黑色素瘤-指南解讀12

黑色素瘤-指南解讀12第一頁(yè)，共74頁(yè)。中國(guó)黑色素瘤診治指南2007年：CSCO黑色素瘤專家委員會(huì)杭州成立2007年：CSCO黑色素瘤患專家委員會(huì)工作會(huì)議—哈爾濱

2008年：CSCO黑色素瘤論壇--上海發(fā)布--黑色素瘤專家診治共識(shí)2009年：黑色素瘤專家委員會(huì)工作會(huì)議—北京

發(fā)布--中國(guó)黑色素瘤診治指南-第1版2011年：黑色素瘤專家委員會(huì)工作會(huì)議--昆明 2011CSCO發(fā)布--中國(guó)黑色素瘤診治指南修改版第二頁(yè)，共74頁(yè)。指南編寫組成員組長(zhǎng)：郭軍副組長(zhǎng)：秦叔逵

梁軍

林桐榆執(zhí)筆人：斯璐

編寫組委員：

劉基巍牛曉暉梁后杰潘宏銘顧康生張沂平范云遲志宏郭偉

陶敏

南克俊朱惠燕李峻嶺陸愛萍杜楠

張曉實(shí)盧漫任秀寶王寶成李方

指南編寫顧問：JohnM.Kirkwood,M.D.第三頁(yè)，共74頁(yè)。中國(guó)黑色素瘤流行病學(xué)特點(diǎn)第四頁(yè)，共74頁(yè)。黑色素瘤發(fā)病率及死亡率AhmedinJ,etal.GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN.2011;61:69–90AhmedinJ,etal.CancerStatistics,2010.CACANCERJCLIN2010;60:277–3002008年全球發(fā)達(dá)地區(qū)（10萬）欠發(fā)達(dá)地區(qū)（10萬）發(fā)病率死亡率發(fā)病率死亡率男0.3女0.3性別/發(fā)病率美國(guó)香港北京上海男0.5女0.4第五頁(yè)，共74頁(yè)。肢端和粘膜是中國(guó)黑色素瘤的主要亞型1.KIshihara,etal.IntJClinOncol.2008Feb;13(1):33-41.2.JWChangetal.MelanomaRes2004;14:537–41.3.Luketal.,ClinicalDermatology.29:600(2004)4.ChiZ,etal.BMCCancer.2011;11:85.5.McLaughlinetal.Cancer.2005Mar1;103(5):1000-7.

第六頁(yè)，共74頁(yè)。ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85中國(guó)522例黑色素瘤臨床和預(yù)后分析第七頁(yè)，共74頁(yè)。

潰瘍和厚度ZhihongChi,etal.BMCCancer,2011,11:85潰瘍情況

例數(shù)所占比例%有23444.8無12323.6不明16531.6厚度例數(shù)所占比例%≤1mm2715.01-4mm8044.4>4mm7340.6第八頁(yè)，共74頁(yè)。預(yù)后分析-分期，皮膚來源，厚度5-y生存率:94.1%分期與預(yù)后44.0%38.4%4.6%P<0.0015-y生存率皮膚vs粘膜26.8%53.9%P=0.0365-y生存率:92%厚度與預(yù)后46%43%P=0.03第九頁(yè)，共74頁(yè)。黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系第十頁(yè)，共74頁(yè)。黑色素瘤基因變異與預(yù)后的關(guān)系KIT突變和BRAF突變患者的預(yù)后明顯差于野生型（圖釋）多因素分析顯示KIT和BRAF分別為獨(dú)立預(yù)后因子，危險(xiǎn)系數(shù)1.989（95%CI：1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01）KIT是粘膜黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因子，危險(xiǎn)系數(shù)2.696（95%CI：1.204，6.038）P值=0.016第十一頁(yè)，共74頁(yè)。流行病學(xué)小結(jié)

