使用聚維酮碘的普通感冒的治療和預(yù)防

2PAGE22PAGE2CN106794198A權(quán) 利 要 求 書 1/2頁CN106794198A1010％w/v且低于約2的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合是普通感冒的病原體或潛在病原體0且小于約2的聚維酮碘(PVP-I)，并且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道0且小于約2w/v的聚維酮碘(50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合4量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道010％w/v且小于約25％w/v的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至所述受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度大010％w/v且小于約2的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂COPD0w/v且小于約2的聚維酮碘(PVP-I50％PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合7010％w/v且小于約2的聚維酮碘(PVP-I且其中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合度大于010％w/v且小于約2的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與1至8PVP-I01。1至9PVP-I00。CN106794198A權(quán) 利 要 求 書 2/2頁CN106794198A111至10PVP-I00。1至1170％的PVP-I不與脂質(zhì)體或1至1280％的PVP-I不與脂質(zhì)體或14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少90％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。1至141至151至12次。17116中任一項(xiàng)所述的方法，其中在每次施用所述制劑時，將約0.05mL至約1.0mL的所述藥物制劑施用于所述人類受試者的每個鼻孔。1至171至183211至201至211至222423說明書CN106794198A1/27說明書CN106794198A1/274PAGE44PAGE4使用聚維酮碘的普通感冒的治療和預(yù)防技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及使用包含廣譜抗微生物劑聚維酮碘的局部制劑治療和預(yù)防普通感冒及其后遺癥的方法。背景技術(shù)]URI)和下呼吸道感染(LRI00]RIURIA族鏈球菌屬的細(xì)菌引起]具有非常高2至310次感10180億至多211經(jīng)濟(jì)影響估計每年可能超過200OTC[0005]此外，存在抗生素抗性的間接成本，抗生素抗性部分地由初級保健醫(yī)生針對感冒過度地開具抗生素的處方所導(dǎo)致]]有風(fēng)險說明書CN106794198A2/27說明書CN106794198A2/275PAGE55PAGE5COPD]盡管存在所有這些對于有效治療或預(yù)防普通感冒的重要的醫(yī)藥、經(jīng)濟(jì)和社會需]URI或LRIURI或LRI并且在本文中被定義為感冒的繼發(fā)性并發(fā)癥或后遺癥]72的感冒在原因方面是非特異HRV100個血清型的HRVrespiratorysyncytialvirus)(RSV200個盡管存在潛在的感染原因的范圍aches的群體定義了通常稱為感00] 普通感冒作為鼻道內(nèi)細(xì)胞感染而開始因?yàn)樵擃I(lǐng)域的大多數(shù)研究集中在HRVHRV感冒的臨床理已比其他病毒感冒更好地被表征盡管通常假定大多數(shù)病毒性感冒的理學(xué)類似對于HRV感冒一旦細(xì)胞被感染病毒在細(xì)胞內(nèi)迅速繁殖并且在8-10時后引起胞發(fā)并且大量感染性后代毒釋放到以感染其他以播感的鼻中。由感染引起的細(xì)胞損傷觸發(fā)局部細(xì)胞防御機(jī)制包括認(rèn)為直接引起打噴嚏流涕(rhinorrhoea)充血喉痛咳嗽的化學(xué)緩激的釋放這些被稱為普通感冒部癥。除了這些非特異性細(xì)胞防御之外RNA全身癥說明書CN106794198A3/27說明書CN106794198A3/276PAGE66PAGE6這些局部和全身癥的群體表綜合征其是被稱為感冒的臨床狀的特征并且定義所述臨床狀況普通感冒綜合征狀的組成嚴(yán)重程度時間以根據(jù)個體的潛在健康狀況預(yù)先存的狀況例免疫缺陷或哮)而在個體之間同也以在一感染的病毒和一種之間變化病毒原因的多樣性范圍以及影響范圍從相對輕微到嚴(yán)以及在某些況下這感的致命果對本領(lǐng)的抗毒藥物開已經(jīng)提出了重大戰(zhàn)。