第二章藥物制劑的穩(wěn)定性

第二節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性5/24/20231第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第一節(jié)概述（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質量穩(wěn)定的程度。

5/24/20232第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面

1、化學穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學反應，使藥物含量(或效價）、色澤產生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑結塊，乳劑分層、片劑崩解度、溶出速度的改變3、生物學穩(wěn)定性：微生物的污染，使產品變質、腐敗。5/24/20233第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性1、藥物化學穩(wěn)定性（一）水解反應酯類，酰胺類（二）氧化反應（自由基）酚類，烯醇類（三）其它光解，異構化，聚合，脫羧5/24/20234第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）水解反應易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產生酸性物質，滅菌后pH下降，有水解H

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5/24/20235第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過程如下：（一）水解反應5/24/20236第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（二）氧化反應藥物的氧化作用與化學結構有關酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）碳-碳雙鍵的藥物（維生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產品質量。5/24/20237第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性2、藥物的物理穩(wěn)定性（一）晶型轉變穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性（二）沉淀或結晶生物利用度（三）其它蒸發(fā)、升華、吸附、老化等5/24/20238第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、藥物的微生物穩(wěn)定性水溶液、特別是含糖、蛋白質等物質易于微生物的生長。5/24/20239第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性4、化學動力學原理化學動力學原理研究化學穩(wěn)定性中：藥物降解的機理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預測及其穩(wěn)定性的評價；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。5/24/202310第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性藥物降解公式:dC/dt=kCnK:反應速度常數C:反應物濃度n：反應級數t:反應時間n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、二級……反應n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C05/24/202311第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素及穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等5/24/202312第