應(yīng)激和疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講講義

應(yīng)激和疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)宣講一、應(yīng)激的概念第一節(jié)概述應(yīng)激（stress),

物理學(xué)上稱(chēng)應(yīng)力，指作用于物體引起物體變形的單位面積的力。

目前認(rèn)為，應(yīng)激是機(jī)體在受到內(nèi)外環(huán)境因素及社會(huì)、心理因素(統(tǒng)稱(chēng)為應(yīng)激原)刺激時(shí)所出現(xiàn)的非特異性全身性適應(yīng)反應(yīng)，也稱(chēng)應(yīng)激反應(yīng)（stressresponse)。根據(jù)對(duì)機(jī)體影響的程度分為：①生理性應(yīng)激：指應(yīng)激原不十分強(qiáng)烈且作用時(shí)間較短的應(yīng)激，是機(jī)體對(duì)輕度和短暫的內(nèi)外環(huán)境變化及社會(huì)心理刺激的一種重要防御適應(yīng)性反應(yīng)(如體育競(jìng)賽、職業(yè)競(jìng)爭(zhēng)、考試等)。②病理性應(yīng)激：指應(yīng)激原強(qiáng)烈且作用時(shí)間持久的應(yīng)激,出現(xiàn)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)（如休克、大面積燒傷、過(guò)度焦慮、事業(yè)重挫和喪失親人等）。

人類(lèi)應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)在分子、細(xì)胞、整體乃至精神等多個(gè)水平，體現(xiàn)了生物、心理、社會(huì)的整體模式。應(yīng)激屬于雙刃劍，既抗損傷又能致病。應(yīng)激經(jīng)歷了從整體到細(xì)胞分子水平，從軀體應(yīng)激到心理應(yīng)激的研究過(guò)程。

WalterCannon(1871～1945)——美國(guó)生理心理學(xué)家20世紀(jì)20~30年代，

Cannon等從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)研究應(yīng)激時(shí)交感神經(jīng)的興奮，提出高等生物在緊急狀態(tài)下依靠交感神經(jīng)興奮來(lái)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。他稱(chēng)之為緊急反應(yīng)（emergencereaction），其代表作有：CannonW:Science，78（2012）：43-48，1933

HansSelye（1907~1982）

——加拿大生理學(xué)家20世紀(jì)30~40年代，HansSelye研究了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在創(chuàng)傷、寒冷、高熱及毒物等作用下的變化，指出下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)是應(yīng)激的主要特征，并提出了應(yīng)激的非特異性反應(yīng)學(xué)說(shuō)。其代表作有：SelyeH:Nature,138:32,1936.凡能引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素稱(chēng)為應(yīng)激原。種類(lèi)：

1.外環(huán)境因素

2.內(nèi)環(huán)境因素

3.心理、社會(huì)因素高熱、寒冷、射線(xiàn)、噪聲、強(qiáng)光、低氧、病原微生物及化學(xué)毒物、空間不適、搬遷等

各種疾病折磨與內(nèi)環(huán)境紊亂

二、應(yīng)激原（stressor）工作緊張、不良人際關(guān)系、離婚、喪偶、憤怒、恐懼、焦慮等10PsychologicalandSocialfactors

Stressmayleadtostress-associateddiseases(Case1).

strainbyworkpoorinterpersonalrelationshipemotionalresponsesLCU—lifechangeunits

(生活變化單位）LCU患病比例＞３００８６％１５０～３００５０％＜１５０不患病心理應(yīng)激與心身疾病的關(guān)系

應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度不單決定于應(yīng)激原的強(qiáng)度，還與個(gè)體對(duì)應(yīng)激情境的認(rèn)知與評(píng)估、心理應(yīng)對(duì)方法、既往適應(yīng)經(jīng)驗(yàn)、個(gè)性、社會(huì)支持等因素有關(guān)。第二節(jié)應(yīng)激的機(jī)制一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與一般適應(yīng)綜合征二、急性期反應(yīng)三、細(xì)胞反應(yīng)

一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與一般適應(yīng)綜合征（一）藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生快速反應(yīng)

1.中樞整合部位主要位于腦橋藍(lán)斑

；

2.中樞效應(yīng)主要是引起興奮、警覺(jué)、緊張、焦慮等情緒反應(yīng)；

3.外周效應(yīng)主要表現(xiàn)為血漿中兒茶酚胺濃度的迅速升高。杏仁復(fù)合體、海馬、邊緣皮質(zhì)、新皮質(zhì)脊髓側(cè)角調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力

主要中樞整合部位中樞效應(yīng)：引起興奮、警覺(jué)、緊張、焦慮等情緒反應(yīng)