一旦受試者感染感冒的癥狀在鼻中的初始感染后24-36時開始出現(xiàn)并且通常從開的時間起持續(xù)8-9天感冒的前4-5天間產(chǎn)生大的感染性病毒并且以在鼻粘液中檢到鼻粘液被認(rèn)為是傳播疾的主要載體傳播如下發(fā)生通過咳嗽打噴嚏間的氣霧化或通過與其他人噴然吸入載有病的氣霧顆?；蚪佑|受污的手或表面在感冒的前幾天產(chǎn)生的大量的鼻粘液增加了病毒從經(jīng)感染的個體的脫落從而增加了傳播過程的效率此外研究已經(jīng)表明即使在所有癥狀消失之后來自感冒的病毒脫落shedding)以繼以水持續(xù)2-3。200種不斷發(fā)展的不同病毒引起]AIDS的人免疫缺陷病毒(HIV毒(HSV200已經(jīng)進(jìn)行了多年的許多嘗試來開發(fā)抗病毒劑作為普通感冒的可能治療HRV)是普通感冒的主要病原體所有抗病毒藥物開發(fā)的焦點(diǎn)?，F(xiàn)在已知存在屬于腸道病毒屬(EV)和小核糖核酸病毒Picornavirda)科的三種HRV種ABCHRV所有針對普通感冒的現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)發(fā)生在20世紀(jì)80年代和21HRVAtonetimeorotherduringthisperiodHRV2000計劃已經(jīng)被暫?；蚍艞?。一個例外是藥物普來可那立(pleconarilViropharma21Pleconaril屬于抗病毒劑的衣殼粘合劑(capsidbinder報道其它衣殼粘合劑干擾HRV與細(xì)胞上的ICAM-1受體的結(jié)合，也防止病毒進(jìn)入細(xì)胞。Viropharma的2002年新藥申請(NDA)獲得FDA咨詢委員會的反對批準(zhǔn)的一致投票IIIP450說明書CN106794198A4/27說明書CN106794198A4/277PAGE77PAGE7iroaa放棄lecoarilR00]HRV特異性抗病毒劑的另一個限制是它們最多僅靶向所有感冒的一除了這些HRVHRV，]染可能已經(jīng)進(jìn)行了24-363或4][0024]總之，有效治療的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中存在巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，因此盡管對于可能的治療002])癥狀的嚴(yán)重性和/或(2常采用稱為總癥狀評分(composite)的TSSordinalseverityscale解的時間(TAI的時間。除了這些癥狀相關(guān)的量度之外在受試者被故意感染感冒病毒通常是HRV)的研究中以量感染后同時間存的病毒載量作為任何干預(yù)在普通感冒中的效的另一個重要量度這通常通以下來進(jìn)行使拭子或鼻洗滌物對鼻中的粘液進(jìn)行取樣并使諸如胞培養(yǎng)或定聚合酶式反應(yīng)的技術(shù)檢存的的量或濃。00] 在任何感冒療法的評估中的其它潛在重的臨床終點(diǎn)包以下的程度)所述說明書CN106794198A5/27說明書CN106794198A5/278PAGE88PAGE8)所述任何感冒療法降低危險個體中嚴(yán)重的LRI和疾病惡化的發(fā)生率或嚴(yán)重性]在呼吸道疾病管理領(lǐng)域中尚未嘗試通過將廣譜化學(xué)消毒劑類型藥劑施用于鼻道PVP-I。]聚維酮碘(PVP-I)是已知快速滅活病毒的廣譜局部殺微生物劑PVP-I物載體釋放的游離碘的濃度有關(guān)PVP-I溶液中通常小于30ppm抗微生物作用的效力同時避免傳統(tǒng)碘溶液的碘相關(guān)的刺痛LugolPVP-I03]因?yàn)橛坞x碘的氧化效應(yīng)是有效的PVP-I沒有顯示出30Satomura等PreventionofupperrespiratorytractinfectionsbygarglingarandomizedtrialAmericanJournalofPreventiveMedicine294200302-30]PVP-IPVP-IHillCasewellThein-vitroactivityofpovidone–iodinecreamagainstStaphylococcusaureusanditsbioavailabilityinnasalsecretionsofHospitalInfection453(2000):198-205)測試了5％PVP-I能在預(yù)防由RSAHoladesympoaicarageofKlebsiellapneumoniaeproducingextended-spectrumb-lactamasebypatientsinaneurologicalearlyrehabilitationunit:ManagementofanoutbreakJournalofHospitalInfection483(2001):207-213)使用125％PVP-I溶液作為鼻噴霧以在神經(jīng)學(xué)康復(fù)單元中從患者的鼻道中消除耐藥性肺