第二章藥物制劑的穩(wěn)定性

第二節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性5/24/20231第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第一節(jié)概述（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質(zhì)量穩(wěn)定的程度。

5/24/20232第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面

1、化學(xué)穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑結(jié)塊，乳劑分層、片劑崩解度、溶出速度的改變3、生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染，使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。5/24/20233第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性1、藥物化學(xué)穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它光解，異構(gòu)化，聚合，脫羧5/24/20234第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解H

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5/24/20235第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過(guò)程如下：（一）水解反應(yīng)5/24/20236第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（二）氧化反應(yīng)藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）碳-碳雙鍵的藥物（維生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產(chǎn)品質(zhì)量。5/24/20237第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性2、藥物的物理穩(wěn)定性（一）晶型轉(zhuǎn)變穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性（二）沉淀或結(jié)晶生物利用度（三）其它蒸發(fā)、升華、吸附、老化等5/24/20238第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、藥物的微生物穩(wěn)定性水溶液、特別是含糖、蛋白質(zhì)等物質(zhì)易于微生物的生長(zhǎng)。5/24/20239第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性4、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。5/24/202310第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性藥物降解公式:dC/dt=kCnK:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級(jí)數(shù)t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0，1，2……稱為零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)……反應(yīng)n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C05/24/202311第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素及穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等5/24/202312第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）處方因素的影響及解決措施1、pH的影響水解和氧化反應(yīng)，都易受溶液H+或OH-的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為lgK=lgKH+-pH以lgk對(duì)pH作圖，5/24/202313第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性《中國(guó)藥典》規(guī)定硫酸阿托品注射液的pH3.5~5.5；鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH5/24/202314第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）處方因素的影響及解決措施2、溶劑溶劑的介電常數(shù)（）不同，K不同；溶劑的介電常數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性影響如下式表示：lgK=lgK-k′ZAZB/處方中采取介電常數(shù)低的非水溶劑降低藥物分解速度。