DDS在藥物中的應(yīng)用和進(jìn)展

1生物藥劑學(xué)階段藥代動力學(xué)階段藥效動力學(xué)階段治療學(xué)階段吸收進(jìn)入體內(nèi)受體結(jié)合發(fā)揮藥理作用到達(dá)作用部位有效濃度

能否被吸收？

是否以有效濃度到達(dá)作用部位？

藥物能否與受體結(jié)合？

藥理作用能否轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜?yīng)？對病變部位病生理過程產(chǎn)生影響轉(zhuǎn)變?yōu)橹委熜?yīng)藥物治療過程目前一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)2藥物的最佳療效取決于？合理的藥物劑型合適的給藥途徑準(zhǔn)確的給藥劑量合理的給藥時間必要的聯(lián)合用藥影響藥物體內(nèi)作用的藥物治療學(xué)因素目前二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)劑型對藥物作用的影響（一）劑型可以改變藥物作用的性質(zhì)硫酸鎂口服可作瀉下藥注射液具有鎮(zhèn)靜、解痙的作用依沙丫啶局部外用具有殺菌作用注射液用于中期引產(chǎn)目前三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)劑型對藥物作用的影響（二）劑型能調(diào)節(jié)藥物作用的速度速效－－發(fā)揮作用快，可用于急救吸入氣霧劑注射劑慢效或長效緩控釋制劑透皮制劑植入劑定時釋放脈沖給藥系統(tǒng)目前四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)劑型對藥物作用的影響（三）劑型可降低或消除藥物的毒副作用氨茶堿治療哮喘作用好，但可引起心跳加快等副作用制成緩釋制劑或栓劑后可減少或消除這種副作用目前五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)劑型對藥物作用的影響（四）劑型可以改變藥物作用的部位，使藥物治療作用具有靶向性。脂質(zhì)體、微乳、納米粒等劑型具有被動靶向作用靶向給藥系統(tǒng)：如主動靶向、磁性靶向、栓塞靶向、熱敏靶向、pH敏感靶向等目前六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)藥物劑型的發(fā)展傳統(tǒng)劑型（常規(guī)制劑）傳統(tǒng)的丸散膏丹及近代的片劑、注射劑和膠囊劑等現(xiàn)代劑型(Drugdeliverysystem，DDS)應(yīng)用現(xiàn)代制劑技術(shù)和高分子材料或聚合物，將藥物分散在結(jié)構(gòu)特殊、復(fù)雜而巧妙的體系中，以達(dá)到按預(yù)期方式和速率釋放藥物并輸送至特定部位或靶位的現(xiàn)代藥物制劑。目前七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)發(fā)展現(xiàn)代劑型-

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

DRUGDELIVERYSYSTEM應(yīng)答性靶向性時間性目前八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)DDS的發(fā)展史60年代歐美藥物學(xué)家首先提出了一種新的理念

——藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（DrugDeliverySystem,DDS）70年代的藥物學(xué)家提出——靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（TargetingDrugDeliverySystem,TDDS）或稱靶向制劑，是DDS理念的具體體現(xiàn)，能將藥物運(yùn)送到靶器官或靶細(xì)胞，而正常部位幾乎不受藥物的影響。早期TDDS主要是針對癌癥的治療藥物，隨著研究的深入，TDDS被引申到“運(yùn)載”多種藥物。目前九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)DDS的發(fā)展史80年代后世界上創(chuàng)辦了許多DDS期刊《Microencapsulation》《JournalofDrugTargeting》《DrugDeliverySystem》

我國80年代開始TDDS的研究工作，目前多數(shù)處于實(shí)驗(yàn)室水平目前十頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)DDS是在反饋生物藥劑學(xué)、藥物動力學(xué)、制劑理論等研究結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)計，能比常規(guī)制劑更加合理地發(fā)揮藥物特性。具有高、精、尖的特點(diǎn)高－－療效高精－－質(zhì)量好尖－－對病變部位的靶向作用強(qiáng)DDS的優(yōu)勢目前十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)DDS國外現(xiàn)狀國外上市的DDS產(chǎn)品達(dá)500余種、上千個規(guī)格銷售額約占全部制劑的20％以上產(chǎn)品涉及靶向給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)緩控釋系統(tǒng)粘膜給藥系統(tǒng)應(yīng)答式給藥系統(tǒng)目前十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)13靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)（targetingdrugdeliverysystem,TDDS）是指運(yùn)用特殊的藥物載體或者給藥技術(shù)將藥物有目的地濃集于特定的組織或器官的給藥系統(tǒng)作用特點(diǎn)顯著提高療效降低毒副作用延長藥物治療作用可作用于特殊部位目前十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)