炎克雷伯菌(KlebsiellapneumoniaKramer等人("Newaspectsofthetoleranceoftheantisepticpovidone-iodineindifferentexvivomodelsDermatology204Suppl1(2002):86-91)證實(shí)PVP-I溶液也對MRSA1％或更低的PVP-I說明書CN106794198A6/27說明書CN106794198A6/279PAGE99PAGE9PVP-I]盡管PVP-IPVP-IPVP-I03]PVP-IPVP-I可能暫時降低鼻PVP-IPVP-I已知用于根除細(xì)菌例如MRSA的鼻道的有用應(yīng)用形成對比]在鼻內(nèi)使用局部藥劑(包括PVP-IGluck等人(clinicalstudyonthetolerabilityofaliposomalpovidone-iodinenasalspray:implicationsforfurtherdevelopmentORL692200):92-915PVP-I15分鐘。]Winther("Rhinovirusinfectionsintheupperairway."ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety81(2011):79-89Turner等人("Efficacyoftremacamrasolubleintercellularadhesionmolecule1,forexperimentalrhinovirusinfection:arandomizedclinicaltrial."JAMA281(1999):1797-18047天內(nèi)為約33g孔分泌的這些流體之外PVP-I的有效暴露0] PVP-I溶液中唯一的活性抗微生物部分Hill和Casewell(20005％PVP-I乳膏的殺微生物活性，并計算出1鼻分泌物使等價的22的PVP-I體積和PVP-I用于從PVP-I說明書CN106794198A7/27說明書CN106794198A7/2710PAGE1010PAGE10白的水由于如上所的流涕大大升高時在普通感冒間被放大這當(dāng)PVP-I以應(yīng)于鼻以除MRSA或其他留細(xì)時更不問題中粘液限且流不典型。另一個長期觀察到的限制是PVP-I對人類細(xì)胞具有顯著的毒性Kramer等人本文前面提的明2或更高的PVP-I濃度對鼻纖毛有毒性因此通常不適合鼻中使12％或更的濃不纖毛毒性然而即使或12％PV-I對人類免疫細(xì)胞具有顯著的毒性特別是與普通感冒的治療相關(guān)VandenBroek等人("InteractionofpovidoneiodinecompoundsphagocyticcellsandmicroorganismsAntimicrobialAgentsandChemotherapy224(1982):593-597)顯示，PVP-I在濃度高于0050PVP-IPVP-I濃度高于0PVP-I對免疫細(xì)胞的毒性在本領(lǐng)域中自1982療應(yīng)用的PVP-IPVP-I應(yīng)用于鼻為了克服含水PVP-I制劑的細(xì)胞毒性問題和擴(kuò)展PVP-I開發(fā)PVP-IPVP-IPVP-I制劑對人類細(xì)胞具有顯著降低的毒性PVP-I/或PVP-I]PVP-I的鼻內(nèi)使用的進(jìn)一步察覺到的限制是1PVP-IPVP-I的最終和關(guān)鍵的感知的限制是其對抗HRV(負(fù)責(zé)大多數(shù)感冒的病毒)具有有PVP-I的各種試劑或藥劑的滅活非常敏HRVReimer等人的研究("Antimicrobialeffectivenessofpovidone-iodineandconsequencesfornewapplicationareasDermatology204Suppl1(2002):114-12PVP-I30秒的暴露中實(shí)現(xiàn)活病毒計數(shù)的4個log10減濃度的PVP-I在暴露301個log4個log減少需要30分鐘暴露。4個log減少僅需要5分鐘暴何試劑或藥劑對腺病毒或其它裸病毒的活性可能不是代表該試劑或藥劑針對HRV的活性。說明書CN106794198A8/27說明書CN106794198A8/2711PAGE1111PAGE1104]PVP-I對抗HRV的相對弱的活性已通過其他研究證實(shí)。例如，Wutzler等人("Virucidalactivityandcytotoxicityoftheliposomalformulationofpovidone-idineAntivialresearch542200):89-9PVP-I在暴露30秒后產(chǎn)生11log的HRV個log減少)需要305分鐘后和包膜單純皰疹病毒(HS)僅30HSV不是常見Kawana等人("Inactivationofhumanvirusesbypovidone-iodineincomparisonwithotherantisepticsDermatology1952(1997):29-35PVP-IPVP-I不能產(chǎn)生針對R1研究在理想的體外條件下進(jìn)行PV-I在體內(nèi)對抗RPVP-PVP-I從未被開發(fā)或商業(yè)化為針對PVP-I根據(jù)本發(fā)明的方法用作鼻PVP-I有與以下相關(guān)的額外益處LRI效用的方法。