羧酸及其酯類藥物的分析

羧酸及其酯類藥物的分析第一頁(yè)，共55頁(yè)。化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)1鑒別試驗(yàn)與特殊雜質(zhì)檢查2含量測(cè)定3第二頁(yè)，共55頁(yè)。一、結(jié)構(gòu)分析1.水楊酸類化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)第三頁(yè)，共55頁(yè)。1阿司匹林2對(duì)氨基水楊酸鈉3雙水楊酯4貝諾酯第四頁(yè)，共55頁(yè)。水楊酸（鈉）阿司匹林對(duì)氨基水楊酸（鈉）第五頁(yè)，共55頁(yè)。雙水楊酯貝諾酯第六頁(yè)，共55頁(yè)。2.苯甲酸類羥苯乙酯3丙磺舒2苯甲酸鈉1第七頁(yè)，共55頁(yè)。苯甲酸羥苯乙酯丙磺舒第八頁(yè)，共55頁(yè)。12氯貝丁酯布洛芬3.其他芳酸類藥物第九頁(yè)，共55頁(yè)。

氯貝丁酯

布洛芬第十頁(yè)，共55頁(yè)。1234特點(diǎn)均有苯環(huán)、羧酸或其酯除了酸性基團(tuán)外，各自具有本身的官能團(tuán)分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強(qiáng)度各有不同水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基直接與苯環(huán)相連第十一頁(yè)，共55頁(yè)。二、理化性質(zhì)（一）物理性質(zhì)（2）溶解性游離芳酸類藥物幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；芳酸堿金屬鹽及其它鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。（1）固體具有一定的熔點(diǎn)第十二頁(yè)，共55頁(yè)。（二）化學(xué)性質(zhì)1.芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸；第十三頁(yè)，共55頁(yè)。鄰位取代>間位、對(duì)位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)-X、-NO2、-OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)-CH3、-NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱第十四頁(yè)，共55頁(yè)。2.芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測(cè)定方法為雙相滴定法或非水堿量法。第十五頁(yè)，共55頁(yè)。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測(cè)定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。第十六頁(yè)，共55頁(yè)。5.紫外紅外吸收4.取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。6.色譜法—制劑分析第十七頁(yè)，共55頁(yè)。一、與三氯化鐵反應(yīng)：具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物

鑒別試驗(yàn)第十八頁(yè)，共55頁(yè)。水楊酸紫堇色阿司匹林加熱水解FeCl3紫堇色對(duì)氨基水楊酸鈉H+FeCl3紫紅色水楊酸類第十九頁(yè)，共55頁(yè)。苯甲酸類第二十頁(yè)，共55頁(yè)。紫堇色赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液第二十一頁(yè)，共55頁(yè)。布洛芬第二十二頁(yè)，共55頁(yè)。

直接：水楊酸、對(duì)氨基水楊酸鈉、雙水楊酯、水楊酸二乙胺、酚磺乙胺、對(duì)乙酰氨基酚

間接：阿司匹林、貝諾酯第二十三頁(yè)，共55頁(yè)。二、水解反應(yīng)第二十四頁(yè)，共55頁(yè)。三、重氮化偶合反應(yīng)芳香第一胺類鑒別反應(yīng)具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物第二十五頁(yè)，共55頁(yè)。貝諾酯橙紅色第二十六頁(yè)，共55頁(yè)。四、分解產(chǎn)物的反應(yīng)

苯甲酸鹽第二十七頁(yè)，共55頁(yè)。五、磺?；磻?yīng)——丙磺舒第二十八頁(yè)，共55頁(yè)。六、UV七、IR（1）規(guī)定一定濃度藥物的λmax和λmin（2）規(guī)定一定濃度藥物的λmax及其吸光度或吸收系數(shù)。（3）規(guī)定一定濃度藥物的λmax及在兩波長(zhǎng)處的吸光度比值。（4）規(guī)定供試藥物和其對(duì)照品在相同條件下測(cè)得的UV應(yīng)一致。第二十九頁(yè)，共55頁(yè)。1、阿司匹林中水楊酸的檢查2、對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查