應(yīng)激時(shí)藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮去甲腎上腺素（交感神經(jīng)末梢）腎上腺素（腎上腺髓質(zhì)）血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)物質(zhì)代謝血液黏滯度增高心肌收縮性加強(qiáng),心率增快，外周阻力增加，血液重分布支氣管擴(kuò)張代謝率增強(qiáng)、血糖利用增加外周效應(yīng)：兒茶酚胺的升高及其意義①刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和警覺(jué)②提高心輸出量和血壓③改善肺泡通氣，提高氧供④保證心、腦和骨骼肌的血供⑤增加能量供給⑥影響其他激素的分泌：適應(yīng)代償意義對(duì)機(jī)體的不利影響(1)緊張、焦慮、抑郁、憤怒等情緒反應(yīng)；(2)腹腔內(nèi)臟器官缺血；(3)外周小血管的長(zhǎng)期收縮導(dǎo)致血壓升高；(4)血液黏滯度增高，促進(jìn)血栓形成；⑸心肌耗氧量增加。（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）

強(qiáng)烈興奮1.結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：下丘腦的室旁核（PVN）、腺垂體、腎上腺皮質(zhì)；2.下丘腦室旁核釋放的CRH產(chǎn)生明顯的中樞效應(yīng)；3.HPA軸興奮的外周效應(yīng)主要由糖皮質(zhì)激素（GC）引起。HPA結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)室旁核外周效應(yīng)

應(yīng)激GC↑CRH↑ACTH↑中樞效應(yīng)

正常：25~37mg/d應(yīng)激：≥100mg/d抑郁、焦慮及厭食等情緒行為改變

基本效應(yīng)GC升高的防御代償意義①促進(jìn)血糖升高（促進(jìn)蛋白質(zhì)分解及糖原異生，減少糖利用）②保證脂肪動(dòng)員（允許兒茶酚胺和胰高血糖素作用）③提高心血管系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺的敏感性④穩(wěn)定溶酶體膜⑤抗炎癥作用（抑制促炎介質(zhì)的生成和釋放）允許作用

(1)抑制免疫反應(yīng)(2)抑制生長(zhǎng)發(fā)育

(3)抑制性腺軸

(4)抑制甲狀腺軸

(5)行為改變慢性應(yīng)激后多種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)生成減少，免疫力下降，易并發(fā)感染。

GC可抑制TRH及TSH的分泌，并阻礙T4在外周轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的T3。

GC促性腺素釋放激素(GnRH)、黃體生成素(LH)的分泌減少，性細(xì)胞對(duì)上述激素產(chǎn)生抵抗性功能減退，閉經(jīng)，哺乳期婦女泌乳停止、溢乳綜合征等

GC持續(xù)增高對(duì)機(jī)體的不利影響抑郁癥、異食癖及自殺傾向

CRH生長(zhǎng)激素減少GC靶細(xì)胞對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子(ICG-1)產(chǎn)生抵抗生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，傷口愈合不良等名稱(chēng)分泌部位變化作用β內(nèi)啡肽腺垂體↑鎮(zhèn)痛(分娩？)，抑制交感-腎上腺髓質(zhì)過(guò)度興奮，抑制ACTH及GC的過(guò)多分泌胰高血糖素胰島α細(xì)胞↑促進(jìn)糖原異生和肝糖原分解胰島素胰島β細(xì)胞↓血糖↑（妊娠糖尿病？）ADH下丘腦（室旁）↑保水，維持血容量生長(zhǎng)激素腺垂體急性↑慢性↓升高血糖，保護(hù)組織醛固酮腎上腺球狀帶↑保Na+，維持血容量（三）其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化應(yīng)激時(shí)其他激素變化及其適應(yīng)代償意義

應(yīng)激時(shí)，除了交感神經(jīng)的激活外，還存在副交感神經(jīng)的激活。腹瀉、出汗和排尿。（腸激惹綜合征的發(fā)生機(jī)制）（四）一般適應(yīng)綜合征

（generaladaptationsyndrome,GAS）

由HansSelye于30年代提出。指由各種有害因素引起，以神經(jīng)內(nèi)分泌變化為主要特征，具有一定適應(yīng)代償意義，并導(dǎo)致機(jī)體多方面紊亂和損害的非特異反應(yīng)，又稱(chēng)全身適應(yīng)綜合征。所涉及的關(guān)鍵器官是腎上腺。警覺(jué)期(alarmstage)

抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)（1）機(jī)體防御機(jī)制快速動(dòng)員,持續(xù)時(shí)間短（2）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主(1)糖皮質(zhì)激素分泌增多為主

