碳青霉烯類藥物研究進(jìn)展

關(guān)于碳青霉烯類藥物研究進(jìn)展第1頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)展背景β-內(nèi)酰胺類是一類非常重要的抗生素,其作用機(jī)制主要是通過(guò)破壞微生物細(xì)胞壁的生物合成,抑制病原微生物。然而由于一些病原微生物能分泌β-內(nèi)酰胺酶,水解青霉素、頭孢菌素等傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的骨架結(jié)構(gòu),致使這些抗生素失去抗菌活性。因此,如何解決病原微生物的耐藥性成為抗生素研發(fā)的首要問(wèn)題。第2頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素（penems）是20世紀(jì)70年代開始研究的一類具有特定分子結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。作用機(jī)制：抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽形成，使細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹致細(xì)胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解，從而殺滅細(xì)菌。其對(duì)宿主毒性小。第3頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第1個(gè)碳青霉烯類抗生素是美國(guó)Merck公司的科學(xué)家從鏈霉菌發(fā)酵液中分離出的硫霉素,但硫霉素的化學(xué)穩(wěn)定性差,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,使亞胺甲基化而得到穩(wěn)定的衍生物亞胺培南。第4頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)碳青霉烯的骨架結(jié)構(gòu)介于青霉素與頭孢菌素之間,其結(jié)構(gòu)區(qū)別在于青霉素的青霉烷環(huán)l位硫原子被碳原子代替,并在五元環(huán)的2,3位原子間有一雙鍵。第5頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月目前上市的品種亞安培南imipenem

原發(fā)廠：Merck上市時(shí)間：1985年帕尼培南panipenemSankyo（日本三共）1994美羅培南MeropenemSumitome（日本柱友）＋AstraZeneca（阿斯利康）1995法羅培南FaropenemDaiichiPharmaceutical（日本第一制藥）1997厄他培南ErtapenenmMerck2002比阿培南BiapenemWyeth2002多尼培南DoripenemShiongi（日本鹽野義）未在中國(guó)上市和研發(fā)中：泰吡培南酯托莫培南阿祖培南頭茂培南第6頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月機(jī)制特點(diǎn)亞胺培南與PBP的結(jié)合，尤其是PBP2的親和力很強(qiáng)，阻礙細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞迅速腫脹，溶解美羅培南能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結(jié)合。厄他培南大腸桿菌PBP1a、1b、2、3、4、5位結(jié)合牢固，與大腸桿菌PBP2

和PBP3有極強(qiáng)的親和力。帕尼培南對(duì)金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對(duì)大腸桿菌、粘質(zhì)沙霉菌和銅綠假單孢菌作用靶位為PBP2。第7頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1234提高蛋白結(jié)合率，延長(zhǎng)半衰期泰吡培南酯法羅培南（代表藥物：厄他培南）（口服）制備長(zhǎng)效劑型、口服劑型提高抗菌能力降低不良反應(yīng)通過(guò)X位的甲基化，提高對(duì)DHP-1酶的穩(wěn)定性，同時(shí)減少腎毒性（代表藥物：美羅培蘭）提高穩(wěn)定性研究發(fā)展方向X位甲基化R位環(huán)合（代表藥物比阿培南）R位結(jié)構(gòu)的特殊修飾（多尼培南抗銅綠、泰吡培南酯對(duì)MRSA效果）第8頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特殊使用級(jí)藥物門診禁用需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物必須具有嚴(yán)格的臨床應(yīng)用指征，經(jīng)抗感染及有關(guān)專家同意，由高級(jí)專業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)生開具處方方可（其他還有第四代頭孢菌素，糖肽類，深部抗真菌類）第9頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月適應(yīng)人群疑產(chǎn)ESBLs菌株、產(chǎn)AmpC酶菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染或近期有住院史，住養(yǎng)老院，抗生素使用史二線治療第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等重癥感染（院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人）在病原體明確前，廣譜覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥不推薦中耳炎、慢支急性發(fā)作，外科預(yù)防、CAP第10頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月使用注意123腎功能不全者應(yīng)用本類藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥（阿比培南）4原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類藥物（美羅培南、帕尼培南、比阿培南）5廣譜抗菌活性，應(yīng)注意菌群失調(diào)及二重感染可能（偽膜性腸炎）注意藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥；第11頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第12頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肌酐清除率<5ml/min/1.73m2且正在進(jìn)行血透的患者用量參考<6-20ml/min/1.73m2第13頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月其他培南類腎功不全劑量調(diào)整

