ANCA相關性小血管炎的診治

簡介ANCA相關性小血管炎：ANCA-associated-vasculitis(AAV)包括：韋格納肉芽腫：Wegener’sgranulomatosis(WG)變應性肉芽腫性血管炎：Churg–Strausssyndrome(CSS)顯微鏡下多血管炎：Microscopicpolyangiitis(MPA)當前第1頁\共有43頁\編于星期二\22點主要臨床表現(xiàn)ANCA（+），PR3或MPO；壞死性小血管炎，累及多個臟器；腎臟表現(xiàn)：寡免疫復合物型（Ⅲ型）新月體腎炎當前第2頁\共有43頁\編于星期二\22點肺受累的表現(xiàn)90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結核彌漫性肺泡毛細血管炎易誤診為感染、肺水腫當前第3頁\共有43頁\編于星期二\22點小血管炎腎損害血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行當前第4頁\共有43頁\編于星期二\22點頭頸部受累的表現(xiàn)多數(shù)病人可分別受累，問診眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳：中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄當前第5頁\共有43頁\編于星期二\22點其他臟器受累外周神經系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神經炎感覺過敏、遲鈍關節(jié)肌肉痛皮膚---皮疹，潰瘍，壞疽，結節(jié)，網狀青斑消化道---約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎當前第6頁\共有43頁\編于星期二\22點皮膚，肌肉和外周神經受累當前第7頁\共有43頁\編于星期二\22點實驗室檢查一般指標ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正?；蚱吞禺愋灾笜?ANCA診斷，指導治療，判斷復發(fā)當前第8頁\共有43頁\編于星期二\22點如何診斷ANCA相關小血管炎？臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標準？病理學證據(jù)：金標準ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%綜合分析，一元論？當前第9頁\共有43頁\編于星期二\22點如何判斷病情活動？臨床病理表現(xiàn)BVAS積分高滴度的ANCA其它指標ESR，CRP（+）當前第10頁\共有43頁\編于星期二\22點BVAS積分系統(tǒng)分為9大類或系統(tǒng)（～63）全身非特異性表現(xiàn)（～3）皮膚（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃腸道（～9）腎臟（～12）神經系統(tǒng)（～9）耳鼻喉無 0 鼻分泌物/鼻堵 2鼻竇炎 2鼻出血 4鼻痂 4外耳道溢液 4中耳炎 4新發(fā)聽力下降/耳聾 6聲嘶/喉炎 2聲門下受累 6BVAS達到25即為高危當前第11頁\共有43頁\編于星期二\22點判斷復發(fā)？緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽性或滴度4倍升高ESR和CRP？當前第12頁\共有43頁\編于星期二\22點研究進展-抗MPO抗體的模型MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗體和脾細胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN補體旁路途徑參與發(fā)病機制藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗體：致病性？當前第13頁\共有43頁\編于星期二\22點小血管炎腎損害免疫病理和電鏡Pauci-immuneIg和補體（-）當前第14頁\共有43頁\編于星期二\22點ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積≥++有免疫沉積：蛋白尿多PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積兒童：6/9有Ig沉積臨床和病理懷疑血管炎及時檢測ANCA血管炎合并其他疾?。慨斍暗?5頁\共有43頁\編于星期二\22點治療進展以前為致命性疾?。粚τ谥匕Y患者，糖皮質激素不能改善預后。1983年，F(xiàn)auci等報道，糖皮質激素+環(huán)磷酰胺可以挽救生命。上述治療帶來許多近期及遠期并發(fā)癥，有些并發(fā)癥為致命性的。當前第16頁\共有43頁\編于星期二\22點當前第17頁\共有43頁\編于星期二\22點ANCA相關小血管炎的治療策略誘導緩解治療長期保護腎功能減少復發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標減少副作用當前第18頁\共有43頁\編于星期二\22點治療建議ANCA相關性血管炎的治療應按疾病嚴重程度分為不同的等級，并以此決定治療的力度(levelofevidence2B,gradeofrecommendationB)EULARrecommendationsforthemanagementofprimarysmallandmediumvesselvasculitis----AnnRheumDis2009;68:310–317.當前第19頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導緩解期的治療對于全身性AAV患者，糖皮質激素+環(huán)磷酰胺為首選的誘導緩解方案。當前第20頁\共有43頁\編于星期二\22點靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較研究對象：149例伴有腎臟受累的AAV患者方案：靜脈CTX，15mg/kg，每2-3周1次(76例)口服CTX，2mg/kg/day(73例)與強的松龍合用隨診時間：9月PulseVersusDailyOralCyclophosphamideforInductionofRemissioninAntineutrophilCytoplasmicAntibody–AssociatedVasculitis----2009AmericanCollegeofPhysicians當前第21頁\共有43頁\編于星期二\22點靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較結果：9月后緩解率、中位緩解時間、腎功能改善程度：兩組間無差異復發(fā)例數(shù)：靜脈組13例，口服組6例達到緩解所需CTX累積劑量：靜脈組明顯低于口服組(8.2vs15.9g,P<0.001)副作用：白細胞減少的發(fā)生率靜脈組低于口服組（26vs45%，P=0.016）當前第22頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導緩解期的治療對于重癥AAV患者，尤其Scr>500μmol/L時，在上述糖皮質激素+環(huán)磷酰胺方案的基礎上，血漿置換可改善腎臟預后。當前第23頁\共有43頁\編于星期二\22點血漿置換與甲強沖擊的比較研究對象：137例AAV患者，Scr>500μmol/L隨機分為兩組血漿置換組（n=70），接受7次血漿置換甲基強的松龍組（n=67），接受共3000mg的靜脈輸注甲基強的松兩組均合用口服激素與環(huán)磷酰胺Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh-dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis.JAmSocNephrol2007;18:2180–2188.當前第24頁\共有43頁\編于星期二\22點血漿置換與甲強沖擊的比較結果：

