麻醉期間的藥物相互作用

關于麻醉期間的藥物相互作用第1頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月聯合用藥作為現代麻醉學中最為重要的一種用藥方法，提高麻醉質量保證病人的安全降低醫(yī)療費用第2頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月麻醉期間不良藥物相互作用的問題也越來越突出！給病人帶來的潛在危害同樣不容忽視！第3頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物相互作用的概念二、藥物相互作用的類型三、藥物相互作用的分析方法四、藥物反應的正常變異性與藥物相互作用五、圍手術期的藥物相互作用第4頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物相互作用的概念第5頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用（druginteraction）

——同時或者先后使用兩種或兩種以上的藥物，由于藥物間的相互影響或干擾，改變了其中一種藥物原有的：

1）理化性質

2）體內過程（吸收、分布、生物轉化和排泄）

3）組織對該藥物的敏感性從而改變了該藥物的藥理效應和毒理效應。第6頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月廣義的藥物相互作用還包括與其他化學物質間的相互作用。食物內源性物質環(huán)境或工業(yè)原料化學試劑

第7頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月因伍用藥物種類、患者對藥物敏感性和耐受性不同，臨床后果不同：有益的結局：療效增強毒副作用減輕即表現為“臨床所期望得到的藥物相互作用”（clinicallydesireddruginteraction）；第8頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月有害的影響：療效降低毒副作用增強

“不良的藥物相互作用”（adversedruginteraction）。第9頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月聯合用藥越來越廣泛地被采納，也帶來不少藥物相互作用問題，尤其對可能發(fā)生不良反應的相互作用，臨床醫(yī)師必須給予足夠的重視??！第10頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月幾項研究：第11頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月研究發(fā)現：

5%住院病人的發(fā)病原因與藥物的不良反應有關，

0.5%~1%住院病人的死亡原因可歸咎于不合理用藥所造成的后果，其中就包括不良藥物相互作用。第12頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月一項研究：調查9900名病人，共服用了832200種藥物，發(fā)生的3600例藥物不良反應中，有234例（6.5%）與藥物相互作用有關。第13頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月另一項研究：調查2422名病人，113人服用了可發(fā)生相互作用的藥物，只有7人（0.3%）獲得了證實。盡管目前還很難預知發(fā)生藥物相互作用的確切比例，但可以肯定藥物相互作用的發(fā)生機率將隨著用藥種類的增多而呈幾何級數的增加。第14頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物相互作用的類型第15頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月機制——非常復雜，涉及藥劑學、藥效學和藥代學。聯合用藥后藥物效應或毒性的改變一般可歸納為四種類型：第16頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）相加作用（二）協同作用（三）敏感化作用（四）拮抗作用第17頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）相加作用兩種藥物合用時，引起的效應等于它們各自單獨使用時效應的代數和，稱為相加作用（addition）。1+1=2可發(fā)生相加作用的兩種藥物多作用于同一部位或受體，且能表現出相同的內在活性。兩種吸入麻醉藥或兩種苯二氮卓類藥物合用都表現為相加作用。第18頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月作用于不同部位或受體的兩種藥物有時也能發(fā)生相加作用。例如，作用于NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體的氯胺酮和作用于GABA（γ-氨基丁酸）受體的咪達唑侖合用時，在催眠方面就表現為相加作用。第19頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月相加作用的實質并非一種藥物使另一種藥物效能增強，而只是兩種藥物同一效應的相互疊加。從某種意義上講，兩種藥物間這種簡單的相加作用并非是真正的藥物相互作用。凡合用能發(fā)生相加作用的兩種藥物，都應適當減少各藥的用藥劑量，否則就有發(fā)生藥物中毒的危險。第20頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如，抗膽堿藥與氯丙嗪等具有抗膽堿效應的藥物合用時，可引起膽堿能神經功能低下的中毒癥狀；氨基糖甙類抗生素可抑制神經肌肉接頭處的神經沖動傳遞，合用時可增強硫酸鎂引起的呼吸肌麻痹。第21頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）協同作用兩種藥物合用時，引起的效應大于它們各自單獨使用時效應的代數和，稱為協同作用（synergism）。1+1＞2這種類型的藥物相互作用一般只見于作用部位或受體完全不同的兩類藥物之間；第22頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月作用于同一受體不同部位的兩種藥物也可能發(fā)生協同反應。例如，阿司匹林和阿片類鎮(zhèn)痛藥是作用機制完全不同的兩類藥物，在合用時，前者可增強后者的鎮(zhèn)痛效能，這是臨床上非常經典的一種協同性質的相互作用；第23頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月苯二氮卓類藥物和巴比妥類藥物的催眠功效都與腦內GABA受體-氯離子通道復合物有關，伍用時它們可結合于該受體的不同位置，使其立體結構發(fā)生改變，從而相互增加對方與受體的親和力，表現出催眠效應的協同作用。第24頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月協同作用是最為重要的藥物相互作用之一。

