疹病毒感染。1956年JackJ.Fox等報道了Spongothymidine的全合成工作。第十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日Ara-AAra-C第十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1961年，美國的Upjohn小組合成了阿糖胞苷Ara-C并報道了其在動物實驗中的抗白血病活性研究。緊接著Ara-C被批準(zhǔn)為臨床抗腫瘤用藥，主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病，對惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌也有一定的療效，此外Ara-C還具有抗病毒作用，對病毒性眼病、帶狀皰疹、單純皰疹性結(jié)膜炎有效。這是第一個由海洋天然產(chǎn)物衍生而來并最終成功上市的藥物。第十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日特點：

1960年以前對于海洋生物化學(xué)成分的研究相對較少、進(jìn)展也相當(dāng)緩慢，海洋天然藥物的研究也一直沒有引起科學(xué)界的重視。主要原因是人們普遍對海洋天然產(chǎn)物認(rèn)識不足，而且海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，當(dāng)時的測試條件尚不成熟，特別是30-50年代正值合成藥物和抗生素藥物的黃金年代，也挫傷了人們對海洋天然產(chǎn)物的研究熱情。第十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日2形成期

上世紀(jì)60年代天然產(chǎn)物研究的偉大成就之一就是完成了河豚毒素Tetrodotoxin，TTX，9）的結(jié)構(gòu)確定。其結(jié)構(gòu)新穎，在有機(jī)溶劑和水中都不易溶解而僅溶于醋酸等酸性溶劑并且在堿性和強(qiáng)酸性溶劑中不穩(wěn)定?；\形原酸酯類生物堿，分子不對稱第十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1964年（研究歷經(jīng)15年）于京都召開的第三屆IUPAC國際天然產(chǎn)物化學(xué)會議上，日本的津田、平田和美國的Woodward三個小組同時報告了TTX的正確結(jié)構(gòu)，震驚了與會的包括90名世界頂尖天然產(chǎn)物化學(xué)家在內(nèi)的1500名學(xué)者。1972年日本名古屋大學(xué)的岸義人（Y.Kishi，現(xiàn)哈佛大學(xué)終身教授）首先報道了河豚毒素外消旋體的全合成。第十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1962年日本科學(xué)家下村修（OsamuShimomura）從生活在美國西海岸近海的一種海洋生物水母Aequoreavictoria身上分離出了綠色熒光蛋白（GFP）。在這種水母的體內(nèi)有一種叫水母素的物質(zhì)，在與鈣離子結(jié)合時會發(fā)出藍(lán)光，而這道藍(lán)光未經(jīng)人所見就已被一種蛋白質(zhì)吸收，改發(fā)綠色的熒光。這種蛋白質(zhì)捕獲藍(lán)光發(fā)出綠光。這種神奇的蛋白質(zhì)后來成為當(dāng)代生物化學(xué)研究的最為重要的工具之一，利用綠色熒光蛋白技術(shù)可以跟蹤生物器官內(nèi)不可見的一些生理現(xiàn)象，如跟蹤腦細(xì)胞的活動或者是跟蹤癌細(xì)胞的活動，為人類解決醫(yī)學(xué)難題提供了寶貴的信息。greenfluorescentprotein(GFP)

2008年度諾貝爾化學(xué)獎第十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日greenfluorescentprotein(GFP)

