新版GMP解讀與分析

新版GMP解讀與分析2023/5/27新版GMP解讀與分析摘要基本情況與98版條款對比應(yīng)對策略新版GMP解讀與分析新版GMP基本情況歷經(jīng)5年修訂兩次公開征求意見2011年2月12日發(fā)布2011年3月1日起施行共有14章、313條新版GMP解讀與分析新版GMP框架GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣確認與驗證藥用輔料新版GMP解讀與分析藥品GMP的修訂藥品GMP基本要求五個附錄：無菌藥品、生物制品、血液制品、中藥制劑、原料藥98版藥品GMP的另外三個附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體修訂重點：藥品GMP基本要求、無菌藥品附錄基本要求、無菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)藥品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICHQ7。新版GMP解讀與分析GMP基本要求包括總則、質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運和召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計約3.2萬字。新版GMP解讀與分析98版GMP及相應(yīng)的條款數(shù)量新修訂藥品GMP及相應(yīng)條款數(shù)量1、總則2條1、總則4條2、質(zhì)量管理4節(jié)11條2、機構(gòu)與人員5條3、機構(gòu)與人員4節(jié)22條3、廠房與設(shè)施23條4、廠房與設(shè)施5節(jié)33條4、設(shè)備7條5、設(shè)備6節(jié)31條5、物料10條6、物料與產(chǎn)品7節(jié)36條6、衛(wèi)生9條7、驗證4條7、確認與驗證12條8、文件5條8、文件管理6節(jié)34條新版GMP解讀與分析98版GMP及相應(yīng)的條款數(shù)量新修訂藥品GMP及相應(yīng)條款數(shù)量9、生產(chǎn)管理8條9、生產(chǎn)管理4節(jié)33條10、質(zhì)量管理3條10、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證9節(jié)61條11、委托生產(chǎn)與委托檢驗4節(jié)15條11、產(chǎn)品銷售與收回3條12、產(chǎn)品發(fā)運與召回3節(jié)13條12、投訴與不良發(fā)應(yīng)報告3條13、自檢2條13、自檢2節(jié)4條14、附則4條11個術(shù)語14、附則4條42個術(shù)語新版GMP解讀與分析藥品GMP基本要求適用于所有藥品的生產(chǎn)詳細描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容修訂強調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè)明確提出了質(zhì)量風險管理的概念新版GMP解讀與分析主要修訂內(nèi)容要求企業(yè)建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量風險管理體系；對委托生產(chǎn)和委托檢驗也提出了明確要求；對無菌藥品的要求大大提高新版GMP解讀與分析引入的新概念質(zhì)量受權(quán)人變更控制偏差處理糾正和預(yù)防措施（CAPA）超標結(jié)果調(diào)查（OOS）供應(yīng)商審計和批準產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃設(shè)計確認質(zhì)量風險管理新版GMP解讀與分析缺陷情況以風險評估判定原則為基礎(chǔ)，基本保持與國際通用的判定原則的一致性，具體變化如下：采用國際（通用）分類方式對檢查缺陷進行分類（嚴重、主要、一般）。將弄虛作假能欺詐行為定為嚴重缺陷。增加可根據(jù)實際風險大小，將幾項一般缺陷或者主要缺陷經(jīng)綜合評定后，上升為主要缺陷或嚴重缺陷的規(guī)定所評定的風險與產(chǎn)品的類別有關(guān)。新版GMP解讀與分析結(jié)論屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“符合”：1、只有一般缺陷；2、有主要缺陷，但整改情況和計劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對缺陷進行改正。新版GMP解讀與分析結(jié)論屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“不符合”：1、有嚴重缺陷；2、有多項主要缺陷，表明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進行有效控制；3、重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有適當?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生。新版GMP解讀與分析配套文件關(guān)于貫徹實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的通知關(guān)于實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》有關(guān)事宜的公告關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品等5個附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告GMP指南新版GMP解讀與分析實施意見自2011年3月1日起，凡新建藥品企業(yè)、新建（改、擴建）車間均應(yīng)符合新版GMP的要求。血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達到新版GMP要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達到新版GMP要求。未達到新版GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