如對(duì)易水解的藥物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑5/24/202315第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、表徑面活爛性劑右的影費(fèi)響一些窯易水廉解的簽藥物遞，加入冷表面鞋活性桶劑可使穩(wěn)蠅定性區(qū)的增銜加，因扒為表紙面活丟性劑劑在溶乏液中形成連膠束事，形成袋一層薄所謂舉“屏端障”們，阻姓止H離子姨或OH—的攻蛾擊，蹈因而劉增加便藥物余的穩(wěn)沉定性否。非極效性藥梅物(如苯侵、甲沉苯)極性餓藥物(如對(duì)省羥基煎苯甲籮酸)兩親稈性藥判物(如水浴楊酸)5/妨18齊/2滅02趣316第二叨節(jié)坡藥茅劑穩(wěn)您定性（二抖）外閉界因膜素（送環(huán)境吹）1、溫資度溫度，反撈應(yīng)速吧度，根據(jù)Va返n’顛t姨Ho壺ff規(guī)則因，溫統(tǒng)度每降升高10C，反應(yīng)坊速度陡約增桂加2~冠4倍。穩(wěn)定寄化方擦法：降低擾生產(chǎn)指、滅匯菌與耗貯存泛溫度柔；改癢進(jìn)生春產(chǎn)工幟藝對(duì)熱特屑別敏金感的藥籃物，狐設(shè)計(jì)幻玉合適替的劑銷型（蒼如固犧體劑屈型）幸，生鐘產(chǎn)中嶄采取男特殊喇的工蹄藝，漏如冷凍置干燥瀉，無(wú)份菌操屑作等，未同時(shí)葡產(chǎn)品急要低弱溫貯鍬存，定以保秩證產(chǎn)知品質(zhì)臭量。5/連18遼/2家02芳317第二擇節(jié)各藥寸劑穩(wěn)折定性2、光攤線穩(wěn)定諒化方鋒法：避光岸操作扮、包荷裝與需貯存對(duì)光奧敏感的藥沸物制峽劑，頌制備繡過(guò)程俗中要避光剖操作菜，選主擇棕色披玻璃趙瓶包裝甚為越重要挨。5/柿18俊/2束02樸318第二泡節(jié)量藥伙劑穩(wěn)除定性3、空烏氣（記氧氣鳥(niǎo)）溶液漁中、兇容器醋中（董氧化董藥物曾）穩(wěn)定?；烬埛ǎ撼?加入說(shuō)抗氧販劑（1）排錄除氧彼氣溶液輔中：煮沸（10基0℃水中察不含橫氧氣世），充惰柿性氣蒜體飽和葵溶液閉。容器裂中：充惰柔性氣歲體（注語(yǔ)射劑抖充CO2、N2），抽真拉空（固體脂制劑倡）。5/禿18嬌/2進(jìn)02君319第二門節(jié)狡藥燒劑穩(wěn)坡定性3、空搭氣（慨氧氣牙）（2）加謝入抗素氧劑（強(qiáng)漸還原碌劑、午鏈反殖應(yīng)阻面斷劑敵）水溶之性：亞號(hào)硫酸驢鹽、詠焦亞域硫酸茂鹽、硫代件硫酸預(yù)鈉、辜半胱咳氨酸敞、Vi具tC等油溶道性：叔蠶丁基幸對(duì)羥流基茴通香醚懸（BH搏A）、二丁際甲苯為酚（BH貼T）、Vi刮tE等使用借抗氧軌劑時(shí)傾，還真應(yīng)注鹽意與孝主藥傭是否壞發(fā)生想相互費(fèi)作用蘿。注意少適用灘條件5/良18杰/2騾02蘋320第二芽節(jié)考藥暖劑穩(wěn)悟定性4、金他屬離逃子制劑上中微量酸金屬離子館主要杰來(lái)自原輔考料、剃溶劑貸、容捐器以及泄操作斬過(guò)程接中使用港的工椅具等。微量鑄金屬昂離子催化渠氧化反應(yīng)蓋速度炭；0.裙00惡02畫M的Cu2+可使維生遙素C氧化析反應(yīng)筍加快10桑00乖0倍。5/騰18絹/2肉02桑321第二確節(jié)頭藥偽劑穩(wěn)唯定性穩(wěn)定用化方擊法：選用充高純滋度原兼輔料;避免活使用炊金屬吹器具;加金壘屬離關(guān)子螯脫合劑加金葬屬螯速合劑篇：依地蓄酸鹽(E農(nóng)DT這A)、枸櫞昏酸、洲酒石想酸、坊磷酸灶、二伙巰乙驕基甘迷氨酸等附堆加劑餅，有時(shí)眨螯合隱劑與亞硫汪酸鹽狼類抗您氧劑聯(lián)合響應(yīng)用懸，效夫果更脊佳。4、金暈屬離蘇子5/堪18商/2印02預(yù)322第二揚(yáng)節(jié)鍛藥膛劑穩(wěn)帽定性對(duì)易型吸潮懂的固體你制劑穩(wěn)定弟性的斧影響廉特別鈴重要水是然化學(xué)昆反應(yīng)平的媒虛介，圣固體態(tài)藥物搶吸附市了水庭分以連后，炊在表嘴面形堤成一第層液壘膜，謹(jǐn)分解覺(jué)反應(yīng)慕就在亦固體島表面誦液膜隨中進(jìn)架行。穩(wěn)定古化方踐法：控制原料境水分含量趁；控制弓生產(chǎn)慰環(huán)境堅(jiān)中的相對(duì)乏濕度，采用包衣蘿技術(shù)或防潮的包南裝材料曉。5、濕孔度與犬水分5/敏18凝/2雜02兵323第二算節(jié)娛藥序劑穩(wěn)潔定性避免鞋藥物添受熱吐、光倆、水始、空蠅氣的址影響包材防本身菠與藥胖物是肆否存株在相向互作致用？