口服異維甲酸在痤瘡治療中的應(yīng)用進(jìn)展

關(guān)于口服異維甲酸在痤瘡治療中的應(yīng)用進(jìn)展第1頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡是一類毛囊皮脂腺單位的疾病會(huì)導(dǎo)致皮膚永久性疤痕和精神壓力，明顯影響患者的外貌和自信心2005國(guó)際痤瘡治療共識(shí)：早治、依從性，治療的價(jià)值是有效改善患者的生活質(zhì)量最嚴(yán)重的痤瘡類型好發(fā)于男性，有研究提示焦慮和憤怒是重度痤瘡形成的重要因素中年女性痤瘡原因（1）職業(yè)女性化妝，（2）慢性壓力致雄激素分泌增加，（3）合并內(nèi)分泌疾病第2頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡發(fā)病機(jī)制粉刺形成：毛囊口粘著性角化過(guò)度，是由于遺傳因素與痤瘡丙酸桿菌綜合作用致皮脂及激素變化產(chǎn)生大量角蛋白，使毛囊角栓形成呈微粉刺、白頭粉刺、黑頭粉刺炎癥皮損：痤瘡丙酸桿菌繁殖的產(chǎn)物及趨化因子等導(dǎo)致炎癥皮損發(fā)生，即丘疹、膿皰毀容性皮損：炎癥強(qiáng)度或擠壓致毛囊壁破裂產(chǎn)生毛囊周圍炎癥反應(yīng)，則結(jié)節(jié)及囊腫甚至疤痕形成第3頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、變窄、阻塞皮脂腺肥大皮脂過(guò)量↑微生物作用炎癥啟動(dòng)痤瘡發(fā)病機(jī)理示意圖疤痕形成色素沉著外源性脂質(zhì)遺傳因素↓雄性激素必須物質(zhì)缺乏某些藥物及外源性化學(xué)物質(zhì)第4頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第5頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡的治療原則確定皮損類型及嚴(yán)重程度以制定治療方案治療目的是減少皮損發(fā)生、阻止遺留疤痕，要達(dá)到治療的最佳效果則必須持續(xù)和延長(zhǎng)治療時(shí)間告之自然過(guò)程，輕者4－5年，重者可12年或終身過(guò)度清洗不必要，用手洗比用毛巾洗更好避免過(guò)度擠壓及剝皮，減少面部按摩第6頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)治療毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度：外用維甲酸、口服異維A酸使之角化正常痤瘡丙酸桿菌及繼發(fā)感染：外用/內(nèi)服抗生素、過(guò)氧化苯甲酰、異維A酸（間接）、藍(lán)光毛囊破裂異物炎癥反應(yīng)：糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)或口服、非甾體抗炎藥、阻止嗜中性粒細(xì)胞趨化的抗生素、異維A酸紅光、光動(dòng)力療法皮脂分泌亢進(jìn)：異維A酸、激素療法、光動(dòng)力激光可針對(duì)多個(gè)環(huán)節(jié)，尤紅斑及囊腫，次粉刺、皮脂溢

治療應(yīng)盡可能多地覆蓋以上因素第7頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月維A酸的生物學(xué)效應(yīng)誘導(dǎo)凋亡血管生成真皮基質(zhì)的合成皮質(zhì)類固醇的拮抗作用抗皮脂溢出及間接抗菌（只有異維A具顯著作用）抗炎及免疫學(xué)作用形態(tài)發(fā)生調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化（使毛囊角化正?；?duì)黑素的作用腫瘤預(yù)防和治療作用生物學(xué)的多樣性JAAD1998.39;(2):s2~7,KligmanAr7

抗角化作用第8頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月維A酸的臨床治療范圍治療的多樣性痤瘡光老化魚(yú)鱗病等遺傳性皮膚病增生性瘢痕酒渣鼻慢性角化性皮膚病粘膜的角化性疾病抗腫瘤毛發(fā)生長(zhǎng)干眼病病毒的感染萎縮紋脫色素作用創(chuàng)傷愈合第9頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡分級(jí)方法1級(jí)（輕度）2級(jí)（中度）3級(jí)（重度）4級(jí)（嚴(yán)重度）僅有粉刺除粉刺外還有炎性皮疹除有粉刺、炎性皮疹外還有數(shù)目少小結(jié)節(jié)或囊腫除有粉刺、炎性皮疹外，結(jié)節(jié)、囊腫較多或有瘢痕趨向者強(qiáng)調(diào)皮損的性質(zhì)，參考皮損的數(shù)量第10頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡治療選擇原則一級(jí)(輕度)二，三級(jí)(中度)四級(jí)(重度)維持治療外用維甲酸外用維甲酸異維A·口服輔用脈沖染料激光外用維甲酸過(guò)氧化苯甲酰果酸療法粉刺擠壓器外用抗生素激光治療過(guò)氧化苯甲酰外用抗生素過(guò)氧化苯甲酰或外用抗生素口服抗生素紅藍(lán)光照射口服和外用抗生素激素療法或皮損內(nèi)注射類固醇口服異維A性激素治療四環(huán)素類或大環(huán)酯類小劑量維持異維A持續(xù)或間歇第11頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月外用維A酸制劑治療痤瘡常用有阿達(dá)帕林（達(dá)芙文）、0.05％－0.1％維A酸乳膏、他扎羅汀凝膠和乳膏；對(duì)各期皮損均有效，長(zhǎng)期用可減少?gòu)?fù)發(fā)治療反應(yīng)為適應(yīng)期（2周左右），可有發(fā)紅及脫屑；粉刺排出期（3－6周），可有新發(fā)丘疹和膿皰；維持療效期（8周后），皮損數(shù)目減少減少刺激可從弱到強(qiáng)或間歇用藥或短暫接觸，逐漸適應(yīng)，避開(kāi)敏感區(qū)（鼻、口、眼周），保濕潤(rùn)膚及防曬也重要記住每晚皮膚干燥后使用，外用1月很少見(jiàn)效，其療效1月10％，而8月則達(dá)80％改善。能耐受則最好全面部外用第12頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月痤瘡瘢痕的形成原因痤瘡丙酸桿菌感染

