乙肝抗病毒藥物的耐藥管理

乙肝抗病毒藥物的耐藥管理第一頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四耐藥及其危害

如何防止耐藥

現(xiàn)有的耐藥管理方案

目錄第一部分第二部分第三部分第二頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四第一部分耐藥及其危害第三頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四什么是耐藥

乙肝病毒的復(fù)制，以核心遺傳物質(zhì)DNA為模板，在復(fù)制過(guò)程中，病毒DNA的排列會(huì)發(fā)生一定的錯(cuò)誤或者變化，所生成的新病毒不同于原來(lái)的病毒，這種現(xiàn)象稱為“病毒變異”。病毒變異后，就有可能使原本有效的抗病毒藥物效力大大減弱甚至失去作用，這就是常說(shuō)的“耐藥”。第四頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四耐藥的危害之一藥物失效

耐藥發(fā)生后，原本有效的藥物對(duì)病毒的抑制作用消失，導(dǎo)致HBVDNA水平、ALT水平等指標(biāo)再次升高，病毒復(fù)制卷土重來(lái)。第五頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四耐藥的危害之二病情惡化耐藥致使病毒大量復(fù)制，肝臟再次受到嚴(yán)重?fù)p傷，病情惡化，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致肝衰竭或死亡。請(qǐng)慎重選擇藥物，不要對(duì)我造成“二次打擊”！第六頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四耐藥的危害之三產(chǎn)生多種藥物耐藥，給以后的治療帶來(lái)麻煩耐藥發(fā)生后，不但以前使用的藥物會(huì)失去作用，還會(huì)使以后使用的其他藥物療效下降，產(chǎn)生對(duì)多種藥物的耐藥，陷入“耐藥——換藥或加藥——更多耐藥”的惡性循環(huán)，甚至出現(xiàn)“無(wú)藥可用”的困境。第七頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四耐藥的危害之四治療費(fèi)用大大增加

一旦發(fā)生耐藥，原先有效的藥物失效，換用或加用其它藥物進(jìn)行治療時(shí)，將使治療的成本大大增加。

同時(shí)，耐藥使得病情惡化，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，此時(shí)用于對(duì)癥治療的治療及檢查的費(fèi)用大大增加，同時(shí)對(duì)個(gè)人以及家人的工作生活都造成極大負(fù)擔(dān)。第八頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四耐藥的危害之五耐藥病毒逃逸由耐藥引起的耐藥病毒就如同怪獸，如果得以傳播，患者感染的就是耐藥病毒，而一般藥物對(duì)耐藥病毒無(wú)能為力，人類(lèi)健康受到嚴(yán)重威脅，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危害。第九頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四第二部分如何防止耐藥第十頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四常見(jiàn)癥狀乙肝耐藥癥狀和平時(shí)的乙肝癥狀相似，如：

惡心

嘔吐低燒

脫發(fā)

肝區(qū)疼痛

肝臟腫大

腹水等HBVDNA檢測(cè)

治療期間應(yīng)定期檢測(cè)HBVDNA水平；

若連續(xù)兩次的檢測(cè)結(jié)果顯示，HBVDNA載量比治療中最低值上升1log10值，稱為“病毒學(xué)突破”，此時(shí)可考慮耐藥。如何發(fā)現(xiàn)耐藥第十一頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四如何防止耐藥防止耐藥的方法

初始治療時(shí)選用強(qiáng)效低耐藥的藥物

提高治療的依從性啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī)要謹(jǐn)慎第十二頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四如何防止耐藥——啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī)要謹(jǐn)慎

對(duì)于以下患者啟動(dòng)抗病毒治療要謹(jǐn)慎：

肝臟炎癥病變輕微

難以取得持續(xù)應(yīng)答（如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期）

特別是當(dāng)這些患者＜30歲

攜帶者一般不需抗病毒治療第十三頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四如何防止耐藥——初始治療時(shí)選用強(qiáng)效低耐藥的藥物如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。第十四頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四如何防止耐藥——規(guī)范治療，不隨意停藥換藥在用核苷（酸）類(lèi)藥物治療后應(yīng)遵醫(yī)囑按時(shí)、足量服藥

