醫(yī)學(xué)專題-DNA甲基化與癌癥的發(fā)生

DNA甲基化與癌癥(áizhènɡ)的發(fā)生主講人：生物(shēngwù)技術(shù)121班林仕雄第一頁，共三十頁。編輯課件癌癥(áizhènɡ)癌癥是醫(yī)學(xué)術(shù)語，其為最常見的惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)，但也有人將癌癥和惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)混合使用，由控制細(xì)胞分裂增殖機(jī)制失常而引起的疾病第二頁，共三十頁。編輯課件癌癥(áizhènɡ)之首

第一

肺癌(fèiái)

第二

肝癌

第三

胃癌

第四

食道癌（食管癌）

第五

結(jié)直腸癌

第六

宮頸癌

第七

乳腺癌

第八

鼻咽癌

第九

白血?。ㄑ?/p>

第十

淋巴瘤（淋巴癌）第三頁，共三十頁。編輯課件珍愛(zhēnài)生活遠(yuǎn)離癌癥第四頁，共三十頁。編輯課件前言(qiányán)一DNA甲基化與腫瘤的關(guān)系作了大量的研究(yánjiū)，發(fā)現(xiàn)基因組整體水平的低甲基化和局部的高甲基化是癌癥發(fā)生的另一個(gè)原因，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程與DNA甲基化異常關(guān)系密切.DNA的甲基化異?？梢韵窕蛲蛔円粯右鸹虻墓δ馨l(fā)生變化，第五頁，共三十頁。編輯課件前言(qiányán)二一方面啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化造成抑癌基因的沉默，使控制細(xì)胞正常生長的屏障被破壞掉另一方面啟動(dòng)子區(qū)的低甲基化造成癌基因，轉(zhuǎn)座子以及參與(cānyù)基因組的不穩(wěn)定性及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等的基因的激活，使細(xì)胞過度生長，向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化.第六頁，共三十頁。編輯課件轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子（Transposon），又名轉(zhuǎn)位子、跳躍基因是一類DNA序列，它們能夠在基因組中通過(tōngguò)轉(zhuǎn)錄或逆轉(zhuǎn)錄，在內(nèi)切酶的作用下，在其他基因座上出現(xiàn)。第七頁，共三十頁。編輯課件表觀(biǎoɡuān)遺傳表觀遺傳(epigenetic)是指在DNA序列不發(fā)生改變(gǎibiàn)的情況，基因的表達(dá)水平或功能發(fā)生改變(gǎibiàn)，并產(chǎn)生可遺傳的表型。表觀遺傳的改變不僅可以遺傳，而且還是可逆的，

正是這一特性使之成為一種新的治療靶點(diǎn)。第八頁，共三十頁。編輯課件表觀(biǎoɡuān)遺傳與DNA甲基化由于DNA甲基化與人類發(fā)育和腫瘤疾病的密切關(guān)系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉(zhuǎn)錄(zhuǎnlù)失活問題，DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的重要研究內(nèi)容。第九頁，共三十頁。編輯課件DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)的作用(zuòyòng)下，以S一腺普甲硫氨酸(SAM)為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上形成5一甲基胞pwpi}(5-mC)的過程。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，5-mC通常發(fā)生在5'-CpG-3'(cytosine-phosphate-guanine,CpG)二聯(lián)核普酸上[7]。除此之外，研究人員在5'-CpNpG-3‘和5'-CpCpWpGpG-3‘等非CG位點(diǎn)也發(fā)現(xiàn)了甲基化[8]。第十頁，共三十頁。編輯課件DNA甲基化第十一頁，共三十頁。編輯課件不同(bùtónɡ)生物的DNA甲基化第十二頁，共三十頁。編輯課件總體(zǒngtǐ)概況第十三頁，共三十頁。編輯課件DNA的CpC島.

DNA甲基化是重要的表觀遺傳修飾，主要發(fā)生在DNA的CpC島.CpG表示核苷酸對。哺乳動(dòng)物中，CpG序列在基因組中出現(xiàn)的頻率僅有1%，遠(yuǎn)低于基因組中的其它雙核苷酸序列。但在基因組的某些區(qū)域中，CpG序列密度(mìdù)很高，可以達(dá)均值的5倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區(qū)，形成所謂的CpG島[5]第十四頁，共三十頁。編輯課件DNA低甲基化與癌癥(áizhènɡ)