新版GMP解讀與分析與98版GMP條款的比較新版GMP解讀與分析第一章總則與98版相比的主要變化1、增加了藥品質(zhì)量體系的概念，強調(diào)藥品質(zhì)量應(yīng)從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品制造以及到臨床使用全過程的管理概念；2、增加了藥品質(zhì)量體系及GMP的控制目標3、增加了企業(yè)執(zhí)行GMP的“誠信”要求作為規(guī)范執(zhí)行的基礎(chǔ)。新版GMP解讀與分析質(zhì)量體系示例：4項主要缺陷無菌區(qū)A級未進行動態(tài)監(jiān)測；工藝驗證沒有動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)滅菌曲線異常未進行偏差分析。在相關(guān)的趨勢分析/質(zhì)量回顧中，沒有制定警戒限、行動限；綜合評價：質(zhì)量體系存在嚴重問題企業(yè)不具備產(chǎn)品趨勢分析、質(zhì)量評價、風險管理的能力；滅菌偏差沒有進行有效處理和評價；無法評估產(chǎn)品質(zhì)量風險。新版GMP解讀與分析誠信案例：1、原輔料偽造或篡改分析結(jié)果2、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證數(shù)據(jù)造假新版GMP解讀與分析

第二章質(zhì)量管理新增章節(jié)作為GMP編寫總的框架和綱領(lǐng)，闡述質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制的關(guān)系提出質(zhì)量風險管理的管理理念分為原則、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、風險管理四部分新版GMP解讀與分析產(chǎn)品放行缺陷：1、對××對注射液因架子滑落導(dǎo)致?lián)p失藥液的偏差，質(zhì)管部未簽署意見即放行。2、倉儲部無××片劑的放行單。新版GMP解讀與分析第三章機構(gòu)與人員新版GMP突出了人員的作用，強調(diào)關(guān)鍵人員，而且提高了對相應(yīng)人員的要求，比如對企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權(quán)人，其學(xué)歷由現(xiàn)在的大專以上提高到本科以上，并要求有實踐經(jīng)驗和管理經(jīng)驗。生產(chǎn)負責人—三年、一年質(zhì)量負責人—五年、一年新版GMP解讀與分析質(zhì)量受權(quán)人新版GMP明確規(guī)定了質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)、主要職責，大大強化了產(chǎn)品放行的要求，增強了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨立履行職責有了法律保證。質(zhì)量受權(quán)人來自于歐盟的管理經(jīng)驗，是企業(yè)內(nèi)部負責質(zhì)量監(jiān)督、產(chǎn)品放行的專業(yè)人員，獨立行使職責，不受企業(yè)負責人和其他人員干預(yù)。國家局自2009年開始推動實施質(zhì)量受權(quán)人制度，我市先后在疫苗、注射劑、基本藥物生產(chǎn)企業(yè)全面實施。新版藥品GMP將該制度予以明確，意味著所有藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)實施質(zhì)量受權(quán)人制度。新版GMP解讀與分析

第四章廠房與設(shè)施增加廠房與設(shè)施的總的原則

防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求

生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化

潔凈等級的變化，采用ISO14644標準沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級直接的壓差為10Pa捕塵裝置硬性規(guī)定的取消新版GMP解讀與分析潔凈級別新版GMP由原來的30萬級、10萬級、萬級、局部百級修改為10萬級、萬級、局部百級（其中包括不同背景的局部百級），去掉30萬級，并且局部百級和萬級潔凈區(qū)的懸浮粒子檢測方法也由原來的靜態(tài)改為動態(tài)，所有潔凈區(qū)的沉降菌檢測方法也由原來的靜態(tài)改為動態(tài)，進一步對硬件設(shè)施提出了更高的要求新版GMP解讀與分析98版潔凈室(區(qū))空氣凈度級別表潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100級（5）3,5000（29）5110,000級（7）350,0002,0001003100,000級（8）3,500,00020,00050010300,000級10,500,00060,0001,00015新版GMP解讀與分析新版各級別空氣懸浮粒子的標準級別靜態(tài)動態(tài)空氣塵粒最大允許數(shù)/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定新版GMP解讀與分析潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準級別浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－新版GMP解讀與分析硬件的改造無菌制品附錄（凍干粉針劑、小容量注射劑）口服液體和固體制劑：參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。中藥制劑：中藥提取、濃縮、收膏工序采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)。新版GMP解讀與分析小容量注射劑采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應(yīng)當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。新版GMP解讀與分析硬件的改造原料藥（附錄2）第三條：非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置第四條：質(zhì)量標準中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢驗項目的，廠房的設(shè)計應(yīng)當特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。新版GMP解讀與分析無菌藥品附錄這是新版GMP作實質(zhì)性修改最多的部分。是需要相應(yīng)改動硬件最多的部分。1、環(huán)境控制與國際要求達到基本一致，對層流、關(guān)鍵操作控制區(qū)采用國際通用分區(qū)和控制標準；2、將先進的隔離操作技術(shù)、吹灌封技術(shù)首次列入規(guī)范3、對無菌保證水平、無菌檢查等提出詳細和具體的要求，在無菌驗證的要求上與國際上完全保持一致。新版GMP解讀與分析最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗新版GMP解讀與分析非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌新版GMP解讀與分析隔離系統(tǒng)新版GMP解讀與分析37在線監(jiān)測系統(tǒng)在線監(jiān)測懸浮粒子、微生物