發(fā)明內(nèi)容]本發(fā)明涉及治療和預(yù)防普通感冒的方法將藥物制劑施用于人類受試者鼻道010％w/v和不超過25％w/v的VI5的VI]02的聚維酮碘(50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。]效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道02的聚維酮碘(50％的PVP-I]02的聚維酮碘(50％的PVP-說明書CN106794198A9/27說明書CN106794198A9/2712PAGE1212PAGE12I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。]010％至25％w/v的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I]sinusitis溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為010％至25％w/v的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。]者患有COPD溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道，所述藥物制劑包含濃度為010％至25％w/v的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合。]藥物制劑施用至人類受試者鼻道02的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合]02的聚維酮碘(中至少50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合附圖說明]圖1HRV感染的數(shù)學(xué)模型導(dǎo)出的圖24PVP-I]圖2是顯示受試者的預(yù)計的癥狀嚴(yán)重性得分(評分)的圖PVP-I]圖3至圖6是顯示根據(jù)優(yōu)選方法用鼻內(nèi)PVP-I治療的4名感冒受試者的實(shí)際結(jié)果的TSS4天內(nèi)對于具有典型感冒癥狀的4TSS說明書CN106794198A10/27說明書CN106794198A10/2713PAGE1313PAGE13圖7是顯示上述4名受試者的平均每日TSS結(jié)果與未治療患者的典型平均每日TSS圖8至11是顯由2受試者經(jīng)的4次感冒的TSS結(jié)的圖所述受試者在感冒的一體征開始PVP-I治療而不是一癥狀的24時開始PVP-I治療圖3至7所)。圖12是顯示自圖8至11的4次感冒的平均日TSS結(jié)果與之形比的是未治療的典型平日TSS結(jié)果如中使安慰劑對的公開究中所報道。圖13是顯示治療開始于第一癥狀時的平均每日TSS結(jié)果的圖其與第一癥狀后24小時開始的治療比并且進(jìn)一步與未經(jīng)治療的患者的類似時間段內(nèi)的典型平均每日TSS結(jié)果進(jìn)比較如中使安慰劑對的發(fā)的究中所報道。定義在本專利說明書中諸如第一和第二左和右前和后頂部和底部等形容詞僅用于從一元素或方法步驟定義一個元素或方法步驟而不必要由形容詞描的特定對位置或序列術(shù)包包含或類似術(shù)旨在表示非排他性包含使得包括元素列的方法統(tǒng)或裝置不僅包括些元素而是以也包括未的其他元素。除非有定義本文使的所有技術(shù)科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所領(lǐng)的普通技術(shù)人通常理的同的含義。]普通感冒是指如本文所定義的鼻道感染06]如本文所用iodophor)溶液的瞬時殺微生物能力Cantor的美國專利306]如本文所用06]如本文所用06]如本文所用是指根據(jù)本發(fā)明方法給予含有PVP-I的藥物制劑的劑量體06]如本文所用PVP-INPVP-025％PVP-I06]如本文所使用的環(huán)境溫度溫度為約10℃至約30是指在進(jìn)行本發(fā)明的方法時]說明書CN106794198A11/27說明書CN106794198A11/2714PAGE1414PAGE14E具有本領(lǐng)域中的正常含義是指脂質(zhì)體，LPPFleischer等人的WO99/60998脂質(zhì)體PVP-脂質(zhì)體PVP-I是指所有含有PVP-IPVP-I主要包埋在脂質(zhì)體或其它顆粒載體中。