聚焦糖尿病自主神經(jīng)病變

關于聚焦糖尿病自主神經(jīng)病變第1頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

DAN概況糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）是糖尿病或糖尿病前期代謝紊亂，排除其他原因后的一種自主神經(jīng)疾病，屬于全身對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變胃腸道（GI）自主功能病變

勃起功能障礙

心血管自主神經(jīng)

病變（CAN）膀胱功能障礙Tesfaye

S

et

al.

Diabetes

Care.

2010;33(10):2285-93American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplVerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205

DAN排汗功能障礙3第2頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月DAN危害大而面廣，然研究少盡管DAN嚴重影響生存率及生活質(zhì)量，但是相較于其他糖尿?。―M）并發(fā)癥，我們對DAN仍然知之甚少1DAN可影響整個自主神經(jīng)系統(tǒng)，而幾乎所有器官都是由自主神經(jīng)系統(tǒng)的感覺、血管運動、內(nèi)臟運動神經(jīng)纖維支配，故心血管，胃腸，泌尿和生殖等多個系統(tǒng)均可發(fā)生病變1其中心血管自主神經(jīng)病變危害最大，會引起無痛性心肌梗死，甚至死亡，是死亡的風險預測因子（A級證據(jù)）21.TesfayeSetal.DiabetesCare.2010;33(10):2285-93.2.SpalloneVetal.DiabetesMetabResRev.2011Jun22.doi:10.1002/dmrr.1239.3.KemplerPetal.DiabetesMetabResRev.2011Jul11.doi;10.1002/dmrr.1223.4第3頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

DAN流行病學

心血管自主神經(jīng)病變（CAN)???確診CAN患病率16.6%-20%，隨年齡與病程增加可能增至65%40-70歲1型糖尿病（T1DM）患病率增至38%，2型糖尿病（T2DM）增至44%長期糖尿病患者，TIDM患病率增至35%，T2DM增至65%

胃腸道自主神經(jīng)病變?食管傳輸延遲患病率50%，胃輕攣40%，腹瀉20%，便秘25%

膀胱功能障礙?T1DM患病率43%-85%，T2DM25%

勃起功能障礙?患病率35%-90%VerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:2054第4頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月DAN臨床表現(xiàn)DAN臨床表現(xiàn)????體位性低血壓暈厥、心臟驟?；蜮拦跔顒用}舒縮功能異常無痛性心肌梗死等???吞咽困難、呃逆、上腹飽脹、胃部不適、胃輕攣、食管運動障礙便秘、腹瀉、排便障礙等??排尿障礙、尿滯留、尿失禁性欲減退、勃起功能障礙、月經(jīng)紊亂等??出汗減少或不出汗手足干燥開裂，易繼發(fā)感染CAN

胃腸道自主神經(jīng)病變泌尿生殖系統(tǒng)自

主神經(jīng)病變排汗功能障礙中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

中華糖尿病雜志.

2014,6(7)447-498.American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S45第5頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月CAN危害CANCAN是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，威脅生命，是最具臨床意義的DAN靜息性心動過速

體位性低血壓

腎病風險心梗與死亡風險運動不耐受左心室功能障礙

心肌缺血

猝死DimitropoulosG,et

al.

World

J

Diabetes.2014

Feb

15;5(1):17-39Balc?o?lu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-916第6頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月LV質(zhì)量（gm）質(zhì)量/體積（gm/mL）CAN導致LV向心性重構?一項隊列研究，納入966例T1DM患者，通過心臟核磁共振（CMRI）獲得左心室（LV）結構與功能，心血管反射試驗評估CAN130142140138136134132無CANCAN*0.961.061.041.02

10.98無CANCAN*

與無CAN相比，

*

P<0.0001

CAN患者LV質(zhì)量與質(zhì)量/體積顯著增加，與LV向心性重構變化一致Pop-BusuiR,et

al.

J

Am

Coll

Cardiol.2013

Jan

29;61(4):447-547第7頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月死亡風險比P<0.01ACCORD：CAN增加死亡率Pop-Busui

R,et

al.