LeydenJ,2001.毛囊皮脂腺

皮脂過(guò)度分泌皮脂聚集毛囊擴(kuò)大角化物聚集瘢痕形成

色素沉著

炎性皮損12炎癥反應(yīng)毛囊上皮細(xì)胞過(guò)度角化出口變窄43結(jié)節(jié)微粉刺膿皰丘疹囊腫毛囊周圍強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)（未及時(shí)治療或擠壓）組織破壞及結(jié)締組織修復(fù)第13頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

痤瘡的系統(tǒng)治療藥物維甲酸類

抗生素激素類異維A酸第14頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異維A臨床應(yīng)用中的問(wèn)題？12345維甲酸療法的地位問(wèn)題維甲酸的正確使用問(wèn)題維甲酸療法的安全性問(wèn)題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問(wèn)題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題第15頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異維A治療痤瘡的地位1234維甲酸類藥物中只有異維A具有顯著抗痤瘡及皮脂溢出作用異維A是唯一能長(zhǎng)期緩解，甚至“治愈”痤瘡的藥物異維A可作用痤瘡所有致病環(huán)節(jié)異維A小劑量較長(zhǎng)期治療效果好、耐受性好、安全第16頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異維A酸在痤瘡治療中的應(yīng)用選擇的治療方案是副作用最少的針對(duì)痤瘡發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行治療-有高效性-盡可能考慮患者的依從性聯(lián)合治療抗生素激光口服藥qd，Bid異維A酸小劑量異維A酸10-30mg/日第17頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服異維A酸治療痤瘡的現(xiàn)狀2000~20091982異維A酸就開(kāi)始被用于治療痤瘡在全世界有11.2百萬(wàn)克異維A酸被使用異維A酸是作用于所有痤瘡病理生理環(huán)節(jié)的唯一藥物，對(duì)于中重度痤瘡有顯著療效AcneGuideline2005Update,November2005,Vol.95,No.11SAMJAustralasianJournalpfDermatology2010第18頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服異維A酸治療痤瘡的機(jī)制降低皮脂腺分泌率：可達(dá)減少皮脂腺最有效的藥物減少皮脂腺細(xì)胞數(shù)目減少皮脂腺體積Dermatology1998;196:141–14290%第19頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服異維A酸治療痤瘡的機(jī)制增強(qiáng)毛囊皮脂腺導(dǎo)管細(xì)胞的有絲分裂活性提高毛囊漏斗部角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率調(diào)節(jié)KC的終端分化階段Dermatology1998;196:141–142第20頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不適合P.acne的繁殖P.acne成Log3對(duì)數(shù)周期減少口服異維A酸治療痤瘡的機(jī)制顯著減少皮脂溢出減少毛囊皮脂腺導(dǎo)管的阻塞，保持通暢改變導(dǎo)管中微環(huán)境抑制P.acne

比口服和局部外用抗生素的抑制作用還強(qiáng)Dermatology1998;196:142第21頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服異維A酸治療痤瘡的機(jī)制

抑制脂氧化酶抑制花生四烯酸的氧化代謝

減少白三烯等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生

抑制中性粒細(xì)胞溶酶體酶的釋放

阻止中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞游走抗炎Dermatology1998;196:142第22頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用中的問(wèn)題？12345維甲酸療法的地位問(wèn)題維甲酸的正確使用問(wèn)題維甲酸療法的安全性問(wèn)題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問(wèn)題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題第23頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

口服異維A酸適應(yīng)癥以往僅限于具毀容性的重度痤瘡目前認(rèn)為有疤痕形成趨向的中度痤瘡應(yīng)早用

常規(guī)治療不滿意的輕度痤瘡也可應(yīng)用皮膚太油膩感覺(jué)不適者也適宜用

EurJDermatