2022神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤重要研究成果解讀(全文)

2022神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤重要研究成果解讀(全文)STEM研究是全球首個在胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)患者中，開展前瞻性替莫唑胺(TMZ)聯(lián)合替吉奧(S-1)為基礎(chǔ)化療方案的有效性和安全性研究，且首次前瞻性證實MGMT表達可作為替莫唑胺為基礎(chǔ)藥物治療的潛在生物標志物，填補了G3患者人群和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究數(shù)據(jù)空白。STEM研究是由醫(yī)生發(fā)起、全國8家醫(yī)院參與的一項開放標簽、多中心、II期隨機對照臨床試驗，研究持續(xù)三年多，結(jié)果于2022年9月26日在柳葉刀子刊eClinicalMedicine(IF：17.033)發(fā)表。STEM研究旨在對比替吉奧+替莫唑胺，與替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺治療進展期或晚期胰腺、或非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果。一、研究背景2010年的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分級為：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤NETG1，NETG2，NECG3。2017年，WHO在2010年的分級基礎(chǔ)上，對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NECG3細分出NETG3亞型，對胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的亞型細分尚未有定論。到2019年，胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也補充了NETG3病理分級。 (一)生長抑素類似物(SSA)治療SSA治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機對照研究以藥物對比安慰劑為主，研究進展緩慢。PROMID研究是第一項神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機對照研究，納入85例患者，使用長效奧曲肽對比安慰劑，結(jié)果顯示長效奧曲肽組的疾病進展時間(TTP)顯著延長(14.3個月vs.6個月)。另一項關(guān)于SSA的是CLARINET研究，使用蘭瑞肽對比安慰劑治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，結(jié)果顯示蘭瑞肽組的24個月PFS率有顯著提高(65%vs.33%)。PROMID研究是以組織胚胎學(xué)進行的分級，CLARINET研究是在胃腸胰腺做了更詳細的分析，兩項研究納入的Ki-67指數(shù)都相對較低 (＜2%vs.＜10%)，納入患者的肝轉(zhuǎn)移瘤負荷相對較低?？偟膩碚f，SSA類藥物的有效性不超過5%，縮瘤率相對較低，主要是控制腫瘤的發(fā)展速度。 (二)靶向治療靶向治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究有Radiant-3和SU1111。這兩項研究是納入過去12個月內(nèi)進展的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，分別使用依維莫司對比安慰劑、舒尼替尼對比安慰劑，兩項研究都達到主要研究終點。兩項研究結(jié)果顯示，治療組都比安慰組的PFS有顯著延長，但腫瘤的縮瘤率相對較低(約5%~10%)。Radiant-4研究是首個靶向治療非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機對照研究，研究終點是PFS。結(jié)果顯示，治療組的PFS較安慰劑組有顯著延長，但縮瘤率只有約2%，相對較低。 (三)化學(xué)治療鏈脲霉素國外開展了一些鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶或蒽環(huán)類藥物的小樣本研究，結(jié)果顯示有效率為30%左右。但是，國外關(guān)于鏈脲霉素的研究還停留在20世紀90年代，采用的評價方法為WHO療效評估方法，而不是RECIST療效評價方法，研究也都是單臂研究，沒有隨機對照。國外上市了鏈脲霉素用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，但該藥物沒有在中國上市，國內(nèi)沒有相關(guān)研究。替莫唑胺以替莫唑胺為基礎(chǔ)的前瞻性、回顧性的小樣本研究顯示，在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有效率最高。這些研究的樣本數(shù)在11-30例，有效率約33%-70%，使用替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗、沙利度胺、或卡培他濱等藥物?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，遲教授團隊結(jié)合中國患者腫瘤負荷較大、進展速度較快的特點，開展了替吉奧聯(lián)合替莫唑胺的回顧性研究，納入10例胰腺、10例非胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，根據(jù)WHO2017年分級標準，進行NETG1、G2、G3的篩選。論文于2018年發(fā)表，結(jié)果顯示，胰腺、非胰腺組的ORR都達到40%。在得到較好的結(jié)果后，為進一步探索替莫唑胺能否聯(lián)合抗血管生成等藥物提高效果，于是設(shè)計開展了II期的STEM研究。、STEM研究在開展II期的STEM研究前，尚有很多待解決的臨床和基礎(chǔ)研究問題，包括： (一)STEM研究設(shè)計1、以替莫唑胺為基礎(chǔ)的方案，在中國的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中前瞻性療效如何？2、替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效是否可以在非胰腺(胃腸、肺胸腺)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中同樣實現(xiàn)？