不隨意停藥或換藥建立隨訪檔案第十五頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四第三部分現(xiàn)有的耐藥管理方案第十六頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四現(xiàn)有的耐藥管理方案挽救治療?預(yù)測(cè)耐藥

預(yù)防耐藥

高基因屏障藥物最佳策略第十七頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四什么是預(yù)防耐藥“預(yù)防耐藥”是指在乙肝患者初始治療時(shí)，選擇強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物（即高基因屏障藥物），積極主動(dòng)降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，最大程度地避免耐藥發(fā)生；

其本質(zhì)是一種預(yù)防的方法，是避免嚴(yán)重臨床后果及額外經(jīng)濟(jì)及時(shí)間成本的最佳策略。第十八頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四藥物敏感病毒株自發(fā)產(chǎn)生的病毒突變株乙肝病毒復(fù)制最大程度的抑制=最低程度的耐藥沒(méi)有病毒，就沒(méi)有耐藥時(shí)間為什么強(qiáng)效抑制病毒可以預(yù)防耐藥？第十九頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四若病毒抑制不徹底容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生藥物敏感病毒株耐藥變異株自發(fā)產(chǎn)生的病毒突變株病毒抑制不徹底=病毒反彈引發(fā)耐藥乙肝病毒復(fù)制時(shí)間第二十頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四核苷（酸）類(lèi)藥物抗病毒能力強(qiáng)弱比較：恩替卡韋抗病毒能力最強(qiáng)-10-8-6-4HBVDNALog10降幅Copies/ml-2阿德福韋酯拉米夫定替比夫定恩替卡韋48-52周HBeAg陽(yáng)性HBeAg陰性-3.9-4.7-5.2-5.0-3.5-5.5-6.4-6.9乙肝病毒HBVDNA的降低幅度恩替卡韋治療的病毒降低幅度最高第二十一頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四恩替卡韋具有高基因屏障高基因屏障藥物是指乙肝病毒DNA在多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)出現(xiàn)變異時(shí)才會(huì)產(chǎn)生耐藥性的藥物，如恩替卡韋。這種大大降低耐藥發(fā)生的能力，就叫高基因屏障，就像一座不可逾越的高墻，牢牢阻礙了耐藥的發(fā)生。低基因屏障藥物是指乙肝病毒DNA在1個(gè)位點(diǎn)發(fā)生變異時(shí)就產(chǎn)生耐藥性的藥物，如拉米夫定、阿德福韋和替比夫定。這種極易產(chǎn)生耐藥的性質(zhì)就叫低基因屏障。第二十二頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四核苷（酸）類(lèi)藥物的耐藥發(fā)生率高低比較非頭對(duì)頭比較3年4年2年1年5年6年?HBeAg(+);?HBeAg(-);拉米夫定恩替卡韋*替比夫定?阿德福韋?1.2%55%12.1%1.2%–71%18%<1%46%12.1%25%<1%23%0%5%–80%29%1.2%–––1.2%72周–低基因屏障藥物，高耐藥發(fā)生率恩替卡韋具有高基因屏障，耐藥發(fā)生率最低第二十三頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四國(guó)內(nèi)外指南對(duì)初始治療藥物的建議2012亞太地區(qū)指南2010中國(guó)指南2009歐洲指南恩替卡韋和替諾福韋（我國(guó)未上市）具有強(qiáng)效的乙肝病毒抑制作用且有高耐藥基因屏障。因此它們可明確作為一線單藥治療方案。IA：恩替卡韋、替諾福韋（我國(guó)未上市）IB：拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定在已上市的核苷（酸）類(lèi)藥物中，恩替卡韋（IA）為首選用藥。如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。I：循證醫(yī)學(xué)級(jí)別（I>II>III）；A：強(qiáng)推薦；B：弱推薦。第二十四頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四恩替卡韋被國(guó)內(nèi)外指南推薦為一線用藥

已在中國(guó)上市的4種核苷（酸）類(lèi)藥物中，恩替卡韋

具有高基因屏障，抗病毒能力最強(qiáng)，耐藥發(fā)生率最低，核苷初治6年累計(jì)耐藥率僅為1.2%。因此，恩替卡韋在國(guó)內(nèi)外指南中被推薦為一線用藥。第二十五頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四什么是挽救治療“挽救治療”是指在患者發(fā)生耐藥之后，才改變現(xiàn)有的抗病毒治療方案（加藥或者換藥），也有的稱為“救援治療”或“補(bǔ)救治療”；

