制劑處方工藝資料要求解讀詳解

制劑處方工藝資料要求解讀詳解演示文稿當前第1頁\共有43頁\編于星期三\20點優(yōu)選制劑處方工藝資料要求解讀當前第2頁\共有43頁\編于星期三\20點

模塊1地方管理信息1.1CTD目錄2.1CTD序論2.2質量的總體概述2.3模塊3質量3.1目錄非臨床研究回顧2.4非臨床研究書面和列表概述2.6臨床研究回顧2.5臨床研究概述2.7模塊4非臨床研究報告4.1目錄模塊5臨床研究報告5.1目錄當前第3頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）ICH通用技術文件CTD格式模塊1：地方行政管理信息模塊2：通用技術文件概述2.3模塊3：質量研究報告模塊4：非臨床研究報告模塊5：臨床研究報告《藥品注冊管理辦法》附件二申報資料項目綜述資料藥學研究資料8.制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料13.原料藥，輔料的來源及質量標準，檢驗報告書。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質量標準藥理毒理研究資料臨床實驗資料當前第4頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.1處方組成

3.2.P.2.1.1原料藥

3.2.P.2.1.2輔料

3.2.P.2.2制劑

3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程

3.2.P.2.2.2制劑相關特性

3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

3.2.P.2.4包裝材料、容器

3.2.P.2.5相容性當前第5頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）3.2.P.3生產(chǎn)

3.2.P.3.1生產(chǎn)商

3.2.P.3.2批處方

3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖（2）工藝描述（3）主要的生產(chǎn)設備（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模

3.2.P.3.4關鍵步驟和中間體的控制

3.2.P.3.5工藝驗證3.2.P.4原輔料的控制當前第6頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）CDT格式的申報資料與按附件二整理的申報資料相比：格式不同，技術要求一致申報資料更體現(xiàn)研究邏輯性研究過程研究結果CTD體現(xiàn)研究過程不同研究階段批次樣品的質量對比附件二研究信息羅列容易忽視不同研究階段樣品的比較當前第7頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）更加強調質量控制體系通過處方和生產(chǎn)工藝開發(fā)，對藥品關鍵質量特性進行研究與確認，對關鍵工藝環(huán)節(jié)進行研究，建立關鍵工藝參數(shù)控制。大生產(chǎn)條件下，工藝是否能夠穩(wěn)定，持續(xù)生產(chǎn)出符合質量要求的產(chǎn)品通過藥品質量研究建立質量控制體系證明所建立的系統(tǒng)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)當前第8頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式制劑處方工藝資料撰寫要求解讀3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.1處方組成

3.2.P.2.1.1原料藥

3.2.P.2.1.2輔料

3.2.P.2.2制劑

3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程

3.2.P.2.2.2制劑相關特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝材料、容器3.2.P.2.5相容性當前第9頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成說明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑） 如有過量加入的情況需給予合理說明。附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。說明產(chǎn)品所使用的包轉材料及容器。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑當前第10頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成成分1mg2mg作用執(zhí)行標準片芯用量（mg）%用量（mg）%藥物A1.320.732.641.32活性成分企標（1）******************CP微晶纖維素27.0015.0030.0015.00填充劑CP硬脂酸鎂1.351.501.500.75潤滑劑片芯重量180.00100.00200.00100.00包衣片藍色包衣粉5.00∕包衣材料企標紅色包衣粉∕6.00包衣材料企標純水（2）31.0035.00溶劑CP包衣片重185.00206.00【注1】原料藥同時申報，為申報企業(yè)標準【注2】制劑終產(chǎn)品沒有出現(xiàn)，干燥期間除去【注3】無過量投量當前第11頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成