第二十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1969年美國科學(xué)家Weinheimer和Spraggins從加勒比海柳珊瑚Plexaurahomomalla中分離得到了含量高達(dá)1.4%的前列腺素15R-PGA2前列腺素具有強(qiáng)烈生理活性和廣譜藥理效應(yīng)的物質(zhì)，但是它們在自然中存量極微，合成也很困難，這就限制了對其深入研究。而從柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)的含量豐富的前列腺素，改變了研究與應(yīng)用的被動局面，也極大地刺激了化學(xué)界對來自海洋生物活性物質(zhì)的興趣。第二十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日上世紀(jì)60年代中期美國科學(xué)家．W．Halstead總結(jié)整理了海洋有毒生物的資料并出版了《世界海洋有毒和有毒腺的生物》一書，開創(chuàng)了海洋藥物專著的先聲。1967年在美國羅得島大學(xué)召開了第一屆海洋藥物研討會（DrugsfromtheSea），標(biāo)志著海洋藥物研究國際合作的開始。1969年美國科學(xué)家M.H.Baslow主編的《MarinePharmacology》和H.W.Youngken主編的《Food-DrugfromtheSea》分別出版。1973年美國科學(xué)家PaulJ.Scheuer編著的第一本海洋天然產(chǎn)物化學(xué)專著《ChemistryofMarineNaturalProducts》出版。第二十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日PaulJ.Scheuer主編的《MarineNaturalProducts-ChemicalandBiologicalPerspectives》1-4卷在70年代末出版以及日本化學(xué)會1979年編寫出版的《海洋天然物化學(xué)》，標(biāo)志著海洋天然產(chǎn)物化學(xué)已經(jīng)成為一門獨立的、多學(xué)科交叉的新學(xué)科，其研究內(nèi)容包括海洋毒物、海洋生物藥學(xué)和海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)。特點第二十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日發(fā)展期到上世紀(jì)80年代，海洋藥物的研究開始進(jìn)入了一個嶄新的歷史時期各種二維核磁技術(shù)和軟離子質(zhì)譜技術(shù)的逐漸應(yīng)用以及分離技術(shù)手段的快速發(fā)展，加快了微量成分和復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物測定、分析的研究進(jìn)程，一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、生理活性獨特的海洋天然產(chǎn)物相繼被分離并完成結(jié)構(gòu)鑒定。第二十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1980年從海綿（Luffariellavariabilis）中分離得到的線型二倍半萜類化合物Manoalide（18，圖8）是第一個具有選擇性作用于磷酯酶A2（PLA2）及對磷脂酶C、鳥氨酸脫羧酶、醛糖還原酶等多種酶具有抑制作用的活性化合物，其對細(xì)胞膜上Ca2+通道也有阻滯作用，現(xiàn)已成為研究阻斷PLA2的常規(guī)工具藥。上世紀(jì)80年代中期它已被作為一個典型的抗炎劑在臨床試用。第二十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1981年美籍日本科學(xué)家中西香爾（K.Nakanishi，現(xiàn)美國哥倫比亞大學(xué)終身教授）從形成“赤潮”的渦鞭毛藻Gymnodiniumbrevis中分離出毒素成分短裸甲藻毒素B（Brevetoxin，BTX-B）是第一個聚醚化合物，隨后又發(fā)現(xiàn)了巖沙?？舅兀≒alytoxin，PTX，19，圖9）第二十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日超級長鏈聚醚化合物，分子量2677，分子式為C129H221O54N3，耗費10年時間于1981年底完成了其分子結(jié)構(gòu)的測定，1982年日本的平田義正（Y.Hirata）小組和美國的Moor小組同時報道了它的立體構(gòu)型，這是一個光譜技術(shù)和化學(xué)方法相結(jié)合進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定的經(jīng)典例證。PTX是目前最強(qiáng)的冠脈收縮劑，作用強(qiáng)度比血管緊張素強(qiáng)100倍。第二十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1989年，安元健受世界衛(wèi)生組織的委托去調(diào)查法國西加魚中毒事件的原因。其從4,000千克鰻魚中純化出0.35mg西加毒素（Ciguatoxin，CTX）和0.45mgCTX-4B，主要依靠NMR技術(shù)搞清了CTX（20）的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖10）。這一研究成果標(biāo)志著海洋天然產(chǎn)物化學(xué)進(jìn)入了快速發(fā)展期。第二十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1988年從加勒比海被囊動物Trididemnumsolidum中分離出來一組抗病毒和細(xì)胞毒活性的環(huán)狀縮肽化合物膜海鞘素（Didemnins）。是第一個在美國進(jìn)入臨床研究的海洋天然產(chǎn)物，作為一種新型抗腫瘤尤其是抗乳腺癌藥物即將推向市場。目前DidemninB已經(jīng)完成人工全合成。第二十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日脫氫膜海鞘素DehydrodidemninB（21，商品名Aplidin，圖11），來自地中海海鞘Aplidiumalbicans的一種抗腫瘤環(huán)肽，是DidemninB的二級代謝產(chǎn)物即DidemninB的一個羰基被還原的衍生物，但毒性和活性改變很大。第三十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1989年美國亞里桑那州立大學(xué)的GeorgeR.Pettit教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組對印度洋海兔Dolabellaauricularia抗腫瘤活性多肽展開研究，從中分得18個含有特殊氨基酸的較短的鏈狀肽類化合物海兔毒肽Dolastatins1~18，具有強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，是目前已知來源的抗腫瘤劑中活性最強(qiáng)的一類，其中Dolastatins10和15的IC50值分別為0.059nM和2.9nM。Dolastatin10已進(jìn)入治療乳腺癌、肝癌、實體腫瘤和白血病的II期臨床研究。第三十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1986年西班牙Zeltia生物制藥集團(tuán)成立了專門研發(fā)海洋抗腫瘤藥物的PharmaMar公司，該公司開發(fā)的Et-743（商品名Yondelis?）已于2007年7月被歐洲藥物管理署（EMEA，EuropeanMedicinesAgency）批準(zhǔn)用于治療軟組織惡性肉瘤，成為第一個現(xiàn)代海洋藥物。Trabectedin(ecteinascidin743orET-743)第三十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日成熟期

