抗癌藥用昆蟲研究進展研討

抗癌藥用昆蟲研究進展研討【摘要】癌癥嚴重威脅人類的生命，科學家們不斷地研究探索抑癌抗瘤的方法。早在幾千年前，我國就有用昆蟲治療腫瘤的案例。近些年來由于研究手段的深入和改進，我國研究人員發(fā)現(xiàn)一部分藥用昆蟲對惡性腫瘤的生長和增殖有明顯的抑制作用。文章即對研究較熱的幾種抗癌藥用昆蟲的抗癌機理進行簡要的介紹，為藥用昆蟲成功地應用于抗癌治癌領域奠定理論基礎。

【關鍵詞】藥用昆蟲抗癌治癌

近年來，隨著抗腫瘤藥物和其他治療技術的研究逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)抗癌藥用昆蟲具有綜合調(diào)理功能、毒副作用少等優(yōu)點，是抗癌治癌的重要手段之一。因此，國內(nèi)外很多學者都致力于抗癌藥用昆蟲的藥理學研究中，并且有一些種類已被開發(fā)運用于藥物療法或作為其他療法的輔助藥物?，F(xiàn)將幾種主要的抗腫瘤藥用昆蟲的抗癌作用研究進展作一介紹。

表1幾種主要的抗癌藥用昆蟲

1幾種主要的抗腫瘤藥用昆蟲

芫菁類芫菁類是鞘翅目芫菁科的昆蟲，入藥的主要是南方大斑蝥MylabrisphalerataPallas和黃黑小斑蝥MylabriscichoriiLinnaeus等種類的干燥體。臨床上用于抗腫瘤的芫菁類藥物的主要成分是斑蝥素和斑蝥素衍生物。它們對白血病、肝癌、膽囊癌、肺癌、食道癌、胃癌、乳腺癌及子宮頸癌細胞都具有一定的抑制作用。

斑蝥素斑蝥素是一種半帖烯毒素，可通過活體取毒或試劑提取法從蟲體提取以及人工合成的方法獲得。最早的研究認為斑蝥素的抗腫瘤作用首先是抑制癌細胞RNA和DNA合成，繼而影響蛋白質(zhì)的合成，最終抑制癌細胞的分裂。史清華等［1］認為斑蝥素對比于其他抗癌藥物可以更好地刺激骨髓的活性，從而提高了生物體自身的免疫力。

近年來，人們對斑蝥素抗腫瘤作用的研究更加深入。2000年孫震曉等［2］發(fā)現(xiàn)斑蝥素可通過作用于細胞周期的M期從而誘導人紅白血病K562細胞的凋亡，張衛(wèi)東等［3］則通過實驗觀察得出斑蝥素可相對特異性地引起肺癌A549細胞周期阻滯的結(jié)論。另外，何太平等［4］認為斑蝥素可抑制卵巢癌細胞HO-8910PM的侵襲、運動和粘附能力。這些研究有力證明了斑蝥素對多種癌細胞具有抑制作用，且主要通過誘導腫瘤細胞凋亡或抑制腫瘤細胞分裂和增殖實現(xiàn)的。

斑蝥素衍生物隨著對斑蝥素的深入研究，人們相繼研制了多種斑蝥素的衍生物運用于臨床治療。主要包括去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲斑蝥酸鈉及其他一些衍生物，它們的抗癌機制與斑蝥素相同，也是通過誘導腫瘤細胞的凋亡或抑制腫瘤細胞的分裂和增殖從而具有抗癌功效的［5～7］。

去甲斑蝥素是由呋喃及順丁烯二酸酐通過Diles-Alder反應經(jīng)催化加氫合成制得，臨床用于治療肝癌、食管癌、胃及賁門癌等以及白細胞低下癥。一些研究［8］認為去甲斑蝥素可能是作用于腫瘤細胞的核酸代謝，從而抑制腫瘤細胞的增殖，并可用于多種癌癥的治療當中。例如，趙聚山等［9］通過實驗證明去甲斑蝥素較為適于肝癌細胞SMMC-7721的治療，去甲斑蝥素進入人體后在膽囊、腎臟、子宮等組織中的分布也較廣，可用于治療這些組織中的癌細胞。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素具有誘導人乳腺癌細胞系MCF-7等凋亡［10］的功效。

與去甲斑蝥素不同，斑蝥酸鈉不是人工合成的，而是由斑蝥素直接經(jīng)過氫氧化鈉水解生成，一般用于治療原發(fā)性的肝癌。桂尤勝等［11］通過斑蝥酸鈉對肝癌細胞系Bel-7402作用的研究發(fā)現(xiàn)，斑蝥酸鈉體外可將肝癌細胞的生長阻斷在細胞間期，致使細胞凋亡。而在對其他腫瘤的影響方面，有研究［12，13］證明斑蝥酸鈉不僅可誘導肝癌細胞的凋亡，對胃癌BGC823及食道癌細胞的擴散也有一定的抑制作用。