制劑難點(diǎn)制劑難點(diǎn)制劑特點(diǎn)要求藥物到達(dá)病變部位要求具有一定濃度的藥物在靶部位滯留一定時間提高藥物療效降低藥物毒副作用，提高用藥的安全性靶向給藥系統(tǒng)的制劑難點(diǎn)與特點(diǎn)目前十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)靶向給藥系統(tǒng)物理化學(xué)靶向系統(tǒng)被動靶向系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)分類主動靶向系統(tǒng)目前十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)16主動靶向制劑主要是指通過改變藥物載體微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定的靶部位表面修飾的微粒給藥系統(tǒng)長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、修飾微乳、修飾微球、修飾納米粒、免疫納米?？贵w介導(dǎo)的主動靶向給藥系統(tǒng)抗體介導(dǎo)是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導(dǎo)向特定的組織或器官受體介導(dǎo)的主動靶向給藥系統(tǒng)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細(xì)胞，可將葉酸作為靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤藥物的載體。目前十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)17物理化學(xué)靶向制劑主要是指通過物理或化學(xué)方法將藥物導(dǎo)向至靶部位而實(shí)現(xiàn)靶向作用的藥物制劑磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑目前十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)18被動靶向制劑主要是指通過藥物載體在生理過程中被機(jī)體自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向作用的藥物制劑脂質(zhì)體脂微球高分子微球高分子前體藥高分子修飾蛋白質(zhì)低分子前體藥目前十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)19ExampleI–

脂質(zhì)體脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂雙分子層內(nèi)形成的微型囊泡，又稱為類脂小球或液晶微囊，屬于微粒給藥體系。構(gòu)成脂質(zhì)體的主要成分是磷脂、固醇和其他類脂化合物。特點(diǎn)可以包封水溶性、脂溶性和兩性藥物具有生物降解性和生物相容性靶向釋放藥物改變藥物在體內(nèi)的分布目前十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)20脂質(zhì)體-作為藥物的載體親水的藥物分子被包裹在內(nèi)部水性間隔內(nèi)疏水性藥物分子被包裹在雙分子層中兩性藥物分子通常位于界面上直徑為0.01至數(shù)微米脂質(zhì)目前二十頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)21不同類型的脂質(zhì)體傳統(tǒng)脂質(zhì)體長循環(huán)脂質(zhì)體長循環(huán)免疫脂質(zhì)體目前二十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)22脂質(zhì)體在臨床的應(yīng)用抗腫瘤藥物的載體阿霉素脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體抗網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病藥物的載體包封淀粉葡萄糖酶的脂質(zhì)體治療Ⅱ型糖元貯積病(Pompe‘s病)作為解毒劑的載體螯合物如EDTA或DTPA(二乙烯三胺五乙酸)脂質(zhì)體治療治療金屬中毒作為抗菌和抗病毒藥物的載體兩性霉素B脂質(zhì)體、慶大霉素脂質(zhì)體目前二十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)23ExampleⅡ–

脂微球脂微球系指將藥物包封于脂肪油和磷脂中而形成的中空小球狀藥物載體。構(gòu)成脂微球的主要成分是磷脂和脂肪油。脂質(zhì)微球（LipoMicrospheres)200nm

脂毫微球（LipoNanospheres)50nm目前二十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)所載藥物載體：脂微球半徑：100nm體積：1/28000VSRBC

脂微球(LIPIDMICROSPHERE)：是一種以脂肪油為軟基質(zhì)并被磷脂膜包封的微粒體分散系。目前二十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)緩釋性長效性靶向性低毒脂微球載體靶向制劑作用特點(diǎn)親和性長效性：可以避免藥物在人體內(nèi)的氧化、降解低毒性：藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制劑減少