Diabetes

Care.2010

Jul;33(7):1578-84?ACCORD研究納入10251例T2DM患者，平均隨訪3.5年，比較CAN與未患CAN的死亡率CVD：心血管疾病03.5

32.5

21.5

10.513

*2.95

*2.62*

1.94

#1.55

#2.14

#2.07

2診斷標準診斷標準1：全部竇性心搏RR間期的標準差（SDNN）最低四分位值（<7.815ms）、QT指數(shù)最高四分位值（>104.32%）2：SDNN最低四分位值、QT指數(shù)最高四分位值、靜息心率最高四分位值3：SDNN最低四分位值、QT指數(shù)最高四分位值、靜息心率最高四分位值、已發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變與未患CAN相比，*與未患CAN相比，#

P<0.05

所有事件

CVDCAN所有事件死亡

率與CVD死亡率

顯著更高8第8頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月死亡風險比（95%CI）增殖性視網(wǎng)膜病變2.46（1.31-4.60）CAN3.27（1.83-5.82）大量清蛋白尿3.21（1.69-6.10）EURODIAB

PCS：CAN是死亡率的

最強預測因子?一項歐洲大型隊列研究，納入2787例T1DM患者，隨訪7年CAN與所有死

亡率顯著相關

CAN是死亡率的獨立風險因素

CAN死亡風險比2.40（1.32-4.36）超過傳

統(tǒng)風險因素值（年齡、腰臀比、脈沖壓力、非高

密度脂蛋白膽固醇）Soedamah-MuthuSS,et

al.

Diabetes

Care.2008

Jul;31(7):1360-6Pop-BusuiR.

Diabetes

Care.2010

Feb;33(2):434-41.9第9頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月卒中風險比（HR）卒中累積發(fā)病率（%）CAN與缺血性卒中顯著相關Ko

SH,ea

al.

Diabet

Med.2008

Oct;25(10):1171-7?一項隊列研究，納入1126例T2DM患者，平均隨訪7.1年，基線CAN發(fā)病率55.7%，通過心血管自主神經(jīng)功能測試（AFT）評估CANAFT得分時間（月）

32.5

21.5

10.523

1AFT得分***

0與0相比，

*P<0.05

ATF得分：0為正常，1-3為異常

CAN得分與缺血性卒中顯著相關，是缺血性卒中的獨立危險因素10第10頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HR（bpm）msCAN與腎病遠期風險相關Cho

YH,et

al.

Diabetes

Care.2015

Apr

;38(4):676-81唐斌,等.中國臨床醫(yī)學2013;

(2)

:

180-181?一項隊列研究，納入445例青少年T1DM患者，評估高白蛋白/肌酸酐（ACR）患者心率（HR）、R-R間隔標準偏差（SDNN）、連續(xù)R-R間隔變化的差值均方平方根（RMSSD）71747372757776較低ACR三分位數(shù)較高ACR三分位數(shù)6070658075SDNNRMSSD*#較低ACR三分位數(shù)較高ACR三分位數(shù)與較低ACR三分位數(shù)相比，

*P=0.02與較低ACR三分位數(shù)相比，

#

P=0.04P<0.01

ACR：糖尿病腎病檢測指標

腎病高風險患者靜息心率顯著更高，總體心率變異性顯著更低11第11頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月VerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205GatopoulouA,et

al.

Eur

J

Intern

Med.

2012

Sep;23(6):499-505.Tesfaye

S

et

al.

Diabetes

Care.

2010;33(10):2285-93

其它DAN危害

胃腸道自主神經(jīng)病變

胃部功能障礙引起葡萄糖吸收延遲，影響急性血糖控制

胃腸道自主神經(jīng)病變涉及消化系統(tǒng)的所有器官，嚴重影響生活質(zhì)量

膀胱功能障礙

膀胱功能障礙易誘發(fā)反復尿路感染

膀胱功能障礙是腎功能衰竭遠期發(fā)展的前兆

勃起功能障礙

勃起功能障礙是心血管事件的預測因素，與T2DM患者無癥狀性心

梗相關12第12頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論

DAN的篩查、診斷與治療010203

神經(jīng)修復劑有效治療DAN

13第13頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月DAN：早發(fā)現(xiàn)早治療

DAN是一種嚴重的全身性疾病，累及器

官范圍廣DAN早期可能無癥狀，誤導診斷與治療DAN導致死亡率顯著增加，特別是CAN是心血管死亡的獨立危險因素癥狀性糖尿病性神經(jīng)病有多種治療選擇DANVerrottiA,et

al.