非脂質(zhì)體PVP-非脂質(zhì)體PVP-I是指PVP-PVP-I具體實(shí)施方式本發(fā)明包括用于治療和預(yù)防普通感冒和后遺癥的方法PVP-IPVP-I的濃度在0至25％w/v]本發(fā)明的方法進(jìn)一步在降低常見繼發(fā)性疾病(例如竇炎或鼻竇炎LRI]本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)非脂質(zhì)體PVP-I域已知的和本文先前概述的所有的限制將無法導(dǎo)致本領(lǐng)域技術(shù)人員得出以下結(jié)論P(yáng)VP-I制劑在這些應(yīng)用中可能是安全]HRV“HRV的模型在實(shí)施例1HRV模型將關(guān)于許多變量(其在由HRVHRV感冒時間過程中典型HRV感冒的病毒載量和癥狀的預(yù)HRVPVP-I使用HRVPVP-I可以具有針對HRV的相對弱的活性，PV-IRVHRV是針對PVP-IHRV]基于先前由Wutzler等(2002)和Reimer等(2002PVP-IHRV病毒載量方面產(chǎn)生約1的減少(降低97PVP-I給定清除效應(yīng)說明書CN106794198A12/27說明書CN106794198A12/2715PAGE1515PAGE15應(yīng)是50PVP-I應(yīng)用的HRV病毒載量的有效降低降至38增加至80HRV病毒載量的有效降低降至19519由于整合到模型中的因素的組合HRV導(dǎo)致的細(xì)胞感染和再感染的低效率需要臨界數(shù)量的HRVHRV的感染周期和重復(fù)施用PVP-I該模型還令人驚訝地預(yù)測PVP-I制劑是否首先在第一癥狀后2448小時或72]本發(fā)明人通過實(shí)施例2和4中進(jìn)一步描述的探索臨床試驗(yàn)結(jié)果HRV模224PVP-I制劑在治療HRVTSSTAI)所測量4PVP-I制劑有效地將TSS總體降低超過90]盡管在研究中沒有直接評估病毒載量PVP-I的主要作用模式是基于通過HRVviability/]的感染性病毒遷移到次級位置(例如支氣管23和4提供了這]LRI/險和/或嚴(yán)重性。]]本發(fā)明的方法也有效地預(yù)防或避免尚未獲得感冒但暴露于具有感冒癥狀的人中PVP-I制劑進(jìn)行干期間感冒病毒釋放之后破壞感冒病毒3PVP-I說明書CN106794198A13/27說明書CN106794198A13/2716PAGE1616PAGE161888實(shí)施例4PVP-I]除了本發(fā)明的PVP-IPVP-IPVP-IPVP-I]作為實(shí)例并且再次不希望受任何具體理論解釋的約束PVP-I在治PVP-ISriwilaijaroenMechanismsoftheactionofpovidone-iodineagainsthumanandavianinfluenzaAviruses:itseffectsonhemagglutinationandsialidaseactivitiesVirologyJournal61200):12PVP-I可以通過改變病毒上的結(jié)合蛋白和/或細(xì)胞表面上的受體蛋HRVPVP-I在治療感冒中的效用[0087]作為進(jìn)一步的實(shí)例并且再次不希望受任何具體的理論解釋的限制，觀察到的PVP-I損傷和/或滅活鼻粘液中的免疫信號蛋白Konig等人("EffectsofonaametersfhostdfenseDermatolgy195Suppl2199):42-4PVP-I在細(xì)胞因子從免疫細(xì)胞釋放后使細(xì)胞因子Kessler等人的美國專利8公開了游離碘干擾金黃色葡萄球菌腸毒素(Staphaureusenterotoxin)和T細(xì)胞之間TPVP-I]PVP-I在治療感冒中的效用可能是由于PVP-I對單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的毒性PVP-I治療感冒中觀察到的有PVP-IPVP-I對由HRV模型預(yù)測的病毒PVP-I(當(dāng)施加于HRVPVP-I]PVP-IPVP-IPVP-IMRSA集Wutzler等人(2002Gluck等(2007PVP-I制劑由Reimer等人("說明書CN106794198A14/27說明書CN106794198A14/2717PAGE1717PAGE17Povidone-iodineliposomesanoverview1952(1997):93-99)更PVP-I在脂質(zhì)體PVP-IPVP-IPVP-I和/PVP-I/或游離碘處于平衡形式。–含水)確保PVP是惰性的并且已知沒有可PVP-IPVP-IPVP-I制劑PVP-I制劑與水性或含水PVP-I制劑相比降低的抗微生物性能進(jìn)一步證明PVP-I和/PVP-I/或/PVP-I制劑通常不適合于治療感冒PVP-I制劑對HRVWutzler等人(脂質(zhì)體和非脂質(zhì)體PVP-I制劑的抗HRV30PVP-I制劑，PVP-I水性或含水制劑在病毒中產(chǎn)生11log減少(92PVP-I制劑僅減少037210PVP-IHRVPVP-IPVP-IPVP-I不被包埋在脂質(zhì)體中PVP-IPVP-I00]本發(fā)明的另一方面是PVP-IPVP-I濃度應(yīng)當(dāng)大于01％w/vPVP-I溶液中的游離碘濃度隨著PVP-I的濃度從10％降低至約0PVP-I溶液Atemnkeng等人("Comparisonoffreeandboundiodineandiodidespeciesasafunctionofthedilutionofthreecommercialpovidone–iodineformulationsandtheirmicrobicidalactivity說明書CN106794198A15/27說明書CN106794198A15/2718PAGE1818PAGE18InternationalJournalofPharmaceutics3172(2006):161-166)發(fā)現(xiàn)在PVP-I濃度低于0PVP-I濃度降低到低于0目的PVP-IPVP-I溶液而不是主要構(gòu)成碘溶液]如Atemnkeng在上述參考文獻(xiàn)中進(jìn)一步報道的PVP-I濃度在0001％之間的PVP-I濃00]鼻內(nèi)藥物對鼻中的纖毛上皮的作用是圍繞在鼻中使用PVP-I制劑的重要考慮因Reimer等人(含有2％或更高濃度的PVP-I的PVP-I121的VI]關(guān)于PVP-IPVP-I在水性或含水制劑中的濃度大于1PVP-I的濃度等于或低于1先前確定的可以影響任何PVP-I溶液于鼻內(nèi)使用特別是在治療和預(yù)防普通感冒中的安全性效的限是吸收的可能性過度碘攝的可能性隨后升高的血清碘水平甲狀腺能的不想的影響特是在些患甲狀腺疾的人中在國國立衛(wèi)生究院的指導(dǎo)方針指出成人碘攝的安全限是每天1微克碘根據(jù)本發(fā)明的方法當(dāng)PVP-I濃度為0時每天四次向成人遞送的0.6mL劑量將達(dá)到該上限然而可從PVP-I制劑獲得的碘的全身生物利用度可能顯著低于這種計算所指示的水平主要被吸收并且與血清碘水平甲狀腺功能有關(guān)的碘部分是碘離子在治療存在顯著的病毒和其他蛋白物質(zhì)特別是糖蛋白粘蛋白)的普通感冒的情況下從PVP-I釋放的任何游離碘的相當(dāng)大部分將不可逆地結(jié)合到白上并且不可于轉(zhuǎn)化為碘離子或隨的通過鼻粘吸收到血流中因此即使1濃度下碘化吸收也不可能達(dá)到或超過安的日限然而高度優(yōu)的實(shí)施方中內(nèi)使的PVP-I濃度將含有小于0的PVP-I。本發(fā)明的最后一個方面是將PVP-I制劑施于鼻道而不需要對鼻道進(jìn)行輔助或外部使熱鼻熱法(Rhinothermy)是最近普及于治療感冒的方法涉及將熱和的空氣應(yīng)于鼻道如Aroll報告的("Non-antibiotictreatmentsforupper-respiratorytractinfections(commoncold)Medicine99.12(2005):1477-1484)沒有輔助使殺微生物的鼻熱法以有效治療感冒PVP-I制劑是熱不穩(wěn)的并且其中施PVP-I制的環(huán)境的加熱可導(dǎo)致制的不穩(wěn)定性特別是起不可預(yù)的或升高的瞬時游離碘水平以其他方式增對鼻粘的過敏毒性或其他部反應(yīng)它還以導(dǎo)致強(qiáng)的吸收全身毒性其他不想的效果因此本發(fā)明的一個方面是施在環(huán)境溫度特說明書CN106794198A16/27說明書CN106794198A16/2719PAGE1919PAGE19100F009]123和4PVP-I對普a1所述的降低鼻道中的病毒的活性/或數(shù)量以中斷感染周期并去除免疫應(yīng)答的免)通過細(xì)PVP-IPVP-I制劑不適合用于治療普通感冒非脂質(zhì)體PVP-IPVP-IPVP-的濃度必須大于01PVP-I的濃度應(yīng)小于210％。]現(xiàn)有技術(shù)公開了使用某些基于碘或PVP-IPV-I]Picciano的美國專利號6溶液施用于受影響患者的鼻孔來預(yù)防和/PVP-ILeshchiner等人的美國專利申請公開號2006/0280809(通過引用并入本文)公開了PVP-I可用于治療耳和鼻部感染5％至50％PVP-I的藥物組合物，所述PVP-IPVP-I治療或預(yù)防普通感冒的情況PVP-I濃度在本發(fā)明的范圍之外并且已知在鼻道中具有毒性。]Rezakhany的美國專利申請公開號2010/0203166PVP-I的任]Krauser的美國專利號5(通過引用并入本文)公開了一種用于治療普通10005％PVP-IPVP-I制劑而不施加加熱的空氣。Fleischer等人的美國專利號7,344(通過引并入本)公開了于鼻道的脂體PVP-I制劑并且將一高度優(yōu)選的途定義局部治療鼻口的感染和咽具體實(shí)包括單純皰疹病毒感染和免疫缺陷狀態(tài)例如HIV器官移植急性和慢喉咽炎，心絞痛組織修復(fù)應(yīng)用特是在能美容性組織重塑)的機(jī)會性感染沒有公開治療或防普通感冒的方法也沒公開使除脂體PVP-I之的PVP-I劑。