3.2.P.2.2制劑

3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

3.2.P.2.4包裝材料∕容器

3.2.P.2.5相容性應包含為了確定劑型，處方，生產(chǎn)工藝，直接接觸藥品的包裝容器而開展的研究工作應確定并描述受影響批次的可重復性，產(chǎn)品性能和藥品質量的處方和工藝特性（關鍵工藝，關鍵參數(shù)）。特定研究或已發(fā)表文獻的支持性數(shù)據(jù)和結果可列入此章節(jié)或附于此章節(jié)。其它支持性數(shù)據(jù)可參考申報材料相關非臨床或臨床章節(jié)。當前第12頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.1處方組成說明原料藥和輔料的相容性根據(jù)藥物性質，擬考察的處方和工藝，選擇可靠的分析方法，有針對性的進行研究。相容性原料藥分別與每種輔料混合物理不相容性：顯微鏡，熱分析，光譜法化學不相容性：pH值，HPLC，GC制劑性能相關性劑型，處方工藝可行性：對濕不穩(wěn)定，可用干法制粒分析方法3.2.P.2.1.1原料藥當前第13頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.1處方組成分析與生產(chǎn)及制劑性能相關的關鍵理化特性：晶型溶解性：包括在不同溶劑或不同pH條件下的溶解度生物藥劑學分類（BCS）粒度分布粒度與制劑工藝／溶出或釋放行為／生物利用度，進行匯總分析吸濕性3.2.P.2.1.1原料藥當前第14頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.1處方組成說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內，是否適合所用給藥途徑輔料選擇：符合藥用要求，注射劑輔料應符合注射用要求。主藥與輔料，輔料間不發(fā)生不良相互作用。根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料結合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質會影響制劑特性。3.2.P.2.1.2輔料當前第15頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究參照相關技術指導原則，提供處方研究開發(fā)過程和確定依據(jù)：文獻信息（如對照藥品的處方信息）研究信息（包括處方設計、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內容）與對照品的質量特性對比研究結果重點：小試-中試-放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程ICHQ8當前第16頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究如果存在過量投料，應說明并分析必要性和合理性原料和輔料原則：慎重，盡量優(yōu)化處方、工藝、設備、驗證提供信息：超過的量；過量的理由（補償生產(chǎn)的損失）對超過量的合理解釋3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程當前第17頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究關注：—處方設計思路及預期達到目標—處方篩選、優(yōu)化及處方確定，與對照品進行質量對比研究基于前期對藥物／輔料考察有針對性設計，系統(tǒng)設計各種處方進行篩選研究制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價—考察指標：影響質量和穩(wěn)定性的關鍵項目，關注制劑的個性化指標確定影響制劑質量的關鍵因素3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程當前第18頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究關注：說明小試、中試放大／處方轉移等研發(fā)階段處方變化情況，重點討論臨床試驗用處方和3.2.P.1中處方之間的差異，進行支持變化的驗證研究關注：對于生產(chǎn)中存在過量投料的，需說明其合理性和必要性，并提供支持性資料，一般需經(jīng)過重復批次驗證3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程當前第19頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究與制劑性能相關的理化性質，如溶出度／釋放度，有關物質，粒徑分布，晶型等提供與對照品質量對比研究結果有關物質溶出行為不同溶出條件下比較：f2相似因子f2=50*log{[1+(1/n)*∑t=1n(Rt-Tt)2]-0.5*100}n:取樣時間Rt：對照品藥物溶出／釋放平均百分比Tt：實驗藥品藥物溶出／釋放平均百分比3.2.P.2.2.2制劑相關特性當前第20頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及相關的驗證性研究匯總研發(fā)過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途、分析結果該部分研究工作應支持3.2.P.3生產(chǎn)當前第21頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)研發(fā)不同階段批次的稱呼中試放大批：中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)批量至少為工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的十分之一，可用于穩(wěn)定性和臨床研究臨床研究批工藝驗證批：考察工藝的生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上進行的工藝研究批次，可用于穩(wěn)定性研究生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批當前第22頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化說明中描述的生產(chǎn)過程的選擇和優(yōu)化，特別是生產(chǎn)過程的選擇和優(yōu)化，特別是生產(chǎn)過程的關鍵方面結合劑型特點、藥物及輔料的理化性質、擬達到的質量指標設計和選擇工藝遇濕、熱不穩(wěn)定時，工藝應避免水分、熱的影響制劑工藝設計和選擇應充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質量的影響，確定制備工藝關鍵環(huán)節(jié)，建立相應質控參數(shù)當前第23頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)工藝參數(shù)參數(shù)范圍批號A1批號A2批號A3批號B1批號B21mg1mg1mg5mg5mg混合速度6rpm6rpm6rpm6rpm6rpm6rpm混合時間20min10min15min20min25min同左同左同左同左混合均勻度含量±5%（RSD≦10%）特性粒度頂/中/底部規(guī)定范圍堆密度頂/中/底部0.60-0.70g/ml敲實密度頂/中/底部0.70-0.85g/ml當前第24頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化混合時間10、15、20、25min混合混勻度符合驗證標準確定混合工藝的目標值及范圍工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）以及相關的支持性驗證研究技術轉移/產(chǎn)地轉移設備變更/參數(shù)變化混合工藝參數(shù)目標值范圍混合速度6rpm6rpm（固定）混合時間20min15-25min當前第25頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)匯總研發(fā)過程中代表性批次批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質量含量雜質其它指標臨床研究批當前第26頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器包裝材料類型、來源及相關證明文件、提供包材的檢驗報告（包材生產(chǎn)商和供應商）包裝材料類型：復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋【配件】所有使用的直接接觸藥品的包材配件，如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液用容器接口等項目包裝容器配件包材類型寫明結構材料/規(guī)格包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證號有效期包材質量標準編號當前第27頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器闡述包材的選擇依據(jù)所選用包材進行的支持性研究美國：聯(lián)邦食品藥品和化妝品法(FederalFoodDrugandCosmeticAct)第501（a）（3）節(jié)的內容對藥包材的質量進行了嚴格的規(guī)定行業(yè)指南：人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng)FDA（1999）歐盟：直接接觸塑料包裝材料的指導原則如果藥品的包裝容器全部或部分有可能導致內容物危害健康的有毒或有害物質構成，該產(chǎn)品將被視為摻假當前第28頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器對給藥途徑的關注包材系統(tǒng)與制劑發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入霧化劑及液體制劑；注射劑及注射用混懸劑滅菌粉針劑及注射用粉針劑；吸入粉劑高眼用溶液及混懸液；透皮膏劑及貼劑；鼻吸入氣霧劑及噴劑低局部用溶液及混懸劑；局部及舌下用氣霧劑；口服溶液劑及混懸劑局部用粉針劑；口服粉劑口服片劑及口服膠囊人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng)FDA（1999）當前第29頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器適用性研究符號注釋保護作用L：避光性；S：防止溶劑滲透；M:防止微生物污染；W：防止水蒸氣滲透；G：防止反應性氣體相容性Case1c：液體制劑，可以想象能與其包裝系統(tǒng)組成部分發(fā)生相互作用Case2c：至再溶解前為固體制劑，很大可能在溶解后與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用Case3c：固體制劑，與其包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性很低安全性Case1s：一般應提供美國藥典生物學反應數(shù)據(jù)，提取/毒性評價，可提取物限度，以及每批所測得的提取物。Case2s：一般應提供美國藥典生物學反應數(shù)據(jù)，可能需要提取/毒性評價Case3s：一般情況下，對水溶性液體制劑，提供使用的間接食品添加劑法規(guī)即可。非水溶性液體制劑，需提供額外的適用性信息。Case4s：一般提供各組成部分所適用的間接食品添加劑法規(guī)即可。Case5s：一般提供各組成部分所適用的間接食品添加劑法規(guī)即可。但接口部分需提供美國藥典生物學反應數(shù)據(jù)。功能性Case1d：一般應考慮Case2d：可能需要考慮Case3d：基本不考慮人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng)。FDA(1999)當前第30頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器給藥途徑保護作用相容性安全性功能性吸入氣霧劑，溶液劑和噴鼻劑L，S，M，W，GCase1cCase1sCase1d吸入粉劑L，M，WCase3cCase5sCase1d注射液，注射用混懸液L，S，M，GCase1cCase2sCase2d滅菌粉劑，注射用粉劑L，M，W，Case2cCase2sCase2d眼用溶液，混懸液L，S，M，GCase1cCase2sCase2d局部給藥系統(tǒng)L，SCase1cCase3sCase1d局部用溶液及混懸液，局部及舌下氣霧劑L，S，MCase1cCase3sCase2d局部用粉劑L，M，WCase3cCase4sCase3d口服溶液及混懸液L，S，MCase1cCase3sCase2d口服粉劑L，WCase2cCase3sCase3d口服片劑及膠囊L，WCase3cCase4sCase3d當前第31頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器提取試驗