3個月時患者存活且脫離透析比例，血漿置換組（69%）明顯高于甲基強的松龍組（49%）12個月后進入ESRD風險血漿置換組明顯降低患者生存率及不良事件兩組間無差異.當前第25頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導緩解期的治療對于無重要臟器受累的AAV患者，建議使用甲氨蝶呤+糖皮質激素作為誘導緩解方案，以避免環(huán)磷酰胺的毒性反應。當前第26頁\共有43頁\編于星期二\22點CTX與MTX的比較對于較輕型且腎功能正常的AAV患者，MTX組與CTX組相比緩解率相同MTX組達到緩解所需時間較長MTX組復發(fā)率較高Randomizedtrialofcyclophosphamideversusmethotrexateforinductionofremissioninearlysystemicantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.ArthritisRheum2005;52:2461–2469.當前第27頁\共有43頁\編于星期二\22點其它免疫抑制劑在誘導緩解階段的應用利妥昔（Rituximab,RTX）與CTX相比完全緩解率兩組間無差異對于初治患者，腎功能改善程度、不良事件和復發(fā)率兩組間無差異對于復發(fā)患者，RTX療效明顯優(yōu)于CTXRituximabversuscyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed2010;363:211–220.RituximabversuscyclophosphamideforANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed2010;363:221–232.當前第28頁\共有43頁\編于星期二\22點其它免疫抑制劑在誘導緩解階段的應用霉酚酸酯甲氨蝶呤硫唑嘌呤當前第29頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——必要性缺乏維持性治療的AAV患者復發(fā)率高維持性治療至少應持續(xù)18－24月一部分患者不需長期維持性治療（MPO陽性，無呼吸道受累）當前第30頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——小劑量激素應長期維持，但具體維持時間有爭論。長時間維持激素治療：復發(fā)率14％

停用激素：復發(fā)率43％當前第31頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導緩解期的感染問題成為住院期間或前3個月致死的主要原因可有機會性感染，類似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要點老年人：免疫抑制治療不可過于積極檢測T細胞計數(shù)，CD4+T細胞計數(shù)預防治療？復方新諾明？當前第32頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——硫唑嘌呤研究對象：144例AAV患者，誘導緩解方案為口服激素＋CTX至少3月，達到緩解隨機分為2組：CTX組：1.5mg/kg/dAZA組：2mg/kg/d兩組均繼續(xù)使用激素隨訪18個月Arandomizedtrialofmaintenancetherapyforvasculitisassociatedwithantineutrophilcytoplasmicautoantibodies.NEnglJMed2003;349:36–44.當前第33頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——硫唑嘌呤結果：復發(fā)率：AZA組11/71(15.5%),

CTX組10/73(13.7%,P=0.65).嚴重副反應：AZA組8/71(11%),

CTX組7/73(10%)..當前第34頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——AZA與MMF研究對象：156例AAV患者，誘導緩解方案為口服激素＋CTX，嚴重者可給予血漿置換或大劑量激素沖擊治療，達到緩解隨機分為2組：MMF組：2000mg/dAZA組：2mg/kg/d兩組均繼續(xù)使用激素Mycophenolatemofetilvsazathioprineforremissionmaintenanceinantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2010;e-pubaheadofprint;doi:10.1001/jama.2010.1658.當前第35頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——AZA與MMF結果：復發(fā)率：AZA組30/80,

MMF組42/76，(P=0.03).嚴重副反應：AZA組13/80,

MMF組8/76,(P=0.12).腎功能及蛋白尿改善兩組間無差異當前第36頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——MTX與AZA相比，副作用較多，但無統(tǒng)計學意義。與來氟米特（LEF）相比，因復發(fā)率過高（MTX組46％