皮膚和粘膜黑色素瘤為中國(guó)黑色素瘤的主要亞型

中國(guó)黑色素瘤患者的原發(fā)灶厚度較厚，多數(shù)合并潰瘍

分期、厚度為中國(guó)黑色素瘤患者的預(yù)后不良因素，皮膚黑色素瘤預(yù)后好于粘膜黑色素瘤KIT基因和BRAF基因突變?yōu)槠つw黑色素瘤獨(dú)立預(yù)后不良因素KIT基因突變?yōu)檎衬ず谏亓龅莫?dú)立預(yù)后不良因素第十二頁(yè)，共74頁(yè)。病理部分第十三頁(yè)，共74頁(yè)。病理報(bào)告內(nèi)容必須提供的內(nèi)容腫瘤厚度，是否潰瘍盡量提供的內(nèi)容有絲分裂率有無脈管浸潤(rùn)，有無衛(wèi)星灶，Clark分級(jí)，切緣凈？免疫組化，基因突變情況第十四頁(yè)，共74頁(yè)。舊版-黑色素瘤的病理類型表淺擴(kuò)散型 60%-70% 早期扁平;有凹痕notching，

扇形，有退化區(qū)areasofregression結(jié)節(jié)型 15%-30% 比表淺擴(kuò)散型更黑更厚，速發(fā);

通常是藍(lán)黑或藍(lán)紫色(5%無色amelanotic)惡性痣樣黑色素瘤 5~10% 慢慢增大;通常大片，扁平，褐色或棕色

肢端雀斑型（ALM） 白人不常見5% 位于腳掌、手掌、甲床下;

亞洲人(50%)， 通常大片，褐色或棕色;邊緣不規(guī)則;

黑人(60-70%) 甲下黑色素瘤更常見于老年人，

皮膚較黑的人結(jié)締組織增生型 1.7% 罕見，局部浸潤(rùn)，主要見于老年類型 頻率 特征DatafromLotzeMT，etal.Cutaneousmelanoma.

In:DeVitaVTJr，etal，eds.

Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia，PA:Lippincott-Raven;2001.第十五頁(yè)，共74頁(yè)。根據(jù)不同遺傳學(xué)特點(diǎn)---新的病理亞型分類

病理亞型KIT變異BRAF突變NRAS突變肢端

36%20%

10%粘膜39%10%5%CSD28%10%10%Non-CSD0%60%20%CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽(yáng)光損傷型；Non-CSD：非慢性陽(yáng)光損傷型第十六頁(yè)，共74頁(yè)。中國(guó)黑色素瘤基因突變特點(diǎn)

CurtinJAetal

.JClinOncol.2006Sep10;24(26):4340-4346.CSD：chronicsun-damaged，慢性陽(yáng)光損傷型；Non-CSD：非慢性陽(yáng)光損傷型第十七頁(yè)，共74頁(yè)。中國(guó)黑色素瘤基因突變特點(diǎn)

第十八頁(yè)，共74頁(yè)。病理部分小結(jié)根據(jù)基因特點(diǎn)的新分型肢端型粘膜型慢性陽(yáng)光損傷型非慢性陽(yáng)光損傷型（含原發(fā)灶不明型）中國(guó)黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴(kuò)增率約8%第十九頁(yè)，共74頁(yè)。放療第二十頁(yè)，共74頁(yè)。放療部分輔助放療淋巴結(jié)囊外侵犯；淋巴結(jié)直徑≥3cm；淋巴結(jié)受累>3個(gè)；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2個(gè)，直徑≥2cm淋巴結(jié)清掃后局部再次復(fù)發(fā)；鼻咽、食道粘膜原發(fā)黑色素瘤的輔助放療；姑息放療骨轉(zhuǎn)移的放療：姑息止痛，或預(yù)防病理性骨折；腦轉(zhuǎn)移（首選立體定向治療，如轉(zhuǎn)移灶>5個(gè)，直徑≥3cm，可考慮全腦放療）腦轉(zhuǎn)移灶切除后可行全腦放療專家組認(rèn)為目前缺乏中國(guó)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未達(dá)成廣泛一致意見，故將放療建議列為3類證據(jù)第二十一頁(yè)，共74頁(yè)。外科治療第二十二頁(yè)，共74頁(yè)。病理確診可疑黑色素瘤—活檢分期檢查早期黑色素瘤-手術(shù)為主I-II期III期IV期擴(kuò)大切除SLNB？擴(kuò)大切除淋巴結(jié)清掃孤立轉(zhuǎn)移灶原發(fā)灶切除孤立灶切除SLNB在有條件的單位實(shí)施，一般在厚度>0.75mm,潰瘍時(shí)可考慮字體標(biāo)黃時(shí)需要外科干預(yù)輔助治療輔助治療++/-第二十三頁(yè)，共74頁(yè)。擴(kuò)大切除范圍切除邊緣須根據(jù)解剖部位及美容需求調(diào)整，特殊部位（如臉部、耳部）等位