其本質(zhì)是一種補(bǔ)救的方法；

多數(shù)是由于使用拉米夫定等高耐藥的藥物所引起。挽救治療耐藥發(fā)生后調(diào)整治療方案?第二十六頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四挽救治療的原則

——加用或換用沒(méi)有交叉耐藥的藥物一旦發(fā)生耐藥，應(yīng)啟動(dòng)合適的挽救治療方案，加用或換用沒(méi)有交叉耐藥的藥物。拉米夫定阿德福韋V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韋S202IM250V替比夫定M204V/IL180MT184G/SORORORAND第二十七頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四A181V/T是下列四種核苷（酸）類(lèi)藥物

的共用耐藥通道

A181V/T阿德福韋拉米夫定替諾福韋（我國(guó)還未上市）替比夫定第二十八頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四耐藥后的挽救治療方案藥物耐藥挽救治療方案拉米夫定耐藥加阿德福韋換恩替卡韋阿德福韋耐藥加拉米夫定換/加用恩替卡韋替比夫定耐藥加阿德福韋換用恩替卡韋恩替卡韋耐藥加/換用阿德福韋——《美國(guó)乙肝實(shí)踐指南》

AASLD第二十九頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四挽救治療無(wú)法解決耐藥問(wèn)題因?yàn)槟退幬稽c(diǎn)監(jiān)測(cè)在臨床實(shí)踐中未必開(kāi)展；

目前的挽救治療方案中，阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定有A181V/T共同耐藥位點(diǎn)，挽救治療存在一定風(fēng)險(xiǎn)。恩替卡韋和阿德福韋酯無(wú)交叉耐藥；

因此，恩替卡韋可作為阿德福韋酯的挽救治療方案。挽救治療是一種無(wú)奈之舉，不是最佳方案，不能解決耐藥問(wèn)題。只有初始治療時(shí)就選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物，才能從源頭上減少耐藥的發(fā)生。第三十頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四什么是預(yù)測(cè)耐藥“預(yù)測(cè)耐藥”是指在患者使用耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高的抗病毒藥物（如拉米夫定、替比夫定等）進(jìn)行治療后，根據(jù)患者24周治療的應(yīng)答情況及時(shí)調(diào)整現(xiàn)有的治療策略，以延緩或相對(duì)降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)；

其本質(zhì)是一種隨訪觀察的方法，是患者在選擇了較弱的武器之后，所采取的走一步看一步的被動(dòng)策略。第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四預(yù)測(cè)耐藥的局限性“預(yù)測(cè)耐藥”和“挽救治療”一樣，不能真正避免耐藥的發(fā)生；

“預(yù)測(cè)耐藥”是一種賭博，一旦經(jīng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)耐藥，對(duì)這個(gè)患者而言，就意味著賭博失敗，患者必須接受耐藥的現(xiàn)實(shí)，開(kāi)始挽救治療；國(guó)產(chǎn)HBVDNA檢測(cè)敏感度不高，可能無(wú)法及時(shí)、準(zhǔn)確地“預(yù)測(cè)”耐藥，從而錯(cuò)過(guò)最佳挽救治療時(shí)間。

因此，開(kāi)始治療時(shí)就應(yīng)選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物，從源頭上減少耐藥的發(fā)生才是最佳的耐藥管理策略。第三十二頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四預(yù)測(cè)耐藥和挽救治療無(wú)法避免耐藥預(yù)測(cè)耐藥和挽救治療都無(wú)法避免耐藥風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生耐藥，就陷入“耐藥——加藥或換藥——再耐藥——再加藥或換藥”的惡性循環(huán)，致使肝臟一次次受到嚴(yán)重的打擊，肝臟炎癥和纖維化日益嚴(yán)重，發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。第三十三頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于2023年，星期四預(yù)防耐藥是最佳的耐藥管理策略“如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物?！薄堵砸倚透窝追乐沃改稀?010年版預(yù)防耐藥

初始治療時(shí)選擇強(qiáng)效+低耐藥的藥物高基因屏障藥物最佳策略第三十四頁(yè)，共三十五頁(yè)，編輯于20