Front

Endocrinol

(Lausanne).2014

Dec

1;5:205American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S414第14頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

ADA推薦：CAN篩查CAN的篩查應在診斷為T2DM后或T1DM5年后，

尤其是在血糖控制不佳、心血管危險因素、DSPN

和糖尿病的大微血管并發(fā)癥病史的CAN高風險的

患者中進行?

對較晚期的CAN應考慮癥狀和體征的篩查（如：

直立性低血壓、靜息時心動過速）?

篩查CAN的癥狀和體征時，很少需要且進行特殊

檢查且不影響管理或結局

DSPN：遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病Solomon

Tesfaye,et

al.Diabetes

Care.2010;33,2285-2293American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplAmerican

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S4.15第15頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月目前尚無統(tǒng)一診斷標準，主要根據(jù)相應臨床癥狀和特點及功能檢查進行臨床診斷，多為排他性診斷.2013中國2型糖尿病防治指南.糖尿病性自主神經(jīng)病變的診斷更新要點第16頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月2010年中國2型糖尿病防治指南2013年中國2型糖尿病防治指南心臟自主神經(jīng)病變：目前尚無統(tǒng)一診斷標準，檢查項目主要是針對心臟功能的檢查如心率變異性、Valsalva瓦氏試驗、體位性血壓變化測定、24h動態(tài)血壓監(jiān)測等。心血管自主神經(jīng)病變：在2010指南基礎上更偏重于臨床癥狀與體征的診斷，檢查項目同2010指南。其他糖尿病自主神經(jīng)病變：目前尚無統(tǒng)一診斷標準，主要根據(jù)相應臨床癥狀和特點及功能檢查進行臨床診斷，多為排他性診斷。消化系統(tǒng)：為2013指南新增內(nèi)容。泌尿系統(tǒng)：為2013指南新增內(nèi)容。其他自主神經(jīng)系統(tǒng)病變診斷同2010指南糖尿病性自主神經(jīng)病變的診斷更新要點診斷標準2010中國2型糖尿病防治指南.2013中國2型糖尿病防治指南第17頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月DAN診斷病史+問卷定量汗腺軸突

反射測試等?排除診斷+

臨床表現(xiàn)?

可選胃電圖

食管測壓等?病史+癥狀

?

尚無統(tǒng)一診

斷標準?

病史+問卷

+尿檢?

超聲檢查?

神經(jīng)傳導速度檢查CAN

GI自主神經(jīng)病變排汗功能

障礙勃起功能

障礙膀胱功能

障礙

幫助診斷Solomon

Tesfaye

,

et

al

.

Diabetes

Care.2010;33,2285-2293中華醫(yī)學會糖尿病學分會.

中華糖尿病雜志.

2014,6(7)447-49816第18頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月CAN診斷方法Balc?o?lu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-91.?

心率變異性（HRV）評估是CAN診斷的最常用的方法?

HRV通過記錄深呼吸、站立、瓦氏動作期間心電圖評估心血管自主神經(jīng)功能

?

簡單時域法變量包括：平均NN間隔、平均心率、早晚心率變化等時域法

?

復雜時域法分析24小時的瞬時心率或循環(huán)間期，包括SDNN、RMSSD等?

HRV光譜分析評估CAN頻率，極低頻（≤0.04Hz）與低頻（0.04-0.15Hz）峰值減

少顯示交感神經(jīng)功能障礙；高頻（0.15-0.4Hz）峰值減少顯示副交感神經(jīng)功能障礙?

心率震蕩（HRT）用于急性心梗后的風險評估及心衰與CAN的進程評估?