3、替莫唑胺、卡培他濱聯(lián)合抗血管生成藥物是否療效更好？4、替吉奧更適合亞洲人群，心臟毒性和手足反應(yīng)小于卡培他濱，替吉奧替代卡培他濱聯(lián)合卡培他濱是否可行？5、在不同級別或不同Ki-67指數(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對化療的反應(yīng)率是否存在差異？6、腦膠質(zhì)瘤MGMT表達是替莫唑胺藥物療效的預(yù)測指標，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是否也可將MGMT表達作為療效預(yù)測指標？ctDNA療效預(yù)測價值，由于很多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者初診時難以確定原發(fā)灶，因此探索不同部位的基因組學(xué)特征，以便幫助確定原發(fā)STEM研究是替吉奧+替莫唑胺對比替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺治療晚期胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的隨機、對照、開放、多中心的II期臨床研究，全國8家醫(yī)院參與。研究的目標人群按原發(fā)灶是胰腺、非胰腺進行分層，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤入組患者60例，非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤入組患者80例。胰腺、非胰腺組病理學(xué)分級是按2017年WHO病理分級(G1G2G3)，1:1隨機分組使用替吉奧(根據(jù)體表面積，40-60mg，每天兩次口服，第1-14天)+替莫唑胺(根據(jù)體表面積，200-300mg，每天一次口服，第10-14天)，或替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺(第1-7天為100mg，第8-14天為200mg，第15天以后為300mg，每晚一次口服)。主要研究終點是ORR，次要研究終點是DCR、PFD、OS，以及MGMT與療效的關(guān)系。 (二)研究入組STEM研究的PI單位是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)腫瘤醫(yī)院(趙宏、依荷芭麗·遲)，分中心有鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科(宋麗杰)、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(周宇紅)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(方維佳)、中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部腫瘤內(nèi)科(徐建明)、中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科(譚煌英)、青海大學(xué)附屬醫(yī)院(趙久達)、遼寧省腫瘤醫(yī)院(張睿)。STEM研究篩選了187例患者，140例隨機入組，47排除。140例入入組患者中，69例接受三藥聯(lián)合治療，71例接受兩藥聯(lián)合治療。基基線特征研究對病理分級(研究對病理分級(G1，G2，G3，AC，TC，未知)、Ki-67指數(shù)(＜5%，5-10%，＞10%)和MGMT表達(0或1+，2+或3+)，以及原發(fā)灶部位、遠處轉(zhuǎn)移、既往治療等特征都進行了更細的分層，兩組患者基線特征基本維持平衡(下圖)。 (三)研究結(jié)果主要研究終點ORR在ITT人群中(n=140)，總的ORR為25.7%，DCR為79.3%。其中三藥聯(lián)合組ORR為26.1%，兩藥聯(lián)合組ORR為25.4%，兩組之間無顯著差異。在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中(n=80)，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的ORR分別為23.1%、17.1%，兩組之間無顯著差異。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中(n=60)，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的ORR分別為30.0%、36.7%，兩組之間無顯著差異?？梢钥闯觯?、兩藥聯(lián)合治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果高于治療非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這與以往的小樣本研究結(jié)果一致。在ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效時間(IQR)分別為2.9個月、4.6個月。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)展慢，縮瘤也相對較慢，很多患者通常需要4-5周期治療后，才會達到PR。在ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效持續(xù)時間分別為12.7個月、未達到(NC)。在非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效持續(xù)時間分別為5.5個月、9.9個月。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的中位有效持續(xù)時間都未達到。主要研究終點主要研究終點ORR亞組分析研究對年齡、性別、研究對年齡、性別、ECOG評分、病理分級、原發(fā)部位、確診時間、KiKi-67指數(shù)和MGMT表達等都進行了ORR亞組分析，發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)合合組、兩藥聯(lián)合組之間都沒有統(tǒng)計學(xué)差異。次次要研究終點PFS在在ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的PFS分別為12.9、11.5個月，兩組之間無顯著差異。研究同樣對個月，兩組之間無顯著差異。研究同樣對PFS進行了多因素的亞組分析，結(jié)果也都沒有統(tǒng)計學(xué)差異分析，結(jié)果也都沒有統(tǒng)計學(xué)差異。