第14頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)亞胺培南／西司他?。孩傥改c道系統(tǒng)：表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腸道二重感染、口腔白念珠菌感染。②神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)為抽搐、驚厥、癲癇發(fā)作、肌肉痙攣、躁動(dòng)不安、興奮多語(yǔ)、語(yǔ)無(wú)倫次、幻聽幻覺。③聽覺、視覺系統(tǒng)：眩暈耳嗚、聽力下降、黃綠視。④心血管系統(tǒng)：竇性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯。⑤泌尿系統(tǒng)：粉紅色尿。⑥血液系統(tǒng)：溶血危象。白細(xì)胞減少，嗜酸粒細(xì)胞增多，血小板增多或血小板減少，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。⑦變態(tài)反應(yīng)：藥疹、藥物熱、粒細(xì)胞下降等。美羅培南、帕尼培南/倍他米隆尚可用于年齡在3個(gè)月以上的細(xì)菌性腦膜炎患者。比阿培南(腦脊液濃度達(dá)8%-15%血藥濃度）日本用于兒童腦膜炎，適宜人群老年伴神經(jīng)感染第15頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)抗菌譜分為三類厄他培南亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南、多尼培南社區(qū)獲得性肺炎感染對(duì)非發(fā)酵的革蘭陰性菌抗菌活性有限對(duì)MRSA具有抗菌活性對(duì)醫(yī)院獲得性感染——假單胞菌和不動(dòng)桿菌具有抗菌活性泰吡培南酯第16頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第17頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月厄它培南特點(diǎn)：半衰期長(zhǎng)，QD給藥即可可用于社區(qū)獲得性肺炎腸球菌屬、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、MRSA耐藥第18頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月亞胺培南西司他丁特點(diǎn)：耐酶力強(qiáng)對(duì)DHP-1酶不穩(wěn)定（單藥）不良反應(yīng)大（腎毒性、神經(jīng)毒性強(qiáng)不適合中樞系統(tǒng)感染第19頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月厄他培南第20頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月法羅培南背景：日本研發(fā)中國(guó)上市美國(guó)FDA未批準(zhǔn)未批準(zhǔn)理由：replidyne公司四種適應(yīng)癥（急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、CAP、無(wú)并發(fā)癥的皮膚感染）臨床有待進(jìn)一步確定特點(diǎn)：可口服對(duì)厭氧菌在同屬中作用最強(qiáng)銅綠假單胞菌耐藥第21頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月法羅培南第22頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月比阿培南特點(diǎn)：腎毒性神經(jīng)毒性低，中樞系統(tǒng)感染可用對(duì)厭氧菌（亞胺2-4倍）銅綠和不動(dòng)桿菌作用明顯第23頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南MERREM?I.V.(meropenemforInjection)AstraZenecagroupofcompanies.Wilmington,DE19850Rev12/20142001,2007,2011MerckSharp&DohmeCorp.,asubsidiaryofMerck&Co.,Inc.第24頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南特點(diǎn)：毒性低可中樞系統(tǒng)給藥對(duì)腸桿菌科作用較強(qiáng)，對(duì)銅綠敏感性50%美羅培南第25頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多利培南doribxFDA在2012年1月5號(hào)叫停了Doribax對(duì)VAP作用研究的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥只有兩個(gè)復(fù)雜性腹腔感染和復(fù)雜性泌尿系統(tǒng)感染第26頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

耐藥！碳青霉烯類抗菌藥物仍為迄今抗菌譜最廣，抗菌作用較強(qiáng)的一類，是臨床治療產(chǎn)ESBLs和AmpC酶細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染性疾病的最佳抗菌藥物。但隨著該類藥物越來(lái)越廣泛的被用于臨床，臨床目前已出現(xiàn)耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等多重耐藥菌。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CentersforDiseaseControlandPrevention，CDC）于2012年頒布了耐碳青霉烯類腸桿菌控制指南（以下簡(jiǎn)稱“美國(guó)CDC指南”）。對(duì)CRE的臨時(shí)監(jiān)控定義為對(duì)多立培南、美羅培南或亞胺培南其中之一不敏感且對(duì)三代頭孢頭孢曲松、頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥。其中肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象。第27頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗菌活性的比較抗G+活性

亞胺培南>帕尼培南>厄他培南>美羅培南，多尼培南>美羅培南抗G-活性美羅培南≥厄他培南>帕尼培南≥亞胺培南，多尼培南>亞胺培南對(duì)銅綠假單胞活性多尼培南>比阿培南（4-8倍）>美羅培南>亞胺培南>帕尼培南

抗厭氧菌活性

法羅培南>比阿培南>亞胺培南=美羅培南>厄他培南泰吡培南酯抗MRSA最強(qiáng)第28頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月，Mohnarin顯示我國(guó)三級(jí)醫(yī)院大腸埃希菌中CRE的發(fā)生率近4年間未明顯升高,為1%2.4%,而肺炎克雷伯菌中CRE的發(fā)生率連年上升,從2009年的3.2%升至2012年的6.0%以上CRE耐藥菌主要包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及其他腸桿菌科細(xì)菌，通常表現(xiàn)為多重耐藥。第29頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腸桿菌科細(xì)菌對(duì)3種碳青霉烯類的耐藥率仍然較低，不同菌種的耐藥率大多在10．0％以下腸桿菌科均出現(xiàn)少數(shù)碳青霉烯類耐藥株2014中國(guó)chinet細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)第30頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不動(dòng)桿菌屬（鮑曼不動(dòng)桿菌占９３．０％）對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為６２．４％和６６．７％。頭孢哌酮－舒巴坦、阿米卡星和米諾環(huán)素更適合不動(dòng)桿菌的治療第31頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月010302耐碳青霉烯類藥物藥物靶位青霉素結(jié)合蛋白的變異導(dǎo)致與藥物親和力降低β-內(nèi)酰胺酶（碳青霉烯酶）的產(chǎn)生【主要作用機(jī)制】細(xì)菌外膜孔蛋白缺失和主動(dòng)外排泵系統(tǒng)的過(guò)度表達(dá)耐藥機(jī)制第32頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯酶A絲氨酸酶A：腸桿菌科多見，銅綠少B：腸桿菌科、銅綠、不動(dòng)中均可見D：不動(dòng)桿菌中多見B金屬β-內(nèi)酰胺酶類DOXA酶碳青霉烯酶分類第33頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯酶A類絲氨酸酶類肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）【流行廣泛】GES、NMC-A、IMI、SME【偶見】B類金屬β-內(nèi)酰胺酶類對(duì)亞胺培南耐藥的金屬β-內(nèi)酰胺酶（IMP）Verona整合子編碼的金屬β-內(nèi)酰胺酶（VIM）和新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）D類的苯唑西林酶OXA-48和OXA-181【多見】第34頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月KPC的發(fā)現(xiàn)與特點(diǎn)它最早于1996年分離自美國(guó)北卡羅萊納州的一株對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌中，迄今為止，已有12種KPC酶報(bào)道。我國(guó)是2006年浙江分離的產(chǎn)KPC-2的肺炎克雷伯菌。產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)的KPC酶是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯類、頭孢菌素類、青霉素類、氨曲南等多種抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸及他唑巴坦）。