置盡量保證切緣陰性即可；對(duì)于原位惡性黑色素瘤，病理檢查邊緣陰性非常重要；切緣按照外科醫(yī)師在術(shù)中測(cè)量為準(zhǔn)；第二十四頁(yè)，共74頁(yè)。淋巴結(jié)清掃原則

受累淋巴結(jié)基部須完全切除；

通常來說，切除和受檢淋巴結(jié)個(gè)數(shù)如下：腹股溝≥10個(gè)；腋窩≥15個(gè)；頸部≥15個(gè)；

如腹股溝區(qū)的股淺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3個(gè)，行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃；

如果股深淋巴結(jié)陽(yáng)性需行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃。第二十五頁(yè)，共74頁(yè)。輔助治療第二十六頁(yè)，共74頁(yè)。輔助治療（皮膚來源）IA期:觀察或隨訪IB-IIA期:國(guó)外經(jīng)驗(yàn)：高劑量a-2b干擾素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)：高劑量a-2b干擾素1年或1月 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)IIB-IIIC期:國(guó)外經(jīng)驗(yàn)：高劑量a-2b干擾素1年 (2000Wiu/m2d1-5*4w;1000Wiu/m2wiutiw*48w)（2A）國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)：高劑量a-2b干擾素1年 (1500Wiu/m2d1-5*4w;900wiutiw*48w)(2B)MaoL,etal.ArandomizedphaseIItrialof1monthversus1yearofadjuvanthigh-doseinterferonalfa-2binhigh-riskacralmelanomapatients.EurJCancer.2011(47):1498-1503.第二十七頁(yè)，共74頁(yè)。第二十八頁(yè)，共74頁(yè)。輔助治療（粘膜來源）輔助化療4-6cs（TMZ/DTIC為主的全身化療）？需要中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)---臨床試驗(yàn)？第二十九頁(yè)，共74頁(yè)。進(jìn)展期治療第三十頁(yè)，共74頁(yè)。晚期黑色素瘤預(yù)后差7635例IV期黑色素瘤患者生存統(tǒng)計(jì)結(jié)果BalchetalJCO27,6199(2009)皮膚，肺和其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移LDH正常VSLDH異常第三十一頁(yè)，共74頁(yè)。轉(zhuǎn)化性研究與治療Anti-CTLA4antibodies -Ipilimumab -TremelimumabTargetedtherapies-KinaseinhibitorsPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)Imatinib(c-Kitinhibitor)Other

-Othertargetedinhibitors第三十二頁(yè)，共74頁(yè)。抗CTLA4--單抗

（二線或二線以上）第三十三頁(yè)，共74頁(yè)。TcellTCRCTLA4APCMHCCD287B7CTLA-4blocksco-stimulation:NoT-cellactivationCTLA4-單抗阻斷由CTLA4介導(dǎo)的免疫抑制AdaptedfromLebbéetal.ESMO2008TcellTCRCD28CTLA4APCMHCB7IpilimumabblocksCTLA-4:T-cellactivationipilimumabTcellTCRAPCMHCCD28B7Co-stimulationviaCD28:T-cellactivation第三十四頁(yè)，共74頁(yè)。2010年---Ipi首個(gè)延長(zhǎng)生存的藥物RANDOMIZE復(fù)治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab+gp1003mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesign第三十五頁(yè)，共74頁(yè)。SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%總生存曲線Ipi+gp100(A)Ipialone(B) gp100alone(C) 1234Years

ComparisonHRp-value

ArmsAvs.C0.680.0004ArmsBvs.C0.660.0026O’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)第三十六頁(yè)，共74頁(yè)。組間生存比較SondakVK,Ipilimumab:Thelightattheendofthetunnel?2010,ASCOplenarysessiondisussionIpiIpi+gp100gp100KornPFS(median)2.9mos*#2.8mos*2.8mos1.7mosPFS(6months)24%*16%10%15%OS(median)10.1mos*10.0mos*6.4mos6.2mosOS(12months)46%*44%*25%26%Overallresponserate10.9%*#5.7%*1.5%-Diseasecontrolrate28.5%*#20.1%*11.1%-*p<0.05comparedtogp100arm#p<0.05comparedtoipilimumab+gp100armDiseasecontrolrate:Total%ofpatientswithCR+PR+SD第三十七頁(yè)，共74頁(yè)。本項(xiàng)研究小結(jié)與不足首個(gè)隨機(jī)III期研究證實(shí)了Ipi延長(zhǎng)了晚期黑色素瘤患者的生存2011年3月25日FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤（yervoy?）存在的問題：一線治療是否有效？Gp-100不是現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，與DTIC比較是否依然有效？有效率低：10.9%延長(zhǎng)生存有限：3.7mO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=136Difference(Avs.C;Bvs.C)1year44%46%25%19%;21%2year22%24%14%8%;10%第三十八頁(yè)，共74頁(yè)?？笴TLA4--單抗