新版GMP解讀與分析空氣流動方向檢測新版GMP解讀與分析生產(chǎn)區(qū)第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。新版GMP解讀與分析稱量室第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。鑒于稱量操作的特殊性，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設(shè)計時需考慮以下因素：污染與交叉污染、清場與清潔等新版GMP解讀與分析新版GMP解讀與分析壓差新版：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻取?8版：空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室(區(qū))與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。新版GMP解讀與分析溫濕度98版：18～26℃、45%～65%10版：第四十二條廠方應(yīng)當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接的受到影響。新版GMP解讀與分析第五章設(shè)備強化了設(shè)備的清洗和存放要求強化了計量校驗的管理校準的概念提出失效、失準的計量儀表的控制制藥用水的設(shè)計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求注射用水貯存方式的變化水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析新版GMP解讀與分析注射用水新版：純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。98版：注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。新版：應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。應(yīng)當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當按照操作規(guī)程處理。98版：工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄。應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期。新版GMP解讀與分析

第六章物料與產(chǎn)品物料管理的范圍擴大由原輔料、包裝材料擴展到中間產(chǎn)品、成品物料管理基礎(chǔ)管理的強化物料代碼、物料標示、物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致、物料的貯存管理增加特殊物料的管理的細化要求印字包裝材料的管理物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制新版GMP解讀與分析印刷包裝材料第一百二十六條印刷包裝材料應(yīng)當由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。第一百二十四條印刷包裝材料應(yīng)當設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準人員不得進入。切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆。新版GMP解讀與分析原輔料第一百一十條應(yīng)當制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。第一百一十一條一次接收數(shù)個批次的物料，應(yīng)當按批取樣。1、同一批號多次接收的物料，也應(yīng)按批取樣、檢驗和放行。2、可采取的方式如通過對供應(yīng)商的系統(tǒng)控制（供應(yīng)商評價/供應(yīng)商審計與審計/質(zhì)量協(xié)議等)、近紅外鑒別檢測、紅外檢測（稱量時）等方式。3、建議生產(chǎn)注射劑每一包裝均應(yīng)進行物理或化學(xué)檢測。新版GMP解讀與分析返工、重新加工、回收返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標準。重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標準?；厥眨涸谀骋惶囟ǖ纳a(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。新版GMP解讀與分析返工、重新加工、回收、退回產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準，并對相關(guān)的質(zhì)量風險進行充分評估，根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收?；厥諔?yīng)當按照預(yù)定的操作規(guī)程進行，并有相應(yīng)記錄。回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標準，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關(guān)風險充分評估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當有相應(yīng)記錄。新版GMP解讀與分析返工、重新加工、回收、退回對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)當考慮需要進行額外相關(guān)項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。新版GMP解讀與分析案例分析二次凍干：缺陷：對無菌或可見異物不合格的成品進行再加工中心意見：對于進入凍干工藝后的成品，不得重新溶解、灌裝及凍干。二次滅菌：評價：經(jīng)滅菌的不合格品，不得返回配制工序重新生產(chǎn)。如確需返工，應(yīng)按注冊管理辦法及指導(dǎo)意見，對產(chǎn)品穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)等開展研究驗證，證實不影響產(chǎn)品質(zhì)量。新版GMP解讀與分析案例分析藥液回收缺陷：對生產(chǎn)過程中少量前幾批次回收藥液加入當批藥品生產(chǎn)的風險性未進行評估。中心意見：尾液如確需回收，應(yīng)進行充分地驗證。1、驗證放置后的尾液中是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)2、對尾液的保存條件進行穩(wěn)定性驗證，考察的時間點至少包括首、尾和中間點3、提供連續(xù)監(jiān)控電子數(shù)據(jù)的溫度記錄4、以最早批次為業(yè)的生產(chǎn)日期確定最終產(chǎn)品的有效期。5、提供尾液微生物負荷的對比數(shù)據(jù)。新版GMP解讀與分析藥液回收6、除藥典穩(wěn)定性研究規(guī)定的項目外，應(yīng)增加尾液的檢驗項目，至少包括細菌內(nèi)毒素和無菌檢查。7、內(nèi)控標準的限度值應(yīng)與后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工藝要求相適應(yīng)。8、尾液投料前，應(yīng)分別按內(nèi)控標準進行檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。9、加入尾液生產(chǎn)的最終產(chǎn)品，應(yīng)進行額外相關(guān)項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。新版GMP解讀與分析其它生產(chǎn)過程中的凍干機出現(xiàn)停機后，應(yīng)對其對產(chǎn)品產(chǎn)生的影響進行充分驗證，驗證應(yīng)至少包括：科學(xué)的風險評估計劃，翔實、可信的風險評估數(shù)據(jù)和經(jīng)過審核確認的風險評估報告對無菌、可見異物等項目出現(xiàn)不合格的情況，應(yīng)對各工藝環(huán)節(jié)進行必要的調(diào)查和穩(wěn)定性驗證。新版GMP解讀與分析

