新藥I期臨床耐受性試驗(yàn)(24期月)

新藥臨床試驗(yàn)的分期新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、試驗(yàn)步驟明確的過(guò)程；早期小樣本量研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究；新藥臨床試驗(yàn)分為

4個(gè)階段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)；各期臨床試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不相同的。目前一頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施

人體耐受性試驗(yàn)

(tolerancetrial)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

(pharmacokineticstrial)目前二頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案程序

1）單次給藥耐受性試驗(yàn)（隨機(jī)分組，逐組進(jìn)行，有主觀或其它因素影響時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照）；

2）單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（設(shè)高、中、低三個(gè)劑組，三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個(gè)劑量，每次均有三個(gè)劑量，以排除儀器、個(gè)體差異）；

3）連續(xù)給藥耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)研究，要求達(dá)穩(wěn)態(tài)后再繼續(xù)二天，一般連續(xù)七至十天）。目前三頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)健康志愿者耐受性試驗(yàn)

步驟和方法

目前四頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)試驗(yàn)前

1.獲取藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行試驗(yàn)的批文；

2.獲得藥品檢驗(yàn)合格證；

3.獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細(xì)閱讀分析研究；

4.在上述基礎(chǔ)上制定耐受性試驗(yàn)方案；

5.向所屬單位倫理委員會(huì)提出申請(qǐng)，填寫申請(qǐng)表，上報(bào)資料包括：申請(qǐng)表、藥品監(jiān)督管理局批文、藥品檢驗(yàn)合格證、試驗(yàn)方案、志愿者記錄表、知情情意書；

目前五頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)試驗(yàn)前6.試驗(yàn)用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱、型號(hào)、目前狀態(tài)、檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人；

7.檢查試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)搶救措施、并呈良好狀態(tài)；

8.檢查試驗(yàn)樣品、包裝、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、保存條件及期限、并指定專人管理；

9.繪制試驗(yàn)流程圖；

目前六頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)試驗(yàn)前

10.篩選試驗(yàn)：

1）詢問(wèn)過(guò)去史和現(xiàn)在史，近期是否參加過(guò)新藥研究的志愿者與用藥史；

2）是否有煙酒嗜好和量；

3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫；

4）血尿常規(guī)；

5）血生化；

6）特殊檢查；

7）簽署知情同意書。目前七頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)試驗(yàn)中

1.嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖執(zhí)行；

2.再次檢查核對(duì)藥品、編號(hào)、隨機(jī)號(hào)、劑量，研究者和藥品管理者保持密切聯(lián)系；

3.記錄完整、準(zhǔn)確、無(wú)誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄；

4.給藥前24小時(shí)，再次復(fù)查篩選試驗(yàn)時(shí)的所有檢查；

5.給藥前，晚8時(shí)入住病房；

6.給藥當(dāng)天8點(diǎn)，100ml溫水服藥，在病房觀察；目前八頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)試驗(yàn)中7.服藥后24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、復(fù)查全部指標(biāo)；

8.服藥當(dāng)天只能吃標(biāo)準(zhǔn)早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料；

9.試驗(yàn)期間禁煙酒；

10.所有結(jié)果，研究者要立即檢查核對(duì)填表；

11.所有臨床研究工作，嚴(yán)格遵守GCP，根據(jù)方案進(jìn)行，并接受申辦者或藥政當(dāng)局的檢查和監(jiān)督。目前九頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)試驗(yàn)后

1.試驗(yàn)總結(jié)交申辦單位和研究單位各保存一份；

2.總結(jié)報(bào)告由申辦單位報(bào)送藥審中心；

3.準(zhǔn)備參加審評(píng)，并回答藥審委員的提問(wèn)；

4.根據(jù)需要作必要的修改。

目前十頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)人體耐受性試驗(yàn)研究目的首次觀察人體對(duì)新藥的耐受程度；不良反應(yīng)的發(fā)生情況劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量間的關(guān)系得到人體對(duì)新藥耐受的劑量范圍；為人體藥代動(dòng)力學(xué)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。目前十一頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)內(nèi)容提要

一如何選擇受試者二起始劑量如何確定三

最大耐受劑量的估計(jì)四終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性五劑量遞增的設(shè)計(jì)六耐受性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)的先后順序七耐受性試驗(yàn)的結(jié)果分析目前十二頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中的關(guān)注要點(diǎn)如何選擇受試者目前十三頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)健康受試者（1）

參照指導(dǎo)原則來(lái)建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；男女各半；男科和婦科用藥特殊處理。目前十四頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)

國(guó)外多選擇男性作為受試者：

1、女性為弱勢(shì)，有自身生理特點(diǎn)，從倫理學(xué)方面考慮不宜納入；

2、女性在臨床試驗(yàn)實(shí)際實(shí)施過(guò)程較容易受到心理暗示，在知情同意書中所告知的的不良反應(yīng)，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)；

3、如果試驗(yàn)療程超過(guò)4周，難以避開女性月經(jīng)周期，則女性作為受試者也不適宜參加。健康受試者（2）目前十五頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)農(nóng)民或民工

也是弱勢(shì)人群，選擇他們進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)是否有違赫爾辛基原則?