——減少藥物的毒性反應

——用小劑量的藥物實現所需的效應注意！對嚴重不良反應的預防。第25頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：小量的咪達唑侖可顯著減少丙泊酚的誘導劑量，使患者的血流動力學更易于維持穩(wěn)定；吸入全麻期間，伍用降壓藥或肌肉松弛藥時，則要警惕術中可能因協同作用而引起嚴重的不良后果。第26頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）敏感化作用一種藥物雖不具有某種特殊的效應，但卻能使相關組織或受體對其他藥物的反應性增強，稱為敏感化作用（potentiation）。第27頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：氟烷可使心肌對兒茶酚胺的敏感性增加，降低腎上腺素引起心律失常的閾值；應用排鉀利尿藥可降低機體的血鉀水平，提高心臟對強心甙作用的反應性，從而增加發(fā)生洋地黃中毒的危險。第28頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月利血平或胍乙啶則能導致腎上腺受體發(fā)生類似去神經性的超敏現象，從而使具有直接作用的擬腎上腺素藥（如去甲腎上腺素或腎上腺素等）的升壓作用明顯增強。第29頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）拮抗作用兩種藥物合用時，其中一種藥物能降低另一藥物的效能，稱為拮抗作用（antagonism）。第30頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月拮抗性相互作用的發(fā)生具有四種不同的機制：

第31頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月1.競爭性拮抗2.非競爭性拮抗3.化學性拮抗4.生理性或功能性拮抗第32頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月1．競爭性拮抗

競爭性拮抗（competitiveantagonism）是指作用于同一受體或部位的兩種藥物，由于相互競爭與作用部位的可逆性結合而發(fā)生的拮抗反應。第33頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月氟馬西尼（flumazenil）拮抗苯二卓類藥物的作用，鈉洛酮拮抗阿片類藥物的作用去極化和非去極化肌肉松弛藥間的拮抗作用第34頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月

兩種藥物在同一受體發(fā)生的競爭性拮抗(占位性競爭)將受質量作用定律所調控，即濃度高或親和力強的藥物能取代濃度低或親和力弱的藥物與受體的結合。第35頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月2.非競爭性拮抗

非競爭性拮抗（non-competitiveantagonism）是指結合于受體不同部位（位點）的兩種藥物，一種藥物可拮抗另一藥物的作用,但兩藥卻互不干擾對方在受體部位的結合。拮抗劑的作用不會因增加激動劑的劑量而被減弱或逆轉。第36頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：苯氧芐胺與腎上腺素能受體結合后，受體性質發(fā)生改變，不再接受去甲腎上腺素的激動作用。第37頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月作用于不同受體的藥物間也可能發(fā)生非競爭性拮抗。如聯合用藥時，阿片受體部分激動藥—布托啡諾（butorphanol）可拮抗咪達唑侖的順行性遺忘作用。第38頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月3.化學性拮抗

化學性拮抗（chemicalantagonism）是指對組織或受體具有激動作用的一種藥物因與另一種藥物發(fā)生化學反應，而形成一種新的復合物，但該復合物已不再具有對組織或受體的激動作用。第39頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如，當體內存在大量肝素時，常通過離子鍵結合反應，用強堿性的魚精蛋白中和強酸性的肝素，以消除其抗凝作用。第40頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月4.生理性或功能性拮抗