（一線治療）第三十九頁(yè)，共74頁(yè)?？笴TLA4--單抗

（一線治療）第四十頁(yè)，共74頁(yè)。BaselineTumorAssessmentFirstScheduledTumorAssessment研究設(shè)計(jì)ScreeningIpilimumab10mg/kgQ12WIpilimumab10mg/kgQ3WX4Week12Week24Week1INDUCTION

MAINTENANCE*

*inabsenceofprogressionordose-limitingtoxicityDacarbazine850mg/m2Q3Wx8PreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma(N=502)PlaceboQ3WX4PlaceboQ12WRR=blindedrandomization(1:1)Dacarbazine850mg/m2Q3Wx8第四十一頁(yè)，共74頁(yè)。PFS曲線1sttumorassessment(perprotocol)

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI)

0.76(0.63–0.93)MedianPFS2.8vs2.6monthsPvalue 0.00642Ipilimumab+DTICPlacebo+DTIC第四十二頁(yè)，共74頁(yè)。生存曲線

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI) 0.72(0.59–0.87)MedianOS 11.2vs9.1monthsPvalue 0.0009Ipilimumab+DTICPlacebo+DTIC43第四十三頁(yè)，共74頁(yè)。44小結(jié)Ipilimumab(10mg/kg)+DTIC組vsDTIC一線治療： ---延長(zhǎng)了晚期黑色素瘤的生存(HR=0.72;P=0.0009)預(yù)計(jì)1,2and3年生存率:1年:47.3%vs36.3%2年:28.5%vs17.9%3年:20.8%vs12.2%有效患者療效持續(xù)時(shí)間:

中位時(shí)間19.3monthsvs8.1months第四十四頁(yè)，共74頁(yè)。抗CTLA-4單抗小結(jié)與DTIC標(biāo)準(zhǔn)化療藥物比較近30年來首個(gè)證實(shí)延長(zhǎng)黑色素瘤生存的藥物有著重要的劃時(shí)代的意義后續(xù)研究問題及重點(diǎn)沒有進(jìn)行基因突變篩查！輔助治療？與其他藥物的聯(lián)合？劑量和時(shí)程調(diào)整？45第四十五頁(yè)，共74頁(yè)。BRAF-V600抑制劑

（一線治療）第四十六頁(yè)，共74頁(yè)。BRAFV600E突變及其抑制劑BRAFV600E突變情況---高加索人：~50%1，中國(guó)人：~25%2---BRAFV600E活化突變導(dǎo)致細(xì)胞增殖，抑制凋亡1Vemurafenib能有效抑制BRAF突變3I期臨床研究已顯示出vemurafenib驚人的抗腫瘤療效4既往的針對(duì)晚期黑色素瘤的大型多中心研究從未顯示出超過20%的有效率4-71Gray-SchopferVetal.Nature2007;445:851.2Kongetal.2011，ASCOmeeting;Abs8568.3

Bollagetal.Nature2010;467:596.4Flahertyetal.NEJM2010;363:809.5Chapmanetal.JClinOncol1999;17:2745.6Middletonetal.JClinOncol2000;18:158.7Tsaoetal.NEnglJMed2004;351:998第四十七頁(yè)，共74頁(yè)。Vemurafenib作用機(jī)制第四十八頁(yè)，共74頁(yè)。BRIM3--試驗(yàn)First-lineVemurafenibSignificantlyImprovedOSandPFSvsDacarbazineinBRAFV600EMutation–PositiveMetastaticMelanoma第四十九頁(yè)，共74頁(yè)。研究設(shè)計(jì)BRAFV600EmutationStratificationStageECOGPS(0vs1)LDHlevel(↑vsnl)GeographicregionScreening960mgpobid(N=337)1000mg/m2ivq3w(N=338)DacarbazineVemurafenibRandomizationN=675第五十頁(yè)，共74頁(yè)。1009080706050403020100Progression-freesurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112HazardRatio0.26(95%CI;0.20-0.33)Log-rankP<0.0001Months274275213268852114812228105165010356163403Dacarbazine