次次要研究終點OS在在ITT人群中，三藥聯(lián)合組、兩藥聯(lián)合組的OS無顯著差異。符符合方案人群(PP)亞組分析PPPP亞組分析顯示，G分級與STEM療效無相關(guān)性。G1患者4例 (30.8%)達到PR；G2患者1例(1.2%)達到CR、21例(25.3%)達到達到PR；G3患者6例(26.1%)達到PR，AC患者3例(17.6%)達達到PR。亞亞組分析還顯示，不同Ki-67指數(shù)ORR無顯著差異；胰腺神經(jīng)內(nèi)分分泌腫瘤對STEM的有效性優(yōu)于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。結(jié)結(jié)果顯示，G分級與PFS、OS呈負相關(guān)趨勢；Ki-67指數(shù)與PFS、OSOS呈負相關(guān)趨勢；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的PFS、OS優(yōu)于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。MGMTMGMT表達與療效(ORR)顯著相關(guān)性研研究在證實STEM是治療中國神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的要有效方案后，進一步探索可以有效性預(yù)測的標志物。在腦膠質(zhì)瘤中，MGMT表達是替莫唑胺藥物療效的預(yù)測指標。STEM研究顯示，MGMT(0/1+)低表達患者的ORR達到36%，顯著優(yōu)于MGMT(2/3+)高表達患者的8%；于MGMT(2/3+)高表達患者的的PFS達到19.1個月，顯著優(yōu)于MGMT(2/3+)高表達患者的5.4個月；MGMT(0/1+)低表達患者的OS未達到，MGMT(2/3+)高表達患者OS為25.6個月。STME研究首次證明了MGMT在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中是替莫唑胺治療有效性預(yù)測的敏感性標志物。STEMSTEM不良反應(yīng)患患者總體對STEM治療感受良好。在三藥聯(lián)合組中，最常見的不良反應(yīng)有22例(32%)患者出現(xiàn)惡心(1-2級)，12例(18%)白細胞減少等；兩藥聯(lián)合組，最常見的是不良反應(yīng)有25例(35%)患者出現(xiàn)惡心(1-2級)，11例(16%)白細胞減少等。有研究稱長期使用替莫唑胺可能導(dǎo)致白血病，但STEM研究的140例患者均未有白血病發(fā)生，其中使用替莫唑胺最長的超過4年。遲教授表示，關(guān)于替莫唑胺可能導(dǎo)致白血病的研究多為腦膠質(zhì)瘤，治療中在使用替莫唑胺的基礎(chǔ)上，還會結(jié)合全腦放療，可能會導(dǎo)致了白血病發(fā)生率提高，而單獨使用替莫唑胺不會提高。 (四)研究結(jié)論STEMSTEM研究首次前瞻性證明了替吉奧+替莫唑胺聯(lián)合治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全人群的治療效果泌腫瘤全人群的治療效果。研究證實，替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奧+替莫唑胺治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的ORR分別為26.1%和25.4%，兩組間無顯著差異；替吉奧+替莫唑胺+沙利度胺、替吉奧+替莫唑胺的PFS分別為12.9個月、11.9個月，OS未達到，且兩組間都無顯著差異。三藥聯(lián)合治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果未優(yōu)于兩藥聯(lián)合，未來還是以兩藥聯(lián)合治療為主。在符合方案人群(PP)亞組分析顯示，STEM方案在不同G分級患者的療效無顯著差異；不同Ki-67指數(shù)的ORR無顯著差異；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對STEM的有效性優(yōu)于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。STEM研究首次前瞻性驗證在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全人群中，MGMT狀態(tài)是替莫唑胺治療有效性的療效預(yù)測的敏感性標志物。MGMT(0/1+)低表達患者的療效顯著優(yōu)于MGMT(2/3+)高表達患者。 (五)研究意義STEM研究首次前瞻性驗證替莫唑胺、替吉奧治療在中國人群的療效首次前瞻性驗證兩藥聯(lián)合基礎(chǔ)上聯(lián)合血管靶向治療沙利度胺并不增首次前瞻性驗證在胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中替莫唑胺、替吉奧治療療效治療療效。首次前瞻性驗證在不同G分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中替莫唑胺、替吉奧方案療效。首次前瞻性驗證MGMT狀態(tài)對替莫唑胺、替吉奧方案的療效預(yù)測價 (六)其他同類研究：E2211研究2022年ASCO會議上報告了一項前瞻性的II期E2211研究，比較替莫唑胺與替莫唑胺+卡培他濱治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效。研究納入144例患者，隨機接受替莫唑胺單藥治療，或替莫唑胺+卡培他濱治療。主要研究終點為PFS。E2211研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR為40%，單藥組為34%；研究達到主要研究終點，聯(lián)合組PFS為22.7個月，顯著優(yōu)于單藥組的14.4個月；兩組的OS無顯著差異。E2211研究也探討了MGMT狀態(tài)與療效的關(guān)系。結(jié)果顯示，MGMT (1/2+)低表達組中，單藥、雙藥組的ORR分別為48%、57%；MGMT(3+)高表達組中，單藥、雙藥組的ORR分別為19%、8%。進一步基因檢測顯示，MGMT陰性患者中，單藥、雙藥組的ORR分別為80%、100%；，MGMT陽性患者中，單藥、雙藥組的ORR分別為27%、46%。研究也驗證了MGMT狀態(tài)對替莫唑胺的療效存在相關(guān)性，MGMT低表達患者的PFS優(yōu)于高表達患者。STEM研究與E2211研究都是II期隨機對照研究，研究結(jié)果得到了互相驗證。