生理性或功能性拮抗（physiological/functionalantagonism）是指藥效相反的兩種藥物聯合應用時出現的相互拮抗效應。第41頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如，抗膽堿藥可通過阻斷呼吸道平滑肌上M受體的活性拮抗由β受體阻滯劑造成的支氣管痙攣。第42頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月三、藥物相互作用的分析方法第43頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）等輻射分析法等輻射分析法（isobolographicanalysis）是藥理學中研究分析藥物相互作用最常用且最為精確的方法（圖31-1）。先測算出兩種藥物產生某種效應時各自的半數有效量（ED50），并標記在分別代表兩種藥物作用強度的X軸和Y軸上，再連接兩個ED50值畫一條直線，然后通過兩藥伍用后達到“半數效應”（對50%病人產生作用）時所需劑量在等輻射圖上的位置便可準確地判斷出它們之間相互作用的類型。第44頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月如果為相加作用，兩藥采用各種不同的劑量組合方式達到半數效應所對應在等輻射圖上各點的連線成一直線，恰與ED50連線重合。發(fā)生協同作用時，則這些點的連線不呈直線，且位于ED50連線的左下方，所以有時也稱之為“超加作用”（supra-addition）。對于拮抗作用，這些點的連線也非直線，但卻位于ED50連線的右上方，所以有時也稱之為“次加作用”（infra-addition）。第45頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）分數分析法用分數分析法（fractionalanalysis）同樣也能表示藥物相互作用的類型，即相加作用表示為da/Da+db/Db=1；協同作用表示為da/Da+db/Db﹤1；拮抗作用則表示為da/Da+db/Db﹥1。其中Da、Db代表兩種藥物的ED50值，da、db則分別代表兩藥伍用時的實際用量。第46頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）概率分析法概率分析法（probitanalysis）是通過比較一種藥物在與其他藥物伍用后劑量-效應曲線的變化來確定藥物之間相互作用的類型。第47頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月四、藥物反應的正常變異性與藥物相互作用第48頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月變異是生物學現象中普遍存在的一種規(guī)律，藥物反應亦不例外。同一劑量的某種藥物在不同個體間可引起程度不同的反應，有時這種個體差異甚至還會影響到藥物作用的性質。第49頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如，使用催眠劑量的巴比妥類藥可促使大多數人入睡，但個別病人對此不但未有催眠效果，甚至還會出現焦躁不安和入睡困難；地西泮和嗎啡也有類似的情況。這種藥物反應變異性的出現勢必會使藥物相互作用更趨復雜，個體間的差異也更為明顯。第50頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月體內有多種因素可影響機體對藥物的反應，故在臨床聯合用藥時，必須權衡利弊，尤其需要注意疾病和年齡等因素的影響。有證據發(fā)現，不同個體對多數靜脈麻醉藥反應性的差異可高達300%~500%，尤其在罹患高血壓、冠心病、糖尿病和肝腎功能損害等疾病時，很容易發(fā)生不良的藥物相互作用。第51頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月例如，出血性休克病人對麻醉藥的耐受性明顯降低，咪達唑侖在腦脊液中只需達到較低的濃度就可引起催眠效應，而且他們在吸入全麻期間對β受體阻滯劑的作用非常敏感，所以在圍手術期很容易發(fā)生循環(huán)功能的嚴重抑制，使用時必須尤為慎重。第52頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月老年人由于體內各臟器生理功能的衰退，發(fā)生藥物相互作用的比率較年輕人明顯增加，而且一旦發(fā)生這些不良反應，造成的傷害亦會更大。第53頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月病人的遺傳因素對藥物反應的影響：盡管目前對大多數藥物作用中遺傳藥理學的影響尚不十分清楚，但隨著人類基因組序列破譯工作的完成及人們對其功能認識的加深，未來有可能根據遺傳藥理學來闡明藥物相互作用的機制，并為藥物相互作用效應提供科學的預測。第54頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月其他因素：給藥次序途徑時間患者的生物節(jié)律飲食狀況季節(jié)變化氣候條件第55頁，課件共64頁，創(chuàng)作于2023年2月五、圍手術期的藥物相互作用第56頁，課件共64頁，創(chuàng)作