(N=274)Vemurafenib(N=275)PFS曲線

(截止時(shí)間2010-12-30)Median1.6mosMedian5.3mos第五十一頁(yè)，共74頁(yè)。1009080706050403020100Overallsurvival(%)No.ofpatientsinfollowupDacarbazineVemurafenib0123456789101112Vemurafenib(N=336)Est6mosurvival84%Months3363362833201922661372109816264111398020351611Dacarbazine(N=336)Est6mosurvival64%914Hazardratio0.37(95%CI;0.26-0.55)Log-rankP<0.0001生存曲線

(截止時(shí)間2010-12-30Dec30)第五十二頁(yè)，共74頁(yè)?？陀^有效率

(RECIST1.1)CRPROverallresponserateVemurafenib0.9%47.5%48.4%Dacarbazine05.5%5.5%第五十三頁(yè)，共74頁(yè)。腫瘤縮小圖例Percentchangefrombaselineinsumoftumordiameters>100500-50-100>100500-50-100DacarbazineVemurafenib第五十四頁(yè)，共74頁(yè)。本項(xiàng)研究小結(jié)Vemurafenib降低了63%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(p<.0001)，降低74%的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(p<.0001)Vemurafenib治療組在所有亞組分析中均顯示出優(yōu)勢(shì)，包括M1c期和LDH的患者副反應(yīng)可控，很少出現(xiàn)因副反應(yīng)停藥與標(biāo)準(zhǔn)治療比較，Vemurafenib是第1個(gè)被證實(shí)能延長(zhǎng)ORR、PFS和OS的單藥第五十五頁(yè)，共74頁(yè)。BRAF-V600E抑制劑

（二線治療）第五十六頁(yè)，共74頁(yè)。抗CTLA4--單抗

（一線治療）第五十七頁(yè)，共74頁(yè)。抗CTLA4--單抗

（一線治療）研究目的第五十八頁(yè)，共74頁(yè)。療效評(píng)價(jià)ORR53%byIRCORR57%byinvestigatorassessments(INV)RR,includingunconfirmed,69%(INV)PRin4of10BRAFV600KpatientsResponserate(%)n=70n=38n=1853%CR+PR5%CR29%14%Errorbarsrepresent95%confidenceintervals第五十九頁(yè)，共74頁(yè)。本項(xiàng)研究小結(jié)Vemurafenib用于BRAFV600E突變患者二線治療的總有效率為53%毒副反應(yīng)可控并可逆，需要進(jìn)行劑量調(diào)整或停藥第六十頁(yè)，共74頁(yè)。BRAFV600E抑制劑小結(jié)Vemurafenib一線或二線治療BRAFV600E突變患者的有效率均為～50%左右所有亞組分析均獲益中位PFS為6-7m，中位OS？副反應(yīng)可控存在的問題及展望有望被FDA批準(zhǔn)治療BRAFV600E突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療繼發(fā)耐藥問題?：呈爆發(fā)性進(jìn)展可能解決1/4中國(guó)晚期黑色素瘤患者的治療問題第六十一頁(yè)，共74頁(yè)。C-KIT抑制劑

第六十二頁(yè)，共74頁(yè)。CKIT抑制劑

第六十三頁(yè)，共74頁(yè)。毒副反應(yīng)第六十四頁(yè)，共74頁(yè)。療效ResponsePtsN=43PtsEscalationN=15CR0(0%)0(0%)PR10(23%)0(0%)SD13(30%)1(6.7%)PD20(47%)0(0%)DCR(Diseasecontrolrate)23(53%)1(6.7%)第六十五頁(yè)，共74頁(yè)。生存數(shù)據(jù)ResponseN=43JGuoetal#.Kornetal*.MedianPFS3.5m1.7m6-monthPFSrate36.6%15%MedianOS14.0m6.2m1-yearOSrate51.0%26%#JGuoetal.JclinOncol,accepted2011;18March.*Kornetal.JclinOncol,2008;26:527-534第六十六頁(yè)，共74頁(yè)。典型CT對(duì)照---imatinib治療前后第六十七頁(yè)，共74頁(yè)。療效與PFS或OS的關(guān)系實(shí)線:pts(PR+SD)n=