其地域和人群代表性問(wèn)題?

健康受試者（3）目前十六頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)適應(yīng)癥患者受試者當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象；耐受性在正常人與患者間差異較大時(shí)宜選擇符合藥物治療指征患者；燒傷患者某些高血壓、心律失常、精神科的患者在正常人試驗(yàn)的基礎(chǔ)上實(shí)施目前十七頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)受試者例數(shù)（1）

按照法規(guī)，試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例；

試驗(yàn)例數(shù)往往是預(yù)先難以確定的，僅滿足法規(guī)要求是不夠的，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)而周密的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的最終例數(shù)往往超過(guò)30例。目前十八頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)受試者例數(shù)（2）

原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量；

從最小劑量到最大劑量之間設(shè)若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時(shí)，每組可增至6-8人。目前十九頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)起始劑量如何確定目前二十頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)有同樣藥物臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量；有同類藥物臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類藥物臨床治療量的1/10。參考臨床應(yīng)用資料目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)由動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果估算改良Blachwell法(考慮安全性)：

兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/600

兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案Dollry法(考慮有效性）：

最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/30

變化幅度太大，難取合適的值目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)FDA推薦的藥物安全起始劑量估計(jì)NOAEL(noobservedadverseeffectlevel)：

相關(guān)動(dòng)物研究得到的無(wú)明顯不良反應(yīng)最高劑量2.換算系數(shù)：

依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)在不同種屬間的比例3.HED(humanequivalentdose)：成人等效劑量的1/104.MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：

臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量5.SF(safetyfactor)

根據(jù)動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)得到的無(wú)作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)。

將NOAEL乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最合適動(dòng)物得到的HED除以SF得出MRSD目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（1）最合適的動(dòng)物種屬不一定是最敏感動(dòng)物，應(yīng)選擇與評(píng)價(jià)人類危險(xiǎn)度最相關(guān)的動(dòng)物。注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中動(dòng)物與人差異所致SAE的實(shí)例實(shí)例：CytokineStorminaPhase1TrialoftheAnti-CD28MonoclonalAntibodyTGN1412（抗CD28人源化單克隆抗體-TGN1412I期臨床試驗(yàn)災(zāi)難性意外）2006年3月13日/CRO實(shí)施/倫敦Northwick

Park醫(yī)院/8名健康志愿者/TGN1412首次I期臨床試驗(yàn)TGN1412擬應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療

從研發(fā)成功到進(jìn)入臨床試驗(yàn)僅2年多/從MHRA（英國(guó)藥物和保健品管理局）批準(zhǔn)TGN1412進(jìn)入臨床試驗(yàn)到試驗(yàn)開始總共45天目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中動(dòng)物與人差異所致SAE的實(shí)例試驗(yàn)組6名志愿者在藥物注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)在輸注藥物12~16小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入ICU在接受藥物注射24小時(shí)內(nèi)志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭經(jīng)搶救6名志愿者無(wú)1例死亡反應(yīng)最嚴(yán)重的Ryan

Wilson,在ICU住院治療3個(gè)多月后,因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致腳趾和手指缺血壞死而接受全部足趾切除術(shù)和3個(gè)手指部分切除術(shù)安慰劑組的2名志愿者沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中動(dòng)物與人差異所致SAE的實(shí)例沒有證據(jù)提示TGN1412在藥物生產(chǎn)、儲(chǔ)存等過(guò)程存在問(wèn)題。臨床試驗(yàn)藥物稀釋和輸注過(guò)程不存在差錯(cuò)。儲(chǔ)存于冰箱內(nèi)的藥物沒有檢測(cè)到污染。TGN1412

50

mg/kg應(yīng)用于獼猴也未觀察到不良反應(yīng),而本次臨床試驗(yàn)的劑量低于該劑量的1/500。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物試驗(yàn)中,TGN1412導(dǎo)致CD4+