第七章驗證與確認新概念的提出確認、驗證狀態(tài)維護、驗證主計劃驗證壽命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ驗證技術(shù)要求的提出設(shè)備驗證、工藝驗證、清潔驗證新版GMP解讀與分析盡管1998年版GMP對驗證提出了基本要求，但在實施中，歷經(jīng)數(shù)年仍然是最薄弱的部分。后來在檢查條款中增加了若干帶“*”號的檢查項，但驗證技術(shù)在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)中的推進狀況依然不樂觀。從現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展來看，驗證技術(shù)已成為支撐藥品質(zhì)量管理體系有效運行的核心手段。從產(chǎn)品設(shè)計、研發(fā)、試驗、放大生產(chǎn)，直至大生產(chǎn)，驗證技術(shù)已滲透到全過程和全部細節(jié)。新版GMP解讀與分析驗證新版GMP設(shè)定的“確認與驗證”一章，基本上等同采用歐盟GMP的相關(guān)內(nèi)容。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。新版GMP解讀與分析驗證新版：當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。98版：當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。

新版GMP解讀與分析培養(yǎng)基模擬灌裝根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培養(yǎng)基盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對結(jié)果有影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工序考慮正常生產(chǎn)中已出現(xiàn)過的各種偏差及最差情況首次驗證每班次需要連續(xù)進行3次合格的試驗應(yīng)在規(guī)定的時間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員有重大的變更后重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬試驗通常按生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批新版GMP解讀與分析第八章文件文件管理的范圍增加增加記錄和電子管理的要求文件管理系統(tǒng)的嚴謹性控制強調(diào)質(zhì)量部對GMP文件管理的責任文件和記錄的保存時限規(guī)定各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確新版GMP解讀與分析電子管理應(yīng)當盡可能采用生產(chǎn)和檢驗設(shè)備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)當簽注姓名和日期。第一百六十三條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應(yīng)當經(jīng)過核對。新版GMP解讀與分析工藝規(guī)程第一百六十八條每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當以注冊批準的工藝為依據(jù)。強調(diào)不同生產(chǎn)批量都應(yīng)當建立各自的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。新版GMP解讀與分析第九章生產(chǎn)管理

將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理針對生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險提出控制要求污染與交叉污染的預(yù)防差錯的預(yù)防提出生產(chǎn)過程控制的要求新版GMP解讀與分析預(yù)防污染與交叉污染生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。階段性生產(chǎn)方式：指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)新版GMP解讀與分析第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證強化實驗室控制規(guī)范實驗室的流程強調(diào)對實驗室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制強調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴謹性和系統(tǒng)性建立動態(tài)的質(zhì)量保證體系，強化質(zhì)量保證的參與力度新版GMP解讀與分析實驗室檢驗方法驗證OOS：應(yīng)當建立檢驗結(jié)果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。自制工作標準品或?qū)φ掌?，?yīng)當建立工作標準品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或?qū)φ掌窇?yīng)當用法定標準品或?qū)φ掌愤M行標化，并確定有效期。新版GMP解讀與分析實驗室留樣更明確：1、每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當能夠確保按照注冊批準的質(zhì)量標準完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）2、物料的留樣量應(yīng)當至少滿足鑒別的需要。持續(xù)穩(wěn)定性考察：1、一般情況：每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少1批∕年。2、特殊情況：增加批次數(shù)，如重大變更、生產(chǎn)和包裝有重大偏差的、重新加工、返工或回收的批次。新版GMP解讀與分析偏差偏差：不符合指定的要求如偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況新版GMP解讀與分析偏差處理1、根據(jù)質(zhì)量風險分類管理輕微偏差、重大偏差2、進行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預(yù)防措施新版GMP解讀與分析糾正措施和預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風險的級別相適應(yīng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)能增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。新版GMP解讀與分析變更控制應(yīng)當建立操作規(guī)程，規(guī)定