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）處方因素的影響及解決措施1、pH的影響水解和氧化反應，都易受溶液H+或OH-的催化，反應速度常數為lgK=lgKH+-pH以lgk對pH作圖，5/24/202313第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性《中國藥典》規(guī)定硫酸阿托品注射液的pH3.5~5.5；鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH5/24/202314第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）處方因素的影響及解決措施2、溶劑溶劑的介電常數（）不同，K不同；溶劑的介電常數對藥物穩(wěn)定性影響如下式表示：lgK=lgK-k′ZAZB/處方中采取介電常數低的非水溶劑降低藥物分解速度。如對易水解的藥物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑5/24/202315第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、表徑面活爛性劑右的影費響一些窯易水廉解的簽藥物遞，加入冷表面鞋活性桶劑可使穩(wěn)蠅定性區(qū)的增銜加，因扒為表紙面活丟性劑劑在溶乏液中形成連膠束事，形成袋一層薄所謂舉“屏端障”們，阻姓止H離子姨或OH—的攻蛾擊，蹈因而劉增加便藥物余的穩(wěn)沉定性否。非極效性藥梅物(如苯侵、甲沉苯)極性餓藥物(如對省羥基煎苯甲籮酸)兩親稈性藥判物(如水浴楊酸)5/妨18齊/2滅02趣316第二叨節(jié)坡藥茅劑穩(wěn)您定性（二抖）外閉界因膜素（送環(huán)境吹）1、溫資度溫度，反撈應速吧度，根據Va返n’顛t姨Ho壺ff規(guī)則因，溫統(tǒng)度每降升高10C，反應坊速度陡約增桂加2~冠4倍。穩(wěn)定寄化方擦法：降低擾生產指、滅匯菌與耗貯存泛溫度柔；改癢進生春產工幟藝對熱特屑別敏金感的藥籃物，狐設計幻玉合適替的劑銷型（蒼如固犧體劑屈型）幸，生鐘產中嶄采取男特殊喇的工蹄藝，漏如冷凍置干燥瀉，無份菌操屑作等，未同時葡產品急要低弱溫貯鍬存，定以保秩證產知品質臭量。5/連18遼/2家02芳317第二擇節(jié)各藥寸劑穩(wěn)折定性2、光攤線穩(wěn)定諒化方鋒法：避光岸操作扮、包荷裝與需貯存對光奧敏感的藥沸物制峽劑，頌制備繡過程俗中要避光剖操作菜，選主擇棕色披玻璃趙瓶包裝甚為越重要挨。5/柿18俊/2束02樸318第二泡節(jié)量藥伙劑穩(wěn)除定性3、空烏氣（記氧氣鳥）溶液漁中、兇容器醋中（董氧化董藥物曾）穩(wěn)定?；烬埛ǎ撼?加入說抗氧販劑（1）排錄除氧彼氣溶液輔中：煮沸（10基0℃水中察不含橫氧氣世），充惰柿性氣蒜體飽和葵溶液閉。容器裂中：充惰柔性氣歲體（注語射劑抖充CO2、N2），抽真拉空（固體脂制劑倡）。5/禿18嬌/2進02君319第二門節(jié)狡藥燒劑穩(wěn)坡定性3、空搭氣（慨氧氣牙）（2）加謝入抗素氧劑（強漸還原碌劑、午鏈反殖應阻面斷劑敵）水溶之性：亞號硫酸驢鹽、詠焦亞域硫酸茂鹽、硫代件硫酸預鈉、辜半胱咳氨酸敞、Vi具tC等油溶道性：叔蠶丁基幸對羥流基茴通香醚懸（BH搏A）、二丁際甲苯為酚（BH貼T）、Vi刮tE等使用借抗氧軌劑時傾，還真應注鹽意與孝主藥傭是否壞發(fā)生想相互費作用蘿。注意少適用灘條件5/良18杰/2騾02蘋320第二芽節(jié)考藥暖劑穩(wěn)悟定性4、金他屬離逃子制劑上中微量酸金屬離子館主要杰來自原輔考料、剃溶劑貸、容捐器以及泄操作斬過程接中使用港的工椅具等。微量鑄金屬昂離子催化渠氧化反應蓋速度炭；0.裙00惡02畫M的Cu2+可使維生遙素C氧化析反應筍加快10桑00乖0倍。5/騰18絹/2肉02桑321第二確節(jié)頭藥偽劑穩(wěn)唯定性穩(wěn)定用化方擊法：選用充高純滋度原兼輔料;避免活使用炊金屬吹器具;加金壘屬離關子螯脫合劑加金葬屬螯速合劑篇：依地蓄酸鹽(E農DT這A)、枸櫞昏酸、洲酒石想酸、坊磷酸灶、二伙巰乙驕基甘迷氨酸等附堆加劑餅，有時眨螯合隱劑與亞硫汪酸鹽狼類抗您氧劑聯(lián)合響應用懸，效夫果更脊佳。4、金暈屬離蘇子5/堪18商/2印02預322第二揚節(jié)鍛藥膛劑穩(wěn)帽定性對易型吸潮懂的固體你制劑穩(wěn)定弟性的斧影響廉特別鈴重要水是然化學昆反應平的媒虛介，圣固體態(tài)藥物搶吸附市了水庭分以連后，炊在表嘴面形堤成一第層液壘膜，謹分解覺反應慕就在亦固體島表面誦液膜隨中進架行。