(2)增強(qiáng)機(jī)體的抗損傷作用

(3)免疫系統(tǒng)開(kāi)始受到抑制（1）雖腎上腺皮質(zhì)激素增高，但GC受體數(shù)量和親和力均下降（2）內(nèi)環(huán)境失調(diào)，出現(xiàn)器官衰竭GAS是對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的經(jīng)典描述，體現(xiàn)了應(yīng)激反應(yīng)的全身性及非特異性；其主要理論基礎(chǔ)是應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)；GAS對(duì)于應(yīng)激的描述尚不夠全面，有待補(bǔ)充完善。二、急性期反應(yīng)（acutephaseresponse,APR）急性期反應(yīng)蛋白（acutephaseprotein,APP）負(fù)急性期反應(yīng)蛋白感染、炎癥、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等應(yīng)激原均能引起人和動(dòng)物血清中某些蛋白質(zhì)迅速升高，這種反應(yīng)稱(chēng)為急性期反應(yīng)．白蛋白，前白蛋白，運(yùn)鐵蛋白等分泌型蛋白幾種重要的急性期反應(yīng)蛋白1.抑制蛋白酶活化2.清除異物和壞死組織3.抑制自由基產(chǎn)生4.其他作用CRP

α1抗胰蛋白酶，α1抗糜蛋白酶及α2巨球蛋白等

APP的生物學(xué)功能抗體樣調(diào)理作用激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能抑制血小板磷脂酶，減少其炎癥介質(zhì)的釋放在損傷的6~8小時(shí)內(nèi)，血清CRP量迅速升高，在48～72小時(shí)達(dá)高峰C－反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein,CRP）1.抑制蛋白酶活化2.清除異物和壞死組織3.抑制自由基產(chǎn)生4.其他作用（修復(fù)和吞噬）銅藍(lán)蛋白

血清淀粉樣蛋白A、纖維連接蛋白

APP的生物學(xué)功能三、細(xì)胞反應(yīng)（一）熱休克反應(yīng)與熱休克蛋白（二）冷休克反應(yīng)與冷休克蛋白（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（四）基因毒應(yīng)激（一）熱休克反應(yīng)

（heatshockresponse,HSR)

1962年，Ritossa首先發(fā)現(xiàn)當(dāng)果蠅暴露于熱環(huán)境后，其唾液腺多絲染色體上某些部位出現(xiàn)膨突（puff），提示這些區(qū)域中某些基因的轉(zhuǎn)錄被激活。

熱休克蛋白

（heatshockproteins,HSPs）

在高溫（熱休克）或其他應(yīng)激原作用下細(xì)胞所誘導(dǎo)生成或合成增加的一組蛋白質(zhì)，又稱(chēng)應(yīng)激蛋白(stressproteins,SPs)熱休克蛋白的分類(lèi)與功能（1）應(yīng)激原的多樣性（2）存在的廣泛性（3）結(jié)構(gòu)的保守性HSPs的生物學(xué)特點(diǎn)HSP的誘導(dǎo)因素NCATP酶結(jié)構(gòu)域基質(zhì)識(shí)別結(jié)構(gòu)域傾向于與蛋白質(zhì)的疏水基團(tuán)結(jié)合HSPs的生物學(xué)功能幫助蛋白質(zhì)的折疊(folding)、移位(translocation)、復(fù)性(renaturation)

和降解(degradation)等。分子伴侶(molecularchaperone)功能：冷刺激引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，稱(chēng)為冷休克反應(yīng)（coldshockresponse）或冷應(yīng)激（coldstress）。細(xì)胞在中度冷應(yīng)激過(guò)程中（在哺乳動(dòng)物通常指25～33℃）所誘導(dǎo)表達(dá)的一類(lèi)蛋白質(zhì)稱(chēng)冷休克蛋白（coldshockproteins，CSPs），包括CIRP，RBM3和KIAA0058等。（二）冷休克反應(yīng)與冷休克蛋白指導(dǎo)臨床低溫治療：心臟外科手術(shù)中的低溫灌流移植器官的低溫貯藏腦外傷的低溫治療研究意義（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

各種應(yīng)激原作用于細(xì)胞后，通過(guò)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白質(zhì)的堆積以及Ca2+平衡紊亂而激活未折疊蛋白反應(yīng)及細(xì)胞凋亡信號(hào)通路等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)，稱(chēng)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmicreticulumstress）。

（四）基因毒應(yīng)激

各種有害因素對(duì)生物機(jī)體基因組的損傷稱(chēng)基因毒應(yīng)激（genotoxicstress）。

1.DNA的損傷

1）引起DNA損傷的主要因素：紫外線(xiàn)、電離輻射、高溫、低溫、烷化劑、多環(huán)芳烴、堿基類(lèi)似物、病毒、真菌毒素、活性氧等

2）DNA損傷的形式：堿基損傷（包括單堿基加合物、堿基改變和堿基缺失）、DNA交聯(lián)和DNA鏈的斷裂（包括單鏈斷裂和雙鏈斷裂）

3）DNA損傷的生物效應(yīng)：突變或死亡2.DNA損傷的修復(fù)