Hansen的國專號6和關(guān)申請US2003/0180380A1(通過引并入本)公開了通過使鼻噴霧劑治療或預(yù)防普通感冒的方法所述鼻噴霧劑包含碘溶液與某說明書CN106794198A17/27說明書CN106794198A17/2720PAGE2020PAGE20上下文和示例PVP-I005％的PVP-IPVP-的溶PVP-I]]括在環(huán)境溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道PV-01％w/v且小于約2％w/v5的PV-I]效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道010％w/v且小于約2的聚維酮碘(50％的PVP-I]10％w/v且小于約2的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其]于010％w/v且小于約2的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或0且小于約2的聚維酮碘(50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合COPD0且小于約2的聚維酮碘(50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其他顆粒載體結(jié)合說明書CN106794198A18/27說明書CN106794198A18/2721PAGE2121PAGE21的粘液中的微生物的活性]010％w/v且小于約25％w/v的聚維酮碘(PVP-I50％的PVP-I不與脂質(zhì)體或其它顆粒載體結(jié)合]溫度將有效量的藥物制劑施用至人類受試者鼻道010％w/v且小于約2的聚維酮碘(50％PVP-I]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑中PVP-I的濃度為約01％至約100％至約00％至04％。01]PVP-的至少708090％不與脂[0119]進(jìn)一步優(yōu)選的是，藥物制劑不含脂質(zhì)體。]在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中1至12次施用于人類受試者的鼻孔中，之間。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中PVP-I說明書CN106794198A19/27說明書CN106794198A19/2722PAGE2222PAGE22賦形劑的合適類型和量。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中PVP-I到鼻道的其他為了更清楚地理解本發(fā)明的性質(zhì)式。1]PVP-I鼻用制劑的最佳劑量頻率和治療持續(xù)時間HRV引起的普通感冒感染的數(shù)學(xué)HRV“HRVHRV感冒的典型總持續(xù)時間)內(nèi)細(xì)胞外病毒載量(EVLHRV模型基于公開的數(shù)據(jù)結(jié)合關(guān)于HRV的復(fù)制速率和感染周期的假設(shè)1所示。[0129]所述模型通過以下被校準(zhǔn)projections)的說明書CN106794198A20/27說明書CN106794198A20/2723PAGE2323PAGE23模式和用于HRV故意感染HRVSchiffGanExperimentallyInducedCoxsackievirusA21RespiratoryInfectioJournalofInfectiousDiseases2000181:20-26；Haydenandsafetyoforalpleconarilfortreatmentofcoldsduetopicornavirusesinadults:resultsof2double-blindcontrolldtrals"ClinialIfectiousDiseases3612200):1523-1532GernJ等人InhibitionofRhinovirusReplicationInVitroandInVivobyAcid-ffedalinJoualfIfeciossases071511371143TunerR人EfficacyofTremacamraaSolubleIntercellularAdhesionMolecule1forExperimentalRhinovirusInfection:ArandomizedClinicalTriaJAMA1999Vol281191797-1804。]除了在HRV感染的正常過程中預(yù)測EVLEVL和癥狀之間的HRVHRV病毒載量一起評估(Schiff等2000Hayden2003]然后將本發(fā)明中定義的PVP-I制劑的預(yù)期效果施加于HRVPVP-I降低HRVPVPPVP-I性448小時和72PV-I將對EL間具有快速且顯著的影響PVP-I是否在第一癥狀后2448或72PVP-IRVPVP-I72PVP-I也引起EV[0133]基于典型的一組模型假設(shè)的EVL和癥狀的模型預(yù)測被顯示在圖1和圖2中。僅有在第一癥狀后241241者的典型病毒載量(EVL24小時和之后每天約4次用PVP-I治療的0]1HRV模型預(yù)測病毒載量的初始下降EV的立即PVP-IHRV24小時應(yīng)用PVP-IEV的增ELHRV3]HRVEVL中的初始峰并且重復(fù)降低剩余的EVLPV-I將快速降低癥狀嚴(yán)重性72-3天。