雜質(zhì)檢查第三十頁(yè)，共55頁(yè)。SA熾灼殘?jiān)椒右滋蓟镏亟饘侔⑺酒チ帧寻⑺酒チ秩芤旱某吻宥?/p>

第三十一頁(yè)，共55頁(yè)。阿司匹林中水楊酸的檢查

雜質(zhì)來(lái)源原料殘存（生產(chǎn)過(guò)程中乙酰化不完全）、水解產(chǎn)生（貯存過(guò)程中水解產(chǎn)生）其他雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐（ASAN）、乙酰水楊酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（SSA）第三十二頁(yè)，共55頁(yè)。檢查方法對(duì)照法反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林腸溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）第三十三頁(yè)，共55頁(yè)。對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查1）雜質(zhì)來(lái)源原料殘存、脫羧產(chǎn)生

2）檢查方法含量測(cè)定法（雙相滴定法）⊙對(duì)氨基水楊酸鈉第三十四頁(yè)，共55頁(yè)。利用對(duì)氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。第三十五頁(yè)，共55頁(yè)。芳酸類藥物的含量測(cè)定方法有酸堿滴定法雙相滴定法亞硝酸鈉滴定法紫外分光光度法HPLC法等.含量測(cè)定第三十六頁(yè)，共55頁(yè)。一、酸堿滴定法1.直接滴定法pKa3～60.4g20ml3d0.1mol/L30ˊ不褪粉紅色0.4g20ml第三十七頁(yè)，共55頁(yè)。阿司匹林取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。第三十八頁(yè)，共55頁(yè)。①中性乙醇：溶解供試品防止酯水解。“中性”是對(duì)中和法所用的指示劑而言目的：扣除乙醇中酸的影響。討論第三十九頁(yè)，共55頁(yè)。②優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）③適用范圍：不能用于含水楊酸過(guò)高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測(cè)定第四十頁(yè)，共55頁(yè)。2.水解后剩余滴定法酯的一般含量測(cè)定方法USP（24）方法：取本品約1.5g，精密稱定,加入氫氧化鈉滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，緩緩煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氫氧化鈉，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l）相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。阿司匹林第四十一頁(yè)，共55頁(yè)。水解：剩余滴定：2NaOH（過(guò)量）＋H2SO4Na2SO4＋2H2O消除了酯鍵水解的干擾第四十二頁(yè)，共55頁(yè)。3.兩步滴定法阿司匹林片、阿司匹林腸溶片氯貝丁酯第四十三頁(yè)，共55頁(yè)。第一步中和第四十四頁(yè)，共55頁(yè)。第二步水解后剩余滴定水解：第四十五頁(yè)，共55頁(yè)。剩余滴定：2NaOH（過(guò)量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O反應(yīng)摩爾比為1∶1

本法消除了酸性雜質(zhì)的干擾，降低了酯鍵水解的干擾第四十六頁(yè)，共55頁(yè)。片劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算剩余滴定法第四十七頁(yè)，共55頁(yè)。二、雙相滴定法——芳酸堿金屬鹽如苯甲酸鈉ChP(2010)溶劑：水——乙醚第四十八頁(yè)，共55頁(yè)。原理乙醚相COONaCOONaCOOH注意：強(qiáng)力振搖，醚層水洗水相滴定前

甲基橙黃色滴定中+HCl

NaCl

黃色

橙紅水相滴定前

甲基橙黃色滴定中+HCl

NaCl

黃色

橙紅水相滴定前

甲基橙黃色滴定中+HCl

NaCl

黃色

橙紅第四十九頁(yè)，共55頁(yè)。HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙橙紅色

Ch.P2010用于苯甲酸鈉的測(cè)定

苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點(diǎn)的正確判斷

因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法第五十頁(yè)，共55頁(yè)。取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用鹽酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中,加乙醚20m1，繼續(xù)用鹽酸滴定液（0.5mo1/L)滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的鹽酸滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。優(yōu)點(diǎn)：消除了反應(yīng)產(chǎn)物的干擾方法第五十一頁(yè)，共55頁(yè)。三、亞硝酸鈉滴定法具芳伯氨基或潛在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基還原）的藥物第五十二頁(yè)，共55頁(yè)。3.丙磺舒US