DNA損傷的檢測(cè)點(diǎn)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

人類(lèi)細(xì)胞DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)的組成及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

第三節(jié)代謝和功能變化一、代謝變化分解增加合成減少代謝率明顯升高應(yīng)激原交感－腎上腺髓質(zhì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)胰島素分泌↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑

糖皮質(zhì)激素

胰高血糖素↑生長(zhǎng)激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑負(fù)氮平衡血糖增高血漿脂肪酸及酮體↑應(yīng)激時(shí)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝變化應(yīng)激性糖尿應(yīng)激性高血糖（病例分析2）應(yīng)激時(shí),由于兒茶酚胺、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素和GC等促進(jìn)糖原分解和糖原異生的激素分泌增多和胰島素分泌相對(duì)不足引起的高血糖。創(chuàng)傷性糖尿病胰島功能受損或機(jī)體組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低心血管系統(tǒng)主要由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)：

心率↑，心肌收縮力↑，CO↑，

BP↑，血液重分布保證心、腦血液供應(yīng)心肌缺血、心率失常二、功能變化消化系統(tǒng)典型變化：食欲減退部分病例：食欲增加（病例3）應(yīng)激性潰瘍（病例4）血液系統(tǒng)

急性應(yīng)激：PT↑、WBC↑、凝血因子↑

慢性應(yīng)激：貧血免疫系統(tǒng)

急性應(yīng)激增強(qiáng)非特異性免疫反應(yīng)，拔火罐療效原理慢性應(yīng)激抑制細(xì)胞免疫功能，心理應(yīng)激與腫瘤發(fā)生關(guān)系？（病例5）機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子基本作用具體效應(yīng)糖皮質(zhì)激素抑制抗體、細(xì)胞因子的生成，NK細(xì)胞活性?xún)翰璺影芬种屏馨图?xì)胞增殖β-內(nèi)啡肽增強(qiáng)/抑制抗體生成，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的活性加壓素增強(qiáng)T細(xì)胞增殖ACTH增強(qiáng)/抑制抗體、細(xì)胞因子的生成、NK、巨噬細(xì)胞的活性GH增強(qiáng)抗體生成，巨噬細(xì)胞激活雄激素抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化雌激素增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化CRH增強(qiáng)細(xì)胞因子生成神經(jīng)內(nèi)分泌激素對(duì)免疫功能的影響內(nèi)分泌系統(tǒng)

1.生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（心因性侏儒癥，病例6）慢性應(yīng)激：CRH→GH受抑

GC→靶組織對(duì)IGF-1產(chǎn)生抵抗性

GC→抑制甲狀腺軸2.性腺軸受抑（病例7）Case5Therewasacoupleoftwinboysinafamily.Theelderbrotherwastreatedwellbyhisparentsandgrewupnormally,buttheyoungbrotherwasseriouslymaltreatedandbecameapsychogenicdwarfishness.Q:Istherearelationshipbetweenbeingmaltreatedanddisruptionofgrowth?PathophysiologyI-259第四節(jié)應(yīng)激與疾病應(yīng)激性疾病:

已明確由應(yīng)激直接引起的疾病應(yīng)激相關(guān)性疾病:

在應(yīng)激狀態(tài)下可能加重或加速發(fā)展的疾病一、應(yīng)激性潰瘍(stressulcer)

1.概念指在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、腦血管意外等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的胃、十二指腸黏膜的糜爛、淺潰瘍、出血。

發(fā)病率>80%；應(yīng)激性潰瘍患者中發(fā)生出血者為30%~40%；大出血者死亡率>50%

胃鏡圖片——急性胃黏膜病變1.黏膜缺血（基本條件）胃腸黏膜缺血上皮細(xì)胞能量不足,碳酸氫鹽和黏液不足胃黏膜屏障破壞胃酸從胃腔順濃度進(jìn)入黏膜黏膜血流量減少，不能及時(shí)將胃酸運(yùn)走胃酸積聚在黏膜損傷發(fā)生機(jī)制2.GC分泌增多抑制胃黏液的合成和分泌使蛋白質(zhì)的分解增加，合成減少，從而使胃上皮細(xì)胞更新減慢，再生能力降低，消弱黏膜屏障功能。3.其他因素②十二指腸中的膽汁酸、溶血卵磷脂、胰酶返流入胃，損傷胃黏膜。①酸中毒時(shí)胃腸黏膜細(xì)胞中HCO3-減少，對(duì)黏膜內(nèi)H+的緩沖能力降低；③胃腸黏膜富含黃嘌呤氧化酶，缺血-再灌注時(shí)生