上述研究表明斑蝥素的衍生物對多種腫瘤都有抑制效果，且這些化合物產(chǎn)生的毒副作用比斑蝥素小，價格也更為低廉。因而斑蝥素的衍生物對于治療各種腫瘤具有更高的應用價值，且更適合于臨床應用。

蟲草類蟲草是一類十分重要的中藥材，是寄生于昆蟲體上的真菌與其寄主昆蟲形成的蟲菌復合體，寄生的昆蟲為鱗翅目蝙蝠蛾科的幼蟲?，F(xiàn)在藥用的蟲草種類主要有冬蟲夏草CordycepssinensisSacc.和蛹蟲草CordycepsmilitarisLink.。蟲草類一般具有抵抗白血病及乳腺癌的功能。

冬蟲夏草冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌寄生在蝙蝠娥科昆蟲幼蟲上的子座及幼蟲尸體的復合體。對于冬蟲夏草的研究已較為深入，其中具有抗癌作用的主要是其生理活性成分蟲草多糖，對于多種腫瘤具有抑制腫瘤細胞增殖生長的功能［14］，也有研究認為其可誘導小鼠腹腔巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子TNF-α，從而抑制腫瘤［15］。

冬蟲夏草對白血病和骨髓瘤均有較好的抑制作用，如冬蟲夏草的水提取物可通過促使細胞凋亡的方式抑制人白血病U937細胞的增殖，進一步的研究表明它可成為潛在的治療人白血病的藥物［16］。劉彥威等［17］經(jīng)過觀察分析則提出冬蟲夏草菌絲水提液對小鼠骨髓瘤細胞SP2/0的增殖具有抑制作用。

另外，在與性激素相關的動物腫瘤中,冬蟲夏草的抑癌或促癌活性可能受到性別差異的影響。劉名光等［18］的研究表明冬蟲夏草對于雌鼠具有明顯的抑制腹水型肝癌皮下移植瘤效果，而對于雄鼠則有促癌效果，因而在冬蟲夏草對抗與性激素相關的動物腫瘤方面還需要更加深入的研究。

蛹蟲草蛹蟲草的子實體及蟲體與冬蟲夏草一樣可入藥，且功能與冬蟲夏草相似。但蛹蟲草的主要活性成分不是蟲草多糖，而是蛹蟲草凝集素即蟲草素［19］，人工可以培育蛹蟲草，實驗證明人工蛹蟲草子實體不僅能有效抑制腫瘤細胞的擴增，而且可以使宿主特異性免疫功能增強，從而保護自身［20］。至于蛹蟲草的抗癌作用機理，主要集中在兩方面，一是蛹蟲草子實體對S180荷瘤小鼠的腫瘤免疫活性因子TNF-β和IL-2有明顯的促進作用，有效抑制了瘤腫塊的生長，明顯延長小鼠的存活率［21］。另一方面，是與上文中提到的冬蟲夏草的抗白血病細胞U937的作用機理相同［22］，即通過促使細胞凋亡抑制人白血病細胞U937的增殖。

蜂類蜂類是指膜翅目蜜蜂科、胡蜂科等種類的昆蟲，其體內(nèi)的蜂毒及體外分泌物蜂膠均可入藥，且對于白血病和肝癌細胞的增殖具有一定的抑制效果。

蜂毒是工蜂毒腺和副腺分泌出的具有芳香氣味的一種透明液體，貯存在毒囊中，蟄刺時由蟄針排出。蜂毒的主要成分是蜂毒素(Melittin)，占蜂毒含量的40%～50%，具有較強的抗腫瘤生物活性，而且凌昌全等［23］對3種腫瘤細胞系SMMC-7721、Bel-7402和Hep-3B的抑制實驗研究也證實了蜂毒素具有明顯的體外抑瘤作用。這種作用因其劑量的不同而有所差異，高劑量有殺傷肝癌細胞系Bel-7402腫瘤細胞的作用，低劑量可誘導其凋亡［24］。當然，蜂毒對其他腫瘤也有較好的抑制作用，如傷骨肉瘤細胞、T淋巴細胞白血病細胞株等。

蜂膠是蜜蜂從植物芽孢或樹干上采集的樹脂，與蜜蜂口器中腺體的分泌物混在一起，再和花粉、蜂蠟加工制成的一種膠狀物質(zhì)。蜂膠中包括3,5-異戊二烯、4-羥基桂皮酸等成分，具有細胞毒素和化學防治作用，可用于預防乳房、腎和結(jié)腸腫瘤的發(fā)生［25］。如果用適量的蜂膠飼養(yǎng)小鼠，小鼠的移植瘤細胞株S180的內(nèi)核分裂明顯減少，而周圍的淋巴細胞則呈反應性增生，說明蜂膠對腫瘤的生長有一定的抑制作用［26］。