說明書CN106794198A21/27說明書CN106794198A21/2724PAGE2424PAGE24]在HRV模型中評估四次每日劑量的替代劑量方案PVP-I4HRV模5[0137]實(shí)施例2]通過使用含有75％PVP-I的市售PVP-I067mL的市售制劑并將其與20mL鹽水(約1:3025％PVP-I25mL10VIN。]HRVHRV感冒更嚴(yán)重的初始癥狀RSVHRV300HRV劑量的PV-INSR感冒的人在前4VINS天。]每個人在他們首次注意到感冒的癥狀后大約24喉痛)和三種全身性感冒癥狀(不適，頭痛和發(fā)冷(chillsJackson.,等人"Transmissionofthecommoncoldtovolunteersundercontrolledconditions:Icommoncoldasaclinicalentity."AMAarchivesofinternalmedicine1012(1958):267-278PVP-INS]/未治療的數(shù)據(jù)來自Eccles等人("EfficacyandsafetyofanantiviralIota-Carrageenannasalspray:arandomizedplacebo-controlledexploratorystudyinvolunteerswithearlysymptomsofthecommoncold."RespiratoryResearch1104] )總癥狀評分(TS8個局部b)至疾病緩解的時間(TAITSS已經(jīng)在一些感冒治療研究中用作建立治療功效的主要Eccles等人(2010)所述的角叉菜膠鼻噴霧劑作為感冒治療的公開研究。至疾病減少的時間被用作抗病毒藥物pleconaril的III等人(200304]對于受試者1TSS1天相比在第2TSS在第2天結(jié)束時下降到初始水平的約一半4說明書CN106794198A22/27說明書CN106794198A22/2725PAGE2525PAGE253TSS在第四小時的治療結(jié)束時急劇下降4更攻擊性的治療方案和具有懷疑的非HRVTSS在治療的TS已降至TS峰值水平的2]PVP-I]TSS結(jié)果的圖被顯示在圖3-6顯示三種疑似的HRV3的情況的數(shù)據(jù)表明更具抗性的感染1天最初不響應(yīng)2天結(jié)束時是無損傷性的HRVHRV0]圖7和表2顯示四個受試者中的每一個的平均每日TSS未治療的平均每日TSSPV-INS療的第2天平均每日TSS平均減少573或4天。[0147]表2.采用PVP-INS的平均每日TSS減少[0148]]將TSSTSSEccles等人(2010234天的TSS的總和作為其主要終點(diǎn)說明書CN106794198A23/27說明書CN106794198A23/2726PAGE2626PAGE262PV-IN的癥74％。]盡管TSS疾病緩解(減輕)的時間(TAIHayden等人(2003的)描述的pleconarilPVP-INS平均在23天中pleconaril而言為67PVP-I的568％。]PVP-I圖3-5所示的對疑似HRV感冒的治療效果的模式通常與HRVPVP-I部分地通過E1天后的受試者4)可以與其它PVP-IPVP-I效應(yīng)包括通過以下來破壞免疫應(yīng)答的生存力的降低//或通過結(jié)合或受體蛋白的變[0152]實(shí)施例30] 本發(fā)明已的一成年男性人評價了防性地使PVP-IN的性能PVP-INS作為在十八個期間內(nèi)避免感冒的方法個體通常每年經(jīng)歷多達(dá)6次明顯感冒其顯感冒被認(rèn)為是其中癥狀導(dǎo)致日常活動受損和否則滿足普通感冒標(biāo)準(zhǔn)的感冒這個人使PVP-INS18個包括兩個冬季這時間里他通常共將會經(jīng)歷至次感冒。他使實(shí)施例中的治療實(shí)驗(yàn)中使的同的PVP-INS制劑當(dāng)他在家里工作旅行或其他地方遇到某人時使該品該人顯示例如流鼻涕鼻)打噴嚏或咳嗽的感冒癥狀他被指示在每次相遇后每天使用PVP-INS兩次持續(xù)五天向該人提供商業(yè)7制劑鹽水溶液空的25mL噴霧的供應(yīng)在次疑似感冒患者遇后該人通過用鹽水稀釋PVP-I制劑1:30并將稀釋的溶液倒入清潔的25mL鼻噴霧瓶中制備約20mL的PVP-INS然后將新鮮的溶液在遭遇后每天使次持續(xù)五天在每五天時間的結(jié)束時丟棄鼻噴霧裝置中的稀的PVP-INS并清潔裝置在此間他被指示記錄他經(jīng)的何感冒的癥狀。18個月期間僅經(jīng)歷了一次明顯的感冒有使用PVP-INS12PVP-INSPVP-INS的使用大大降低了他在治療]之后每日兩次或更頻繁地使用PVP-INS將有助于該人避免感冒并且降低該人感冒的發(fā)生說明書CN106794198A24/27說明書CN106794198A24/2727PAGE2727PAGE27]4]使用如實(shí)施例2中所述的PVP-INS冒患者的兩個成年人同意參與實(shí)驗(yàn)PVP-I鼻噴霧在感冒第一癥狀施2412。]PVP-INS他們每天施用該產(chǎn)品四次2022治療完成后持續(xù)報告癥狀兩天2]1中描述的HRVPVP-INS在感染的第一體征(其通常在病毒感染