靶向性：治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)親和性：特殊的類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)增加了藥物對細(xì)胞的通透性緩釋性：在組織中的擴(kuò)散速度降低，在血液中釋放減慢長效性：可以避免藥物在人體內(nèi)的氧化、降解目前二十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)123靜電斥力溶媒作用范德華力存在于所有微球間的吸引力，可反映乳劑連續(xù)相及分散相間吸引作用的強(qiáng)弱其大小由微球表面電勢決定，與電性無關(guān)由溶媒與微球表面相互作用形成的作用范圍極短的斥力脂微球分散系的穩(wěn)定性空間位阻：即當(dāng)長鏈親水性大分子吸附或嫁接到微球表面時，

會產(chǎn)生空間互相排斥作用4目前二十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)國內(nèi)上市的脂微球制劑

前列地爾脂微球注射液（凱時）氟比洛芬酯脂微球注射液（凱紛）目前二十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)凱時靶向聚集于病變血管A.動脈硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的血管壁動脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積5.名倉一晶.正常血管未見脂微球沉積左側(cè)為大鼠動脈硬化血管橫斷面，動脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積，以膜融合和內(nèi)吞方式緩慢、有序地進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)揮其藥理作用右側(cè)為大鼠正常血管，當(dāng)脂微球通過正常血管時，血管壁未見脂微球沉積目前二十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)所載藥物：氟比洛芬酯載體：脂微球炎性部位靶向藥手術(shù)部位靶向藥凱紛是唯一實(shí)現(xiàn)靶向鎮(zhèn)痛NSAIDs目前二十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)凱紛靶向到達(dá)于手術(shù)和炎癥部位在PMN(中性粒細(xì)胞)表達(dá)的地方，有大量黃色熒光標(biāo)記的脂微球沉積，濃度是周圍正常組織的十倍甚至上百倍目前三十頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)粒徑均一（100≤粒徑≤250nm，占98%以上）才能達(dá)到保證脂微球熱力學(xué)穩(wěn)定性的要求脂微球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛（1）目前三十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)高包封率才能提高靶部位的藥物濃度脂微球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛（2）目前三十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)脂微球內(nèi)外藥物濃度差導(dǎo)致藥物外泄脂微球包裹藥物藥物逐漸外泄內(nèi)外藥物濃度平衡高膜穩(wěn)定性才能保證藥物到達(dá)靶部位之前不外泄脂微球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛（3）目前三十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)不是所有脂質(zhì)溶劑都叫脂微球！脂微球均勻分散具備完整的實(shí)體球形，立體構(gòu)造粒徑均一普通脂肪乳劑非勻相分散中空的泡狀結(jié)構(gòu)粒徑差異巨大掃描電鏡：放大10萬倍目前三十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)原研產(chǎn)品和仿品差異巨大

原研產(chǎn)品2059K1仿品2009020822仿品20090701透射電鏡10萬倍下觀察，脂微球原研產(chǎn)品能夠觀察到球形結(jié)構(gòu)，且可以看出雙層結(jié)構(gòu)。而仿制品電鏡圖中均為無定形物透射電鏡（10萬倍）比較：目前三十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)原研2059K仿品一200902082仿品二2009070140萬倍電鏡下觀察，原研產(chǎn)品能夠觀察到清晰的脂微球，并且具有磷脂雙分子結(jié)構(gòu)，仿制品雖然局部能夠偶爾能夠觀察到球形結(jié)果物體，但是形態(tài)不穩(wěn)定，而且無法觀察到雙份子層結(jié)構(gòu)。根據(jù)分析應(yīng)為游離的油滴。透射電鏡（40萬倍）比較：目前三十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)粒徑分布差異原研產(chǎn)品脂微球粒徑程正態(tài)分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差2%。仿品一的脂肪乳，粒徑分布離散，只有60%符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差56%。仿品二，粒徑分布離散，僅有50%符合粒徑要求。平均粒徑與中間粒徑相差300%。目前三十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)核心材料的差異原研產(chǎn)品仿制品特殊配方的精制卵磷脂(由蛋黃提取)大豆磷脂磷脂酰膽堿含量高磷脂酰膽堿含量低與人體細(xì)胞膜相似植物提取與人體細(xì)胞膜差異大卵磷脂的配方：關(guān)系制備脂微球（實(shí)體球形）的成敗關(guān)系靶向性的強(qiáng)弱（與磷脂中嵌入的磷脂酰膽堿成分有關(guān)）關(guān)系制劑的穩(wěn)定性（和磷脂分子間作用，及所含電荷有關(guān)）關(guān)系到藥物利用度（脂微球進(jìn)入細(xì)胞：膜融合與內(nèi)吞）目前三十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)穩(wěn)定性差異離心試驗(yàn)后，仿制品（左、中）均出現(xiàn)明顯分層。而原研產(chǎn)品（右）依然保持穩(wěn)定離心后效果放大圖(左為仿品，右為原研)目前三十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)滅菌方法差異原研產(chǎn)品采用高溫高壓的終端滅菌工藝：既可實(shí)施高溫高壓的終端滅菌，又能保證藥物和微球載體的穩(wěn)定，是世界微球載體藥物產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)難點(diǎn)，也是產(chǎn)品質(zhì)量保障最根本的核心技術(shù)，一般企業(yè)難以企及仿品一使用西林瓶封裝，西林瓶瓶壁較厚導(dǎo)熱不均勻，高溫瞬時滅菌后會造成滅菌效果不均勻。滅菌后的易產(chǎn)生雜質(zhì)及不溶性微粒；膠塞與藥液接觸的部分易發(fā)生物理化學(xué)變化。一般不作為小容量水針的包裝仿品二使用除菌過濾的方法來實(shí)現(xiàn)除菌，這是違背藥典基本原則要求的，無法保證臨床使用的安全。脂微球注射液使用除菌過濾，由于濾膜的孔徑在0.22μm，與脂微球粒徑接近，過濾后必然造成脂微球的形變和相對較大粒徑脂微球的截留，這會影響脂微球的穩(wěn)定性和含量結(jié)果。目前四十頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)背襯膜