在研究設(shè)計方面，STEM研究納入胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，而E2211研究只納入胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者；STEM研究對比兩藥與三藥，E2211研究對比單藥與兩藥等；此外兩項研究在G分級、重要研究終點、人群特點等方面都有一定差異。STEM研究之后，教授進行了新的思考。STEM研究顯示MGMT(2/3+)STEM研究之后，教授進行了新的思考。STEM研究顯示MGMT(2/3+)患者的治療效果有限，他們的最佳治療選擇應(yīng)該是什么，應(yīng)選擇非替莫唑胺的化療、靶向治療或是SSA？對于腫瘤負荷大、G分級較高、腫瘤進展較快的這些患者，他們的最佳化療方案是什么？這些有待于進一步研究。目前一些研究顯示，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3分級的化學(xué)治療的ORR為22.5%-56.4%，PFS為6.8-28個月，OS為19.2-41個三、STEM研究后的思考：MGMT(2/3+)患者的最佳治療選擇？總結(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類異質(zhì)性腫瘤，發(fā)病部位、G分級與預(yù)后相關(guān)。對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，SSA類藥物治療、靶向藥物治療和替莫唑胺為基礎(chǔ)化療的療效肯定，療效異質(zhì)性還需進一步探索。STEM方案首次前瞻性驗證了在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤全人群療效，前瞻性驗證了不同部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在異質(zhì)性。胰腺較非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對STEM的有效性更高。STEM研究顯示，MGMT免疫組化低表達為替莫唑胺方案有效的療效預(yù)測指標。未來還應(yīng)繼續(xù)探索MGMT高表達患者人群的治療方一、替莫唑胺引起的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)率如何？STEM研究中，患者第1-14天，每天兩次口服替吉奧，此階段患者非必須使用止吐藥物；第10-14天加用替莫唑胺，患者在加用替莫唑胺前30-60分鐘，要口服昂丹司瓊4-8mg。患者基本可以耐受，出現(xiàn)惡心、嘔吐的相對較少。STME研究中，三藥聯(lián)合組22例(32%)患者出現(xiàn)惡心(1-2級)，兩藥聯(lián)合組25例(35%)出現(xiàn)惡心(1-2級)。?二、與其他同類藥相比，替莫唑胺有什么優(yōu)勢？國內(nèi)外的研究都確認替莫唑胺治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有效。國內(nèi)治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤沒有其他的藥物。國外的回顧性研究使用奧沙利鉑聯(lián)合??氟尿嘧啶，對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有效率約30%，對非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有效率約12-18%，但是缺乏前瞻性研究。替莫唑胺的是口服藥物，相比靜脈化療，患者接受度更好，不良反應(yīng)率也不高。在如今疫情時期，替莫唑胺的療效已經(jīng)得到確認，三、選擇替吉奧的原因？國外基礎(chǔ)研究、臨床研究都證實，替吉奧可減少氟尿嘧啶的心臟毒性非活性代謝產(chǎn)物，因此替吉奧的心臟毒性極低。STEM研究納入的患者多數(shù)高齡，通常合并有高血壓、糖尿病等疾病，相比于卡培他濱，替吉奧的耐受性更好，且不良反應(yīng)更少。替吉奧的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，相對易于處理。在STEM研究中有極少數(shù)患者因為替吉奧的皮膚毒性，出現(xiàn)了皮疹，改用卡培他濱。四、免疫治療、放療、化療、靶向治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的優(yōu)缺點都有哪些，以及臨床上應(yīng)如何選擇？免疫治療免疫治療對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤目前沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。既往的一些研究顯示免疫治療對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效性很低。遲教授表示，未來需要探索免疫治療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的效果，尤其是NETG3。因為相比NETG1G2，NETG3在分子病理學(xué)方面存在一定差異，但是否對免疫治療有敏感性，仍需進一步研究。放療放療在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面也沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。現(xiàn)實存在一些患者，例如位于胰腺、直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因手術(shù)困難，在放療后取得一定效果，但這些患者較少，未形成系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)。化療與靶向治療化療方案例如STEM(替吉奧/替莫唑胺)、CAPTAM(卡培他濱/替莫唑胺)，在胰腺、非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效優(yōu)于靶向治療，尤其是縮瘤率高于靶向治療。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，中國的靶向藥物索凡替尼的PR為20%，但STEM研究中的PR達到30%、37%，如果進一步篩選MGMT低表達的患者，STEM方案的有效性會更高。對于非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，目前療效最好的靶向藥物是索凡替尼，有效率約10%。而STEM方案的有效率20%左右，效果優(yōu)于靶向治療。對于腫瘤負荷較大，進展較快，需要盡快縮瘤，功能性癥狀需要盡快改善的患者，化療的地位還是不可忽視。但是，任何治療都不能長期使用，患者會有耐藥和進展