心臟交感神經(jīng)影像學評估、微小神經(jīng)照相術、壓力反射敏感性等HRV評估頻域法

HRT

評估

其他

診斷17第19頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月方法測試正常值逐搏動態(tài)HRV靜息與仰臥狀態(tài)，心電圖（ECG）監(jiān)測吸氣與呼氣心率正常>15次/分異常<10次/分體位性心率連續(xù)ECG監(jiān)測，測定站立后的R-R間期第30次心跳與第15次心跳正常比值應>1.03瓦氏動作心率ECG監(jiān)測期間，用力呼氣至40mmHg，持續(xù)15s最長R-R間期與最短R-R間期正常比值應>1.2體位性收縮壓仰臥測定收縮壓，站立2分鐘后，測定收縮壓正常下降<10mmHg；異常下降>30mmHg且伴有癥狀等長運動舒張壓緊握測定器，建立最大值；握至30%最大值，持續(xù)5分鐘正常升高>16mmHgBalc?o?lu

AS,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Feb

15;6(1):80-91.Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.

HRV評估

HRV評估通過幾個簡單的臨床測試或更簡易的24小時心電圖，確保自主神經(jīng)系統(tǒng)的交

感神經(jīng)與副交感神經(jīng)功能獨立測定

前兩項反映副交感神經(jīng)功能，后兩項反映交感神經(jīng)功能，瓦氏動作心率反映交感與副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能

心血管反射試驗（CARTS）是心血管功能測試的金標準

ADA推薦用于CAN診斷18第20頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月2011多倫多會議：DCAN診斷分期Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.疑似早期確切診斷期嚴重進展期癥狀凸顯期分期心血管

檢查

心血管異常1項心率檢查2-3項心率檢查體位性低血壓多種癥狀多種癥狀：乏力、呼吸困難、昏迷、意識喪失等19第21頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月2013中國2型糖尿病防治指南.更重要對因治療控制血糖針對糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療糖尿病神經(jīng)病變防治對癥治療針對糖尿病周圍神經(jīng)病變針對糖尿病自主神經(jīng)病變第22頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病神經(jīng)病變的預防一般治療：控制血糖、血壓，糾正血脂異常定期進行篩查及病情評價在診斷糖尿病后至少每年篩查一次糖尿病神經(jīng)病變對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應該每隔3～6個月進行復查加強足部護理足部護理的教育23第23頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月ADA推薦：DAN治療????研究證明一種針對血糖、血壓、血脂、吸煙和其他生活方式因素的加強多因素心血管風險干預措施可減緩2型糖尿病患者CAN的進程和發(fā)展對于有明顯CAN的患者，可與心臟病專家會診

飲食改變和促胃腸動力藥物

可改善胃輕癱癥狀

FDA建議甲氧氯普胺只留作

其他療法無反應的最嚴重病

例使用

?

??

治療目標：最小化體位性癥狀而

非使血壓恢復正常。大多數(shù)患者

需要使用藥物和非藥物治療措施

米多君是唯一經(jīng)美國食品和藥物

管理局批準用于治療直立性低血

壓的藥物勃起功能障礙的治療可能包括5型磷酸二酯酶抑制劑、體內(nèi)或尿道內(nèi)前列腺素、真空設備或陰莖假體American

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2014

Jan;

37,SupplAmerican

Diabetes

Association

.

Diabetes

Care.

2015

Jan;38,Suppl:S420第24頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月2011多倫多會議推薦：CAN治療1245對癥治療自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)

血糖控制與多風險因素干預生活方式干預基于發(fā)病機制治療CAN

3Spallone

V

et

al.

Diabetes

Metab

Res

Rev.2011;

27:

639–653.21第25頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）概論

DAN的篩查、診斷與治療010203

神經(jīng)修復劑有效治療DAN

22第26頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月自主神經(jīng)受損是CAN的關鍵發(fā)病機制Aaron

IV

et

al.

Diabetes

Care.

2003;26(5):1553-79.?

DAN涉及整個自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS），ANS血管收縮，內(nèi)臟運動和感覺纖維可使神經(jīng)支配

每個器官

ANS通過交感

/

副交感活動的

作用和反作用，調(diào)節(jié)心肌的電

生理活動及收縮活動一旦自主神經(jīng)系統(tǒng)受損，人體正常的心率控制和中樞/周圍血管動力學就會發(fā)生異常，導致心血管自主神經(jīng)病變23第27頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

心血管自主神經(jīng)損傷的病理基礎?