穩(wěn)定古化方踐法：控制原料境水分含量趁；控制弓生產慰環(huán)境堅中的相對乏濕度，采用包衣蘿技術或防潮的包南裝材料曉。5、濕孔度與犬水分5/敏18凝/2雜02兵323第二算節(jié)娛藥序劑穩(wěn)潔定性避免鞋藥物添受熱吐、光倆、水始、空蠅氣的址影響包材防本身菠與藥胖物是肆否存株在相向互作致用？玻璃估、塑命料、錫橡膠石、金砍屬等5、包敘裝材愈料5/他18存/2剝02紀324第二暑節(jié)仆藥個劑穩(wěn)綢定性（三別）藥砍物制全劑穩(wěn)俘定化紋的其索它方撈法1、改捕進劑肅型及擁生產定工藝（1）制怎成固燃體制砌劑凡是配在水感溶液欣中證曬明是制不穩(wěn)蓮定的壘藥物投，一科般可歉制成戲固體桃制劑禿。供口服的做湖成片潑劑、僻膠囊豆劑、動顆粒怨劑、側干糖寺漿等協(xié)。供注射的則蠅做成巨注射得用無毅菌粉胖末5/決18女/2鳳02釋325第二野節(jié)蛾藥炸劑穩(wěn)刃定性（2）制禁成微層囊或熔包合物(華素拉片)（3）直枯接壓牌片或隆包衣一些亦對濕熱鍛不穩(wěn)材定的藥貿物，勝可以際采用直接哄壓片或干戲法制駁粒。包衣是解屠決片芝劑穩(wěn)拆定性霉的常血規(guī)方寺法之探一（三托）藥洗物制黑劑穩(wěn)擦定化恭的其瘦它方狠法5/配18岔/2叢02晚326第二強節(jié)注藥故劑穩(wěn)步定性第三抵節(jié)叨藥物苦制劑腔穩(wěn)定逼性實缺驗方匆法《中國款藥典》收載昂了藥餓物穩(wěn)擱定性肥試驗陽指導恨原則逆，申報御新藥必須煮進行柿穩(wěn)定渠性研萌究，考察疾原料姥藥或銅藥物忍制劑拜在溫度宋、濕篇度、嗓光線的影尿響下巨隨時間變化苗的規(guī)由律，確定爹藥品有效旁期。5/貞18溪/2羊02騰327第二香節(jié)怎藥濕劑穩(wěn)姑定性第三哲節(jié)輪藥物奧制劑碎穩(wěn)定艦性實修驗方喬法留樣歪觀察喂法加速緣瑞實驗顧法溫度加速榆試驗濕度加速和試驗光加速互試驗5/域18令/2港02基328第二計節(jié)攔藥跨劑穩(wěn)散定性第三否節(jié)衛(wèi)藥韻物制起劑穩(wěn)滲定性鍵實驗膜方法一、才室溫晚留樣旺考察按市忍售包趙裝，撒在溫度（252）℃壁、相待對濕酷度（6010）%的條蕩件下言放置12個月，每3個月澡取樣落一次櫻，考泡察相叮應的席項目重。6個月的數玻據用逆于新藥竿申報囑臨床終研究，12個月的數光據用恭于申報鉤生產，12個月律后繼讀續(xù)考項察，疼以確杏定藥勤品的有效捕期。反應藏實際竭問題銹，但時迅間長船，不害易及燈時糾協(xié)正5/品18皺/2餓02插329第二跪節(jié)尼藥游劑穩(wěn)經定性二、盆加速標試驗（一量）溫鎮(zhèn)度加氧速試鳴驗（1）預補試驗供試炎品開斃口置殘容器國中，60嚷℃放置10天，第5、10天取描樣，檢測眉穩(wěn)定暢性重值點考至察項董目，同時考察風化隸失重淹情況。5/池18繡/2厘02失330第二壞節(jié)包藥元劑穩(wěn)蛾定性（一段）溫答度加杠速試勸驗（2）正奴式試裙驗a常規(guī)工試驗（固什體制扒劑）恒溫：40窩℃，恒濕：RH歪75迷%每月紀取樣鴨分析期，3個月忠資料珠用展于新稍藥申籠報臨裙床試慈驗，6個月車資料拆用勤于申百報生粒產。5/禁18而/2格02滾331第二暴節(jié)透藥搞劑穩(wěn)徑定性（一熊）溫佩度加旗速試塘驗b經典激恒溫居法（液站體制澤劑）以一才級反弱應為誰例5/瓜18述/2項02驗332第二吃節(jié)雷藥太劑穩(wěn)琴定性b經典紡恒溫徑法①不同松溫度深下定運時取瓣樣測艱定含庫量，C-益-t②lg從C-t回歸披得直禍線方異程，斜率m=至-k協(xié)/2匹.3變03得該溫豆度下的麻反應具速度陽常數k5/伶18過/2坐02謎333第二覽節(jié)牌藥丟劑穩(wěn)戀定性b經典翼恒溫倒法③根據Ar晉rh報en除iu阻s公式:lg其k=庸-E嗓/(夸2.刺30棋3R柴T)偶+lgA;lg紹k--索1/會T回歸換得直線黑方程足，求陜得E、lgA④將上廚述直盼線外編推,求得細室溫佩下的赤反應畢速度搜常數k25;計算筐有效劫期t0.姨9=導0.衰10猶54忘/k25（為暫定椒有效訂期）5/之18甜/2紹02盟334第二暢節(jié)洞藥蕉劑穩(wěn)隆定性（二娘）濕柿度加普速實刑驗恒濕歇條件:冠25傻℃Na坡Cl飽和報溶液（相勁對濕棚度75％）,KN慈O3飽和恒溶液（相及對濕使度92瘡.5％）樣品?。喝冒b溫度熊：25C濕度互：75