和CD8+

T細(xì)胞一過(guò)性升高,血清IL-2、IL-5、IL-6中度升高,但沒有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中動(dòng)物與人差異所致SAE的實(shí)例志愿者的血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn),在用藥后1~4小時(shí),多種前炎性細(xì)胞因子TNF-α、IFN、IL-10、IL-6、IL-4、IL-2水平顯著上升,變化最顯著的TNF-α

、IFN升高超過(guò)5000U。所有志愿者的外周血淋巴細(xì)胞在用藥后8~16小時(shí)幾乎耗竭。典型的細(xì)胞因子釋放綜合征。目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中動(dòng)物與人差異所致SAE的實(shí)例2007年1月25日,來(lái)自英國(guó)倫敦帝國(guó)學(xué)院、倫敦國(guó)王學(xué)院和Babraham研究所的學(xué)者在法國(guó)一個(gè)移植會(huì)議上提出：人體的記憶T細(xì)胞（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)不存在）可能是造成TGN1412I期臨床試驗(yàn)志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素。CD28是激發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的重要分子,而TGN1412就具有強(qiáng)烈激發(fā)CD28的能力。目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中動(dòng)物與人差異所致SAE的實(shí)例英國(guó)的獨(dú)立專家小組(ESG)總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：雖然臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),但不能因此估測(cè)出一個(gè)TGN1412用于人類的安全劑量,藥物的安全性未得到充分論證。實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究者沒有受到良好培訓(xùn)。志愿者對(duì)可能發(fā)生的危險(xiǎn)了解不足。英國(guó)MHRA為了吸引醫(yī)藥公司到英國(guó)進(jìn)行臨床研究而放寬了藥物臨床研究的審批。目前三十頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)耐受性試驗(yàn)中動(dòng)物與人差異所致SAE的實(shí)例ESG根據(jù)調(diào)查結(jié)果并廣泛征詢了專家意見后提出22條關(guān)于如何改善首次用于人體藥物的I期臨床試驗(yàn)安全性建議：主要關(guān)注如何計(jì)算首次應(yīng)用的藥物劑量、如何給藥;不同研究組織和醫(yī)藥公司應(yīng)共享有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)(特別是未發(fā)表的)、失敗的藥物試驗(yàn)等資料;特殊藥物,例如作用于人體生理過(guò)程的生物藥物,在進(jìn)行研究之前應(yīng)征求獨(dú)立專家的意見等。

目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（2）單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予注意體重、體表面積與藥物劑量間關(guān)系目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)最大耐受劑量的估計(jì)目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)確定最大耐受劑量的基本原則同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/2；最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量；目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)估計(jì)最大給藥劑量須關(guān)注的問(wèn)題不宜從假想的II期臨床試驗(yàn)擬用的給藥劑量來(lái)反推耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大給藥劑量應(yīng)注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥作參考目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)

在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6,4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6,4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)

在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖無(wú)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）不良反應(yīng)的程度可按下列標(biāo)準(zhǔn)劃分

輕度不良反應(yīng)：略有不適，可耐受，不影響日?；顒?dòng)，不必處理。如惡心，思睡

中度不良反應(yīng)：有不適，較難耐受，影響日?；顒?dòng)，需對(duì)應(yīng)處理。如嘔吐，哮喘

重度不良反應(yīng)：嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時(shí)處理或搶救。目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）

也可參照《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》：四級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)有1/2受試者發(fā)生分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的2級(jí)或2級(jí)以上不良反應(yīng)則為終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）

細(xì)胞毒類抗腫瘤藥：多采用WHO急性或亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

劑量限制性毒性-DLT：按WHO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的達(dá)到一定程度的毒性反應(yīng)

細(xì)胞毒類藥物試驗(yàn)：有1/3受試者發(fā)生DLT時(shí)，此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）目前四十頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)

生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察24~48小時(shí)。個(gè)別藥物可觀察2~5天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細(xì)的觀察時(shí)點(diǎn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復(fù)。采集試驗(yàn)前和服藥24、72小時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。必要時(shí)，7~10天對(duì)某些指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。觀察時(shí)間的界定目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)劑量遞增的設(shè)計(jì)目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)劑量遞增的基本原則遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的試驗(yàn)例數(shù)；遞增系數(shù)過(guò)大，會(huì)增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小些。遞增的原則：初期遞增幅度可較大，后期則漸小。目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）起始劑量劑量－毒性曲線的陡峭程度起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離。（體重差異控制在10%以內(nèi)）目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十三頁(yè)\編于八點(diǎn)決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）如果有藥代動(dòng)力學(xué)資料:藥代動(dòng)力學(xué)變異性藥代動(dòng)力學(xué)的非線性特征目前四十五頁(yè)\