基因組DNA的低甲基化(hypomethylation)是癌細(xì)胞表觀遺傳的重大改變之一[}zu。研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的低甲基化水平主要是由于DNA重復(fù)序列的低甲基化以及基因編碼區(qū)和外顯子的去甲基化所致。一些常見的重復(fù)序列，如LINE,Alu等，在多種癌癥中存在低甲基化的現(xiàn)象[22-23]。一方面可能通過影響(yǐngxiǎng)染色體的穩(wěn)定性，造成癌細(xì)胞中常見的染色體異常[[24];另一方面通過激活原癌基因(如Ras,叼yc,HOXll等)的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[[25]第十五頁，共三十頁。編輯課件第十六頁，共三十頁。編輯課件DNA低甲基化與癌癥(áizhènɡ)2.1特定基因的甲基化水平降低(jiàngdī)2.2基因組范圍整體DNA甲基化的降低2.2.2影響重復(fù)序列的表達(dá)第十七頁，共三十頁。編輯課件DNA超甲基化

啟動(dòng)子區(qū)CpG島特異性位點(diǎn)的超甲基化((hypermethylation)

是癌細(xì)胞的另一個(gè)重要表觀遺傳改變。一般情況下，細(xì)胞的CpG島大多處于非甲基化狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞中某些抑癌基因的啟動(dòng)子區(qū)的CpG島通常發(fā)生甲基化，引起抑癌基因的表觀沉默，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控紊亂，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[}zs}。迄今為止，已有大量的基因被報(bào)道(bàodào)在癌細(xì)胞中存在高甲基化現(xiàn)象，第十八頁，共三十頁。編輯課件第十九頁，共三十頁。編輯課件DNA超甲基化1.1逃避細(xì)胞死亡1.2對生長抑制信號不敏感1.3誘導(dǎo)新血管生成1.4無限的復(fù)制潛能1.5組織的浸潤(jìnrùn)和轉(zhuǎn)移1.6持續(xù)的增殖信號1.7microRNA的高甲基化與癌癥第二十頁，共三十頁。編輯課件microRNA的高甲基化與癌癥(áizhènɡ)microRNA(miRNA)是細(xì)胞內(nèi)一種重要的非編碼RNA，其功能主要是通過與mRNA的3'UTR序列互補(bǔ)結(jié)合而抑制mRNA的翻譯(fānyì).miRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平過程中發(fā)揮重要的作用.己第二十一頁，共三十頁。編輯課件DNA甲基化導(dǎo)致基因失活的主要(zhǔyào)機(jī)制主流的意見強(qiáng)調(diào)二點(diǎn)假設(shè):y)基因啟動(dòng)子區(qū)域高度甲基化，使得基因轉(zhuǎn)錄因子不能結(jié)合(jiéhé)到該區(qū)域.(z)高度甲基化的啟動(dòng)子區(qū)域與組蛋白的乙酞化狀態(tài)有關(guān).第二十二頁，共三十頁。編輯課件第二十三頁，共三十頁。編輯課件DNA甲基化與癌癥的關(guān)系應(yīng)用(yìngyòng)意義:癌癥早期診斷的生物標(biāo)記(biāojì)癌癥治療的新靶點(diǎn)第二十四頁，共三十頁。編輯課件癌癥(áizhènɡ)治療的新靶點(diǎn)目前，臨床上DNA甲基化用于癌

癥治療主要是以DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

(DNAmethyltransferase,DNMT)為

靶點(diǎn)，通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

活性實(shí)現(xiàn)(shíxiàn)DNA去甲基化。其中，最為常見的藥物主要是胞

pwPj}類似物，如5-氮雜胞嚓陡核

普(5-azacytidine,5-Aza-CR)和5一

脫

氧氮雜胞普(5-aza-2-deoxycitidine,

5-Aza-CdR)。這兩種藥物。第二十五頁，共三十頁。編輯課件展望(zhǎnwàng)隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明:表觀遺傳修飾與癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。DNA甲基化作為重要的表觀遺傳修飾在臨床應(yīng)用上具有重大價(jià)值。以DNA甲基化為基礎(chǔ)的分子生物標(biāo)記(biāojì)在癌癥的早期診斷、治療以及預(yù)后評估中都具有臨床參考意義。第二十六頁，共三十頁。編輯課件再次(zàicì)展望近年來，對于癌癥表觀基因組的研究將更加有利于DNA甲基化作為(zuòwéi)生物標(biāo)記在臨床上的應(yīng)用。不僅如此，表觀基因組的研究也有利于表觀分子靶向藥物的設(shè)計(jì)，進(jìn)而使表觀治療更具有特異性，減輕毒副作用。因此，有關(guān)癌癥表觀遺傳沉默的發(fā)生及維持的分子機(jī)制的基礎(chǔ)研究對于癌癥的預(yù)防及治療都具有十分重要的指導(dǎo)意義。第二十七頁，共三十頁。編輯課件參考文獻(xiàn)第二十八頁，共三十頁。編輯課件謝謝(xièxie)第二十九頁，共三十頁。編輯課件內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)DNA甲基化與