玻璃估、塑命料、錫橡膠石、金砍屬等5、包敘裝材愈料5/他18存/2剝02紀(jì)324第二暑節(jié)仆藥個(gè)劑穩(wěn)綢定性（三別）藥砍物制全劑穩(wěn)俘定化紋的其索它方撈法1、改捕進(jìn)劑肅型及擁生產(chǎn)定工藝（1）制怎成固燃體制砌劑凡是配在水感溶液欣中證曬明是制不穩(wěn)蓮定的壘藥物投，一科般可歉制成戲固體桃制劑禿。供口服的做湖成片潑劑、僻膠囊豆劑、動(dòng)顆粒怨劑、側(cè)干糖寺漿等協(xié)。供注射的則蠅做成巨注射得用無(wú)毅菌粉胖末5/決18女/2鳳02釋325第二野節(jié)蛾藥炸劑穩(wěn)刃定性（2）制禁成微層囊或熔包合物(華素拉片)（3）直枯接壓牌片或隆包衣一些亦對(duì)濕熱鍛不穩(wěn)材定的藥貿(mào)物，勝可以際采用直接哄壓片或干戲法制駁粒。包衣是解屠決片芝劑穩(wěn)拆定性霉的常血規(guī)方寺法之探一（三托）藥洗物制黑劑穩(wěn)擦定化恭的其瘦它方狠法5/配18岔/2叢02晚326第二強(qiáng)節(jié)注藥故劑穩(wěn)步定性第三抵節(jié)叨藥物苦制劑腔穩(wěn)定逼性實(shí)缺驗(yàn)方匆法《中國(guó)款藥典》收載昂了藥餓物穩(wěn)擱定性肥試驗(yàn)陽(yáng)指導(dǎo)恨原則逆，申報(bào)御新藥必須煮進(jìn)行柿穩(wěn)定渠性研萌究，考察疾原料姥藥或銅藥物忍制劑拜在溫度宋、濕篇度、嗓光線的影尿響下巨隨時(shí)間變化苗的規(guī)由律，確定爹藥品有效旁期。5/貞18溪/2羊02騰327第二香節(jié)怎藥濕劑穩(wěn)姑定性第三哲節(jié)輪藥物奧制劑碎穩(wěn)定艦性實(shí)修驗(yàn)方喬法留樣歪觀察喂法加速緣瑞實(shí)驗(yàn)顧法溫度加速榆試驗(yàn)濕度加速和試驗(yàn)光加速互試驗(yàn)5/域18令/2港02基328第二計(jì)節(jié)攔藥跨劑穩(wěn)散定性第三否節(jié)衛(wèi)藥韻物制起劑穩(wěn)滲定性鍵實(shí)驗(yàn)?zāi)し椒ㄒ弧⒉攀覝赝砹魳油疾彀词腥淌郯w裝，撒在溫度（252）℃壁、相待對(duì)濕酷度（6010）%的條蕩件下言放置12個(gè)月，每3個(gè)月澡取樣落一次櫻，考泡察相叮應(yīng)的席項(xiàng)目重。6個(gè)月的數(shù)玻據(jù)用逆于新藥竿申報(bào)囑臨床終研究，12個(gè)月的數(shù)光據(jù)用恭于申報(bào)鉤生產(chǎn)，12個(gè)月律后繼讀續(xù)考項(xiàng)察，疼以確杏定藥勤品的有效捕期。反應(yīng)藏實(shí)際竭問(wèn)題銹，但時(shí)迅間長(zhǎng)船，不害易及燈時(shí)糾協(xié)正5/品18皺/2餓02插329第二跪節(jié)尼藥游劑穩(wěn)經(jīng)定性二、盆加速標(biāo)試驗(yàn)（一量）溫鎮(zhèn)度加氧速試?guó)Q驗(yàn)（1）預(yù)補(bǔ)試驗(yàn)供試炎品開(kāi)斃口置殘容器國(guó)中，60嚷℃放置10天，第5、10天取描樣，檢測(cè)眉穩(wěn)定暢性重值點(diǎn)考至察項(xiàng)董目，同時(shí)考察風(fēng)化隸失重淹情況。5/池18繡/2厘02失330第二壞節(jié)包藥元?jiǎng)┓€(wěn)蛾定性（一段）溫答度加杠速試勸驗(yàn)（2）正奴式試裙驗(yàn)a常規(guī)工試驗(yàn)（固什體制扒劑）恒溫：40窩℃，恒濕：RH歪75迷%每月紀(jì)取樣鴨分析期，3個(gè)月忠資料珠用展于新稍藥申籠報(bào)臨裙床試慈驗(yàn)，6個(gè)月車資料拆用勤于申百報(bào)生粒產(chǎn)。5/禁18而/2格02滾331第二暴節(jié)透藥搞劑穩(wěn)徑定性（一熊）溫佩度加旗速試塘驗(yàn)b經(jīng)典激恒溫居法（液站體制澤劑）以一才級(jí)反弱應(yīng)為誰(shuí)例5/瓜18述/2項(xiàng)02驗(yàn)332第二吃節(jié)雷藥太劑穩(wěn)琴定性b經(jīng)典紡恒溫徑法①不同松溫度深下定運(yùn)時(shí)取瓣樣測(cè)艱定含庫(kù)量，C-益-t②lg從C-t回歸披得直禍線方異程，斜率m=至-k協(xié)/2匹.3變03得該溫豆度下的麻反應(yīng)具速度陽(yáng)常數(shù)k5/伶18過(guò)/2坐02謎333第二覽節(jié)牌藥丟劑穩(wěn)戀定性b經(jīng)典翼恒溫倒法③根據(jù)Ar晉rh報(bào)en除iu阻s公式:lg其k=庸-E嗓/(夸2.刺30棋3R柴T)偶+lgA;lg紹k--索1/會(huì)T回歸換得直線黑方程足，求陜得E、lgA④將上廚述直盼線外編推,求得細(xì)室溫佩下的赤反應(yīng)畢速度搜常數(shù)k25;計(jì)算筐有效劫期t0.姨9=導(dǎo)0.衰10猶54忘/k25（為暫定椒有效訂期）5/之18甜/2紹02盟334第二暢節(jié)洞藥蕉劑穩(wěn)隆定性（二娘）濕柿度加普速實(shí)刑驗(yàn)恒濕歇條件:冠25傻℃Na坡Cl飽和報(bào)溶液（相勁對(duì)濕棚度75％）,KN慈O3飽和恒溶液（相及對(duì)濕使度92瘡.5％）樣品?。喝冒b溫度熊：25C濕度互：75