其他藥用昆蟲除了芫菁、蟲草和蜂類外，還有一些藥用昆蟲也具有抗癌活性，如家蠶、金龜甲幼蟲和家蠅幼蟲等對腫瘤細胞均有一定的抑制作用。

家蠶家蠶Bombyxmori屬鱗翅目蠶蛾科的昆蟲，具有入藥價值的是家蠶的蛹。家蠶抗菌肽就是從家蠶免疫蛹血淋巴中提取出來的。對于家蠶抗菌肽的抗腫瘤研究不多，主要集中在其抗白血病方面。趙東紅等［27］通過觀察研究發(fā)現(xiàn)天然家蠶抗菌肽CM4可以使離體巨噬細胞淋巴瘤細胞U937的癌細胞骨架斷裂，部分凝聚成團，結(jié)構(gòu)不完整；而重組家蠶抗菌肽CM4對離體巨噬細胞淋巴瘤細胞U937和人宮頸癌上皮細胞Hela癌細胞骨架也具有相同的作用。這說明天然抗菌肽與重組抗菌肽均具有較好的抵抗白血病、人宮頸癌等腫瘤的作用。另外，家蠶抗菌肽還可以使癌瘤組織大面積壞死，具有明顯的抑瘤效果。

金龜甲幼蟲金龜甲幼蟲，俗稱蠐螬，是鞘翅目金龜總科幼蟲的總稱，用以入藥的一般是朝鮮金龜甲(HolotrichiadiomphaliaBates)或銅綠金龜甲(AnomalacarpulentaMotsch)的幼蟲體，且對女性特有的惡性腫瘤、胃癌和肝癌方面有很好的抑制作用。例如宋蓮蓮等［28］指出：蠐螬粗提物對人宮頸癌細胞株具有抑制增殖及誘導凋亡作用，特別是以石油醚粗提物抑制增殖作用效果最佳。至于蠐螬的抗腫瘤機制可能與其在體外可下調(diào)凋亡相關基因Bcl-2的表達,上調(diào)凋亡相關蛋白Bax、caspase-8和caspase-3的表達有關［29］。

家蠅幼蟲家蠅MuscadomesticaL.屬于雙翅目蠅科的昆蟲，其幼蟲的血淋巴以及其產(chǎn)生的抗菌蛋白，對肝癌、黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌等均有很高的藥用價值。

賀莉芳等［30］對家蠅幼蟲血淋巴中的抗菌蛋白研究發(fā)現(xiàn)，通過阻滯腫瘤的細胞周期以及誘導腫瘤細胞凋亡，家蠅幼蟲抗菌蛋白對黑色素瘤A375細胞有明顯的抑殺作用，且對正常人體細胞基本無抑制作用。同時對子宮內(nèi)膜癌細胞、人食管癌細胞以及人髓樣白血病細胞有較明顯的殺傷效果。

2結(jié)語

藥用昆蟲對多種腫瘤細胞均具有明顯的抑制功效，其抗癌作用機制也多種多樣，如阻滯腫瘤細胞的細胞周期、調(diào)控腫瘤細胞凋亡相關基因以及增強腫瘤免疫活性因子等等?？拱C制的多樣有利于人們從多個角度對藥用昆蟲進行開發(fā)和利用，而且減小了腫瘤細胞對藥用昆蟲產(chǎn)生抗藥性的幾率。另外，部分藥用昆蟲還可以用于其他抗癌療法的輔助藥物，或與其他藥物配伍使用，所以藥用昆蟲運用于抗癌領域?qū)⒊蔀槲磥淼臒狳c之一。

當然，要實現(xiàn)藥用昆蟲的廣泛應用還需要解決目前存在的一些問題：一是藥用昆蟲本身的成分復雜，一部分具有抗癌效果的藥用昆蟲尚處于實驗階段，其作用機制尚不清楚；二是藥用昆蟲的藥效緩慢，需要研究其活性成分，進行新藥研發(fā)；三是我國現(xiàn)階段入藥的昆蟲大部分是從野外采集的，藥用昆蟲養(yǎng)殖業(yè)還處于起步階段。

但是，隨著我國政府對中醫(yī)藥重視程度的提高，免疫學、分子生物學技術和中藥藥理學的不斷發(fā)展以及中藥提取技術的日益成熟，我國研究人員必將會把藥用昆蟲及其有效成分更好地應用于抑癌和治療癌癥，從而得到國際社會的廣泛認同。【參考文獻】

［1］ShiQH,WangYL,SongHR.CantharidinandItsAnalogues:AnticancerandSer/ThrProteinPhosphataseInhibitoryActivities［J］.JournalofChinesePharmaceuticalScien