藥物儲庫

控釋膜

膠粘層

保護(hù)膜目前四十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)42經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是一種以皮膚作為入口，通過皮膚將藥物輸入體內(nèi)的給藥系統(tǒng)，可以應(yīng)用于治療全身性疾病和皮膚局部及其深部的疾病。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展歷史15～19世紀(jì)的硬膏劑（黑膏藥）、無機(jī)的泥罨劑（cataplasmas）20世紀(jì)初的橡皮膏劑（1901年Beiasdaz和Umia發(fā)明了橡皮膏）目前常用的劑型有軟膏劑、涂劑和氣霧劑、透皮貼劑(patch)

等使透皮吸收技術(shù)的里程碑——1981年東莨菪堿透皮治療系統(tǒng)的問世巴布膏的研究不斷深入在臨床使用的透皮貼劑心血管藥、骨質(zhì)疏松藥、鎮(zhèn)痛藥、抗焦慮藥、避孕藥、戒煙藥、抗精神分裂癥藥、男性激素類藥等目前四十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制劑特點(diǎn)可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度,從而減輕不良反應(yīng)避免肝臟的首過效應(yīng),提高藥物的生物利用度減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥目前四十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用東莨菪堿貼劑硝酸甘油貼劑可樂定貼劑雌二醇貼劑芬太尼貼劑尼古丁貼劑睪酮貼劑黃體酮和乙炔基雌二醇復(fù)方貼劑氟比洛芬巴布膏1999皮膚局部麻醉藥利多卡因溶液的微型離子導(dǎo)入儀2002

供血糖測定用的反向離子導(dǎo)入電子手表經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制劑利用物理方法進(jìn)行局部給藥和測試血糖的微型電子裝置目前四十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)巴布膏是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的一種載藥量大透氣性好保水、保濕無致敏巴布膏的特點(diǎn)無刺激以親水性高分子材料為基質(zhì)目前四十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)巴布膏定義巴布膏——

以親水性高分子材料為主要基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)混合、涂布、剪切等工序，制備成巴布膏成品目前四十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)巴布膏透皮傳遞機(jī)理通過水合作用，藥物迅速向炎癥組織滲透,15分鐘顯效透皮傳遞系統(tǒng)控釋機(jī)理給藥裝置控制藥物釋放到皮膚的速度皮膚控制吸收速度崔福德主編21世紀(jì)教材藥劑學(xué):545目前四十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)巴布膏相較于傳統(tǒng)貼膏的優(yōu)勢目前四十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)氟比洛芬巴布膏國內(nèi)第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的巴布膏制品藥物通過水合作用，迅速向炎癥組織滲透,15min顯效釋放度>20%，是目前吸收率最高的貼膏目前四十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十二點(diǎn)氟比洛芬巴