乙肝肝硬化患者的抗病毒治療

乙肝肝硬化患者的抗病毒治療第一頁，共26頁。肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是

大部分HBV感染進(jìn)展的最后轉(zhuǎn)歸急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝硬化失代償>30%的慢性乙肝患者2>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology19952.IkedaKetal.JHepatol1998.第二頁，共26頁。

2008年底，NIH和霍普金斯大學(xué)等單位聯(lián)合組織獨(dú)立專家組，對全球慢CHB抗病毒治療對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評估：

認(rèn)為需要立即應(yīng)接受抗病毒治療的為:肝功能迅速惡化和失代償期肝硬化患者，因核苷（酸）類似物治療可緩解不良臨床后果。此時(shí)，干擾素有誘發(fā)肝衰竭的危險(xiǎn)，不宜應(yīng)用

代償期肝硬化發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。核苷（酸）類似物治療與肝硬化Child-Pugh評分下降和HCC發(fā)生率下降存在臨床相關(guān)性。因此也應(yīng)給予抗病毒治療

ShamliyanTA：AnnInternMed,2009,150:111-124.肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療第三頁，共26頁。1、上市十年，已有超過二百萬的患者從賀普丁的治療中獲益2、賀普丁應(yīng)用可改善肝纖維化，逆轉(zhuǎn)肝硬化3、NUCB4006研究證實(shí)賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率賀普丁治療慢乙肝肝硬化

有充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)第四頁，共26頁。LAM/ADV預(yù)防HBeAg(+)ChildA級

肝硬化發(fā)展為肝癌JongRyulEunetal.AASLD2007,abstract961P肝

癌

累

計(jì)

發(fā)

生

率

(%)32.4%

4.5%

（年）

Control(n=111)

第五頁，共26頁。賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善肝纖維化程度FYYAOetal，JournalofHepatology2000;33:301-307使用拉米夫定治療的患者的肝纖維化程序(CPT評分)出現(xiàn)顯著的下降。13612243656789101112131415Child-PughTurcotte評分月第六頁，共26頁。證實(shí)賀普丁可部分逆轉(zhuǎn)肝硬化肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者(%)YMDD變異株

無YMDD變異株總體14/224/10604/61向肝硬化惡化的患者(%)4/810/14Schiffetal2000基線時(shí)22例病人有肝硬化，106例無肝硬化，接受拉米夫定治療24個月第七頁，共26頁。4006試驗(yàn)賀普丁顯著延緩疾病進(jìn)展

4006試驗(yàn)是目前肝硬化患者抗病毒治療最好

的雙盲、多中心臨床研究（規(guī)模大，中位時(shí)間長）

3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215）(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡第八頁，共26頁。4006試驗(yàn)賀普丁降低肝癌發(fā)生率

4006試驗(yàn)是目前肝硬化患者抗病毒治療最好

的雙盲、多中心臨床研究（規(guī)模大，中位時(shí)間長）

3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率降低了51％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%第九頁，共26頁。

賀普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病進(jìn)展

(p=0.001)賀普丁降低了HCC的發(fā)生率(p=0.047)HBeAg(+)與

HBeAg(-)

患者均受益賀普丁治療（>3年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，應(yīng)在失代償前開始治療NUCB4006

研究結(jié)論（N=651雙盲，研究中位時(shí)間32個月）第十頁，共26頁。DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.年84%vs14%生存率（%）代償性肝硬化（n=77）失代償性肝硬化（n=21）14%84%12345020406080100為什么應(yīng)在失代償前開始治療:

HBV相關(guān)肝硬化代償與失代償?shù)纳媛实谑豁?，?6頁。失代償性肝硬化的中位生存時(shí)間更短DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.代償性肝硬化

9yrs

失代償性肝硬化

1.6yrsChild-PughB、C級食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥血清白蛋白＜35g/L膽紅素＞35μmol/LALT和AST不同程度升高凝血酶原活動度(PTA)<60%#進(jìn)展的危險(xiǎn)因素：

病毒因素：HBeAg陽性，HBVDNA水平

宿主因素：男性、基因、生活方式、糖尿病、脂肪肝等第十二頁，共26頁。肝硬化失代償?shù)闹委煵呗约澳繕?biāo)*肝硬化失代償支持性治療干擾素(禁忌)核苷類似物（賀普丁有充足循證醫(yī)學(xué)依據(jù)）HBIg±移植賀普丁(有充足循證醫(yī)學(xué)依據(jù)）*慢性乙型肝炎防治指南APASL治療目標(biāo)：