進(jìn)入上世紀(jì)90年代以來，藥物的開發(fā)越來越困難，由于人類長期服用藥物而產(chǎn)生的耐藥性致使每年新藥上市的速度幾乎等于老藥被淘汰的速度。所以人類迫切需要結(jié)構(gòu)新穎、生物活性和作用機(jī)制獨特的新的天然產(chǎn)物作為新藥開發(fā)的先導(dǎo)化合物。于是很多國家把更多的目光投向了海洋這個“藍(lán)色藥物”的搖籃。海洋天然產(chǎn)物研究以前所未有的高速度發(fā)展，迎來了海洋藥物及海洋天然產(chǎn)物研究的又一次高潮。第三十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1992年，代表著現(xiàn)代鑒定技術(shù)NMR-MS在天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)研究中最高應(yīng)用水平的刺尾魚毒素（Maitotoxin，MTX，24）的結(jié)構(gòu)鑒定圓滿完成。MTX的分子量達(dá)3422，分子式為C164H256O68S2Na2，是目前被發(fā)現(xiàn)的最復(fù)雜的一個聚醚梯類化合物，它的結(jié)構(gòu)鑒定把現(xiàn)代鑒定技術(shù)推上了一個新的高度。MTX是非蛋白毒素中毒性最強(qiáng)的物質(zhì)，其毒性比河豚毒素強(qiáng)約200倍，比巖沙海葵毒素強(qiáng)9倍。1mgMTX可以致100萬只小鼠于死地。MTX屬于典型的鈣通道激動劑，可增加細(xì)胞膜對Ca2+的通透性，是研究鈣通道藥理作用的特異性工具藥。第三十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日第三十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1995年安元健又從渦鞭毛藻中分離鑒定出5個PTX的類似物、16個CTX的同系物1995年日本的中村（H.Nakamura）從渦鞭毛藻Symbiodiniumsp中分離鑒定出62元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物Zooxanthellatoxin安元健建立了一套分離鑒定微量聚醚類海洋毒素的方法，樣品有的僅5μg甚至更少就可以完成平面結(jié)構(gòu)的鑒定，主要依靠2D-NMR和MS/MS。目前，毫克級以下的復(fù)雜海洋天然產(chǎn)物的分離、純化、結(jié)構(gòu)鑒定都已不再成為問題。第三十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日1994年岸義人完成了PTX的全合成，該化合物是目前完成全合成有機(jī)化合物中分子量最大、手性碳最多的一個化合物，它的合成堪稱有機(jī)合成化學(xué)界的珠穆朗瑪峰而被列為化學(xué)史上最優(yōu)秀的成果。該小組還完成了大環(huán)內(nèi)酯聚醚AltohyrtinA（SpongistatinI）、Saxitoxin、Batrachotoxin、PinatoxinA等的全合成。1996年美國的E.J.Corey完成了大環(huán)內(nèi)酯生物堿Et-743的全合成；1995年美國的K.C.Nicolaou于完成了BTX-B的全合成，1998年完成了BTX-A的全合成；而后日本理化學(xué)研究所的中田忠又完成了BTX-B的全合成。2001年日本東北大學(xué)的平間正博完成了CTX的全合成。第三十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日這些研究成果展示了海洋天然產(chǎn)物的特性和應(yīng)用價值以及對其它相關(guān)學(xué)科的推動作用。第三十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日海洋藥物和海洋天然產(chǎn)物的特點及其發(fā)展方向海洋生物的生存環(huán)境與陸生生物迥然不同，如高壓、高鹽、寡營養(yǎng)、低溫但相對恒溫（火山口附近有高溫、極地地區(qū)還有超低溫）、有限的光照和有限的含氧量。生物環(huán)境的巨大差異決定了海洋生物在新陳代謝、生存方式、信息傳遞、適應(yīng)機(jī)制等方面具有自身的顯著特點，從而造成海洋生物次級代謝的途徑和酶反應(yīng)機(jī)制與陸地生物幾乎完全不同。第三十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日海洋生物次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了人們的想象，如聚醚類和大環(huán)內(nèi)酯類化合物；有的海洋生物次生代謝產(chǎn)物含有一些特殊的取代基團(tuán)，如二氯代亞胺基，異氰基和環(huán)硫醚等。結(jié)構(gòu)獨特的海洋生物次生代謝產(chǎn)物因有很強(qiáng)的生物活性和獨特作用機(jī)制，不僅可以作為開發(fā)新藥的先導(dǎo)化合物，還可作為生命科學(xué)和基礎(chǔ)藥物學(xué)研究的工具或分子探針。第四十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日目前從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物超過19,000種，現(xiàn)在每年大概有600-800個新的海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，雖然結(jié)構(gòu)千差萬別，按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類主要有：烴類、萜類、生物堿類、甾體類、多肽、聚醚類、大環(huán)內(nèi)酯類、前列腺素類、多糖類以及一些海洋生物中特有的結(jié)構(gòu)類型。第一個作為鎮(zhèn)痛藥用于治療慢性脊骨損傷的海洋藥物考諾肽Ziconotide（商品名Prialt，源于竽螺Conusmagus的肽類毒素）已成功通過III期臨床，并于2004年獲得了美國FDA證書。第二個海洋藥物Trabectedin（商品名Yondelis/Ecteinascidin-743/ET-743，源于加拉比海海鞘Ecteinascidiaturbinata）已于2007年獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療軟組織肉瘤。第四十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日Ziconotideacetate第四十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日另已有超過45個海洋天然藥物進(jìn)入臨床試驗。第四十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日海洋是大自然賦予天然產(chǎn)物化學(xué)家進(jìn)行藥物研究的廣闊領(lǐng)域，3.6億平方千米的浩瀚海洋中蘊(yùn)藏著眾多超出我們想象的結(jié)構(gòu)新穎的代謝產(chǎn)物，海洋天然產(chǎn)物已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)新型藥物和重要先導(dǎo)藥物的主要源泉,相信占地球總生物量的87%的藍(lán)色海洋必將成為人類未來的大藥房。第四十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日四、國內(nèi)外海洋藥物研究取得的成績來自海洋真菌的抗生素頭孢菌素（cephalosporine）褐藻酸鈉衍生物藻酸雙酯鈉（PPS）神經(jīng)激活劑河豚毒素（TTX）抗癌、抗病毒新藥阿糖腺苷（Ara-A）老年性疾病治療藥物前列腺素衍生物治療痛疼芋螺毒素抗癌