可提取物、多種提取介質、提取條件、從塑料或系統(tǒng)中提取的物質。多為苛刻條件。材料特性／估計對產(chǎn)品的影響相互作用試驗遷移試驗可浸出物在預期應用過程中與塑料材料或系統(tǒng)的相互作用而存在于最終藥物制劑中的物質產(chǎn)品特性／實際對產(chǎn)品的影響吸附試驗當前第32頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器安全性評估組成：化學評估生物學評估毒理學評估安全性評估復雜性取決于：給藥途徑相互作用的“可能性”相互作用的“強度”預期劑量目標患者群的敏感性當前第33頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.5相容性制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料當前第34頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制 （1）工藝流程圖 （2）工藝描述 （3）主要的生產(chǎn)設備 （4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模3.2.P.3.4關鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5工藝驗證和評價3.2.P.4原輔料的控制當前第35頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.1生產(chǎn)商和3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.1生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真、以及生產(chǎn)場所的地址，電話、傳真成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用并除去的溶劑列出生產(chǎn)規(guī)模批處方的組成3.2.P.3.2批處方當前第36頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程，工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數(shù)。當前第37頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制參數(shù)目標值噴嘴口徑0.8mm噴嘴與片床距離15cm噴液流速*mL/min蠕動泵讀數(shù)60包衣機參數(shù)當前第38頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制參數(shù)預熱階段噴液階段冷卻階段進風溫度(°C)28-6662-6621-64出風溫度(°C)至4541-44至27進風流量膜(m3/min)3.73.73.7轉鼓轉速（Rpm）/1010轉鼓壓差（Pa）***霧化壓力（bar）/4.5/蠕動泵讀數(shù)/6.0/當前第39頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制工藝描述原則：生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。生產(chǎn)過程可盡可能準確闡述，以使對終產(chǎn)品質量是否能夠達到質量放行要求的評估成為可能。常規(guī)工藝參數(shù)最為GMP生產(chǎn)的一部分應被描述。影響關鍵質量特性（如含量均勻度，溶出