與軀體運動感覺神經(jīng)不同，心臟自主神經(jīng)多為薄髓（節(jié)前纖維）和無髓（節(jié)

后纖維）的細纖維，軸突更易受損傷發(fā)生變性

糖尿病心血管自主神經(jīng)病變是以交感和副交感

神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維損傷為特征的病變

自主神經(jīng)軸突營養(yǎng)障礙/變性

神經(jīng)纖維受損Schmidt

RE

et

al.

Exp

Neurol.

2009;216(1):207-18.SerhiyenkoVA,et

al.

World

J

Diabetes.2015

Mar

15;6(2):245-58.24第28頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

中國2型糖尿病

防治指南

（2013年版）中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014,6(7)447-498CDS指南：推薦甲鈷胺作為神經(jīng)修復藥物

推薦甲鈷胺作為對因

治療的神經(jīng)修復藥物主要通過增加神經(jīng)細胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)及磷脂的合成，刺激軸突再生，

促進神經(jīng)修復25第29頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月Brown

KS,

et

al.

Hum

Genet.

2004

Jan;114(2):182-5.Maron

BA,

et

al.

Annu

Rev

Med.

2009;60:39-54.黃承夸,等.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志.2012.21(20):2277-2279.蔣雨平,等.Clin

J

Clin

Neurosci

2010.18(2):203-207,212.Lippi

G,

et

al.

Clin

Chem

Lab

Med.

2012

Dec;50(12):2075-80.彌可保?有效修復三種神經(jīng)病理損傷蛋氨酸合成酶26第30頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月時間結論1987?彌可保顯著增加心臟平均BBV值，可用于治療慢性腎衰竭DM患者的自主神經(jīng)病變1995?彌可保顯著改善心率變異性PSD的LF和VPT，有效治療DAN1997?彌可保能增加R-R間期變異系數(shù)、降低心臟交感神經(jīng)興奮性、改善心臟自主神經(jīng)功能，顯著改善DAN的臨床癥狀，且副作用較低1999?彌可保治療可改善體位性低血壓、口干、多汗和排尿障礙等糖尿病自主神經(jīng)病變相關癥狀，對糖尿病慢性神經(jīng)病變有良好的治療作用，無明顯毒副作用2007?彌可保治療后患者交感及迷走神經(jīng)張力有不同程度的提高，明顯改善糖尿病患者心血管自主神經(jīng)活性，且無明顯不良反應2009?彌可保顯著改善心臟變異率和糖尿病心血管自主神經(jīng)病變（DCAN）相關臨床癥狀，且無嚴?重不良反應；彌可保促進自主神經(jīng)病變修復，有效改善膽囊收縮功能2010?大劑量彌可保序貫治療能顯著改善心臟自主神經(jīng)功能，明顯改善DAN患者的癥狀，增加使用劑量以及延長治療時間具有更好的治療作用2010?凱時聯(lián)合彌可保治療DCAN的療效顯著，可以改善患者心率變異性2011?銀杏達莫聯(lián)合彌可保治療DAN變療效顯著，可改善患者心率變異性2013??貝前列素鈉聯(lián)合彌可保和單純彌可保治療均顯著改善心率變異性指標，治療DAN效果顯著彌可保?治療DAN的臨床證據(jù)Taniguchi

H,et

al.Clin

Ther.

1987;9(6)607-14.

Yoshioka

K,et

al.Horm

Metab

Res.1995

Jan;27(1)43-4.鄧華釗,等.湖南中醫(yī)藥大學學報.2013;33(2):76-78.上海多中心臨床研究協(xié)作組.中華內(nèi)分泌代謝雜志.1997;13(4):197-200.

北京彌可保臨床觀察協(xié)作組.中華內(nèi)科雜志.1999;38(1);14-17.劉莉,等.臨床薈萃.2007;22(7):497-499.

李桂平,等.中國臨床神經(jīng)科學.2009;17(5):4