ET-743我國目前已有６種海洋藥藥物獲國家批準(zhǔn)上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘露醇等；另有10種獲健字號的海洋保健品。國內(nèi)國外不完全統(tǒng)計，目前全國海洋藥物正常生產(chǎn)品種接近30余個，海洋藥物生產(chǎn)企業(yè)就有40多家，年產(chǎn)值約40億元-2010第四十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日第四十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日海洋天然產(chǎn)物及它們的相似物進(jìn)入臨床情況生物化合物適用癥階段海綿動物門

AgelasmauritianusKRN7000癌癥ⅠPetrosiacontiganataIPL-567炎癥Ⅰ腔腸動物門Pseudopterogorgiamethopterosin炎癥/創(chuàng)傷Ⅰ紐形動物門AmphiponuslactifloreusGST-21老年癡呆癥/精神分裂癥Ⅰ軟體動物門Dolabellaauricularia海兔毒素10癌癥ⅡDolabellaauriculariaLU-103793癌癥ⅠConusmagnus芋螺肽疼痛Ⅲ苔蘚動物門總合草苔蟲（bugulaneritina）草苔蟲內(nèi)脂1癌癥Ⅱ尾索動物門Trididemnumsolidum膜海鞘素B癌癥ⅡAplidiumalbicans脫氫膜海鞘素B癌癥ⅡEcteinascidiaturbinateecteinasidin743癌癥Ⅱ脊索動物門白斑角鯊（squalusacanthias）squalamine癌癥

Ⅰ第四十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日神經(jīng)酰胺(Ceramide)KRN7000第四十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日第四十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日作業(yè)：臨床藥物的結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)理第五十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日

I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。耐受性有效性第五十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日

III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。

IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。

生物等效性試驗：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。重現(xiàn)性風(fēng)險性靈活性第五十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日LeadCompound通過優(yōu)化目標(biāo)活性作用、減少毒性和副作用可以使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新藥的化合物。①應(yīng)用藥物化學(xué)提高先導(dǎo)物對靶子的專一性；②優(yōu)化化合物的藥物動力性能和生物可利用率；③在動物身上進(jìn)行化合物的臨床前的試驗。一、從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。

①植物來源，如解痙藥阿托品是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪等中分離提取的生物堿。②微生物來源，如青霉素③動物來源，如替普羅肽是從巴西毒蛇的毒液中分離出來的，具有降壓作用。④海洋藥物來源，如Eleutherobin是從海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制細(xì)胞微管蛋白聚合作用。二、通過分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物三、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物四、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)六、從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物第五十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日軟件結(jié)構(gòu)軟件Chemdraw

解析軟件MestReNova,Nuts2000,Mestrec第五十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日國外Marinlit(海洋天然產(chǎn)物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)【URL】

http://www.chem.canterbury.ac.nz/research/marinlit.htm【數(shù)據(jù)庫研制者】

DepartmentofChemistry,UniversityofCanterbury第五十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期日【數(shù)據(jù)內(nèi)容】

Marinlitisadatabaseofthemarinenaturalproductsliterature.Inadditiontotheusualbibliographicdata,thedatabasecontainsanextensivecollectionofkeywords,trivialnames,compoundinformationincludingstructures,formulae,molecularmass,numbersofvariousfunctionalgroups,