抑制病毒復(fù)制,改善肝功能,延緩病情進(jìn)展,減少并發(fā)癥和肝移植需求，提高生活質(zhì)量和生存率核苷類似物第十三頁，共26頁。賀普丁用于失代償性肝硬化的臨床收益有效抑制病毒復(fù)制緩解肝硬化程度改善肝功能延緩疾病進(jìn)展，改善肝移植需求減少并發(fā)癥減少肝移植后的復(fù)發(fā)提高生存率第十四頁，共26頁。024681012048122028364452治療時(shí)間（周）

血清HBVDNA(pg/mL)00.51.01.52.02.5血清ALT(xULN)ALTHBVDNAn=30n=19Perrilloetal1999賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

持久有效抑制病毒復(fù)制第十五頁，共26頁。賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

有效改善中位白蛋白和膽紅素水平中位白蛋白水平中位膽紅素水平43.532.51.5221 基線

52周

104周 n=27 n=22 n=17Perrilloetal，Hepatology2001;33:424(g/dL)(mg/dL)第十六頁，共26頁。賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

改善ALT/AST生化指標(biāo)Kapooretal.JHepatol2000;33:308-312N=18P<0.004P<0.009050100150200250治療前AST治療后AST治療前ALT治療后ALT生化指標(biāo)(IU/l)第十七頁，共26頁。賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

顯著延長接受肝移植時(shí)間FYYAO,Hepatology，2001，34:411-416.P=0.04P<0.001月比例%73.90%34.80%33.50.00%20.00%40.00%60.00%80.00%對照組治療組2.62.833.23.43.6接受肝移植者比例(%)接受肝移植時(shí)間第十八頁，共26頁。賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低肝性腦病發(fā)生率隨訪期（n=50，F(xiàn)riedman檢驗(yàn)，P<0.001）人數(shù)0102030405060治療前2月后4月后6月后12月后無肝性腦病輕度肝性腦病重度肝性腦病MahmoodYousefi-Mashhour,HepatitisMonthly2007;7(2):77-81第十九頁，共26頁。賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低并發(fā)癥發(fā)生率治療前治療后p入院數(shù)1.5±0.710.61±0.7<0.002行腹穿術(shù)數(shù)1.1±0.010.50±0.62<0.003SBP發(fā)生數(shù)1.00±0.690.72±0.67<0.001PSE發(fā)生數(shù)0.56±0.620.47±0.87<0.04SBP：自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎PSE：門體分流性腦病Kapooretal.JHepatol2000;33:308-312第二十頁，共26頁。生存率（%）13245020406010080失代償性肝硬化*14%79%年P(guān)errilloetal65%Villeneuveetal0賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

治療后累計(jì)生存率顯著提高年P(guān)errilloJournalofHepatology39(2003)S177–S180*

DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.第二十一頁，共26頁。53%76%>80%<10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%移植后復(fù)發(fā)率5年生存率百分比(%)未進(jìn)行抗病毒抗病毒藥物+HBIG賀普丁治療失代償性肝硬化患者:

降低移植后復(fù)發(fā)率，提高5年生存率BijalSurti,etal，CurrentHepatitisReports2008，7:25–32第二十二頁，共26頁。翔實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明:賀普丁能提高失代償期肝硬化患者生存期，延緩肝移植的時(shí)間Kapporetal.JournalofHepatology2000;33:308-312Perrilloetal,Hepatology2001;33:424-432Villeneuveetal.HEPATOLOGY.2000;31:207-210.Spiliosetal.TheAmericanJournalofGastroenterology(2003)99,57–63LiawYFetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.研究NChildB/C(%)中位隨訪時(shí)間(月)生存率（%）肝移植率（%）KapoorDetal.2001(印度)1878/22181000PerrilloRPetal.2001(北美)77NA269661Villeneuveetal.20003510/25198023Spiliosetal.,200330NA20.666.7NALiawYFetal.,2004436NA32.497.3NA第二十三頁，共26頁。賀普丁長期治療安全性良好

失代償肝硬化患者應(yīng)用安全，長期不良反應(yīng)率低于5%，患者可以良好耐受1

998例接受賀普丁治療最長達(dá)6年（中位數(shù)