CLSI藥敏試驗(yàn)自動(dòng)化的藥敏試驗(yàn)改良hodge驗(yàn)證試驗(yàn)基因檢測(cè)（PCR擴(kuò)增）第35頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)碳青霉烯酶參照2014CLSI標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行分離接種全部微生物鑒定系統(tǒng)鑒定藥敏試驗(yàn)（表型篩查）改良Hodge試驗(yàn)（表型確認(rèn)）酶基因檢測(cè)（基因檢測(cè)）第36頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第37頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多重耐藥分布廣泛基因元件的可移動(dòng)性blaKPC基因定位于高度保守的Tn3轉(zhuǎn)座子KPC生物學(xué)特點(diǎn)轉(zhuǎn)座子往往還攜帶有其他多種耐藥基因，如氟喹諾酮耐藥基因決定簇、氨基糖苷修飾酶或β-內(nèi)酰胺酶基因，大腸埃希菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬和沙門菌某些菌屬銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌中第38頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月金屬β-內(nèi)酰胺酶金屬β-內(nèi)酰胺（MBLs）是一類在發(fā)揮水解活性時(shí)需要金屬離子（通常是Zn2+）介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，該酶的水解作用可以被金屬螯合劑如EDTA所抑制。這些MBLs定位于不同的基因環(huán)境中，但通常位于整合子上，通過(guò)與轉(zhuǎn)座子或質(zhì)粒關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致其在不同菌種間播散。常見NDM-1型還有IMP型VIM型通過(guò)表型篩查表型確認(rèn)（雙紙片協(xié)同試驗(yàn)）基因檢測(cè)確定第39頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月D酶其由一群OXA變異體構(gòu)成，大部分的OXA酶不能被商業(yè)化的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制（目前報(bào)道了超過(guò)250種OXA酶）1體外能被NaCl抑制2對(duì)碳青霉烯類抗生素僅有低水平水解能力（對(duì)亞胺培南的水解速率是青霉素的1%-3%）3大多存在于不動(dòng)桿菌中（通過(guò)質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子結(jié)構(gòu)在細(xì)菌間克隆水平傳播）第40頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月外膜通透性下降及主動(dòng)外排表達(dá)增多膜孔蛋白缺失使得抗生素進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)受阻，細(xì)菌內(nèi)抗生素濃度降低（影響MIC值）如亞胺培南OprD2的缺失細(xì)菌的外膜上還有特殊的藥物外排泵系統(tǒng)大腸埃希菌以acrAB-TlC起主要作用銅綠假單胞菌以MexABOprM（天然耐藥）起主要作用有研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南是MexAB‐OprM的底物，但亞胺培南等其他碳青霉烯類均不是其底物鮑曼不動(dòng)桿菌以AdeABC起主要作用第41頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療O輕\中度感染:敏感藥物單用即可氨基糖苷類\氟喹諾酮類\磷霉素等聯(lián)合用藥如氨基糖昔類聯(lián)合環(huán)丙沙星加酶抑制劑復(fù)合制劑(頭孢哌酮舒巴坦\派拉西林他唑巴坦)環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素或加酶抑制劑復(fù)合制劑等無(wú)效患者可以選用替加環(huán)素\多載菌素O重度感染:根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果選擇敏感或中介的抗菌藥物聯(lián)合用藥如替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷類加酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合氨基糖昔類或多載菌素或氟喹諾酮類O應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案第42頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素01高度抗菌活性

MRSAMSSA、糖肽類中介金黃色葡萄球菌糞腸球菌（萬(wàn)古敏感）屎腸球菌鏈球菌其他02良好抗菌作用大腸埃希菌肺炎克雷伯菌其他腸桿菌科鮑曼不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌替加環(huán)素對(duì)假單胞菌屬（銅綠假單胞菌）和變形桿菌天然耐藥，對(duì)治療多種多重耐藥革蘭陰性菌引起的感染效果顯著CRE和產(chǎn)碳青霉烯酶的不動(dòng)桿菌03較好抗菌作用擬桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌第43頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月使用注意1Age>18歲孕婦禁用過(guò)敏者禁用（四環(huán)素過(guò)敏慎用）2輕中肝功損害無(wú)需調(diào)整劑量重度肝損傷（首劑不變，維持劑量減半）3對(duì)血藥濃度影響（降低地高辛升高華法林）

Poulakou等回顧性分析了在重癥監(jiān)護(hù)病房用替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌的臨床表現(xiàn)，結(jié)果表明其成功率為80%。Ahmed等報(bào)道替加環(huán)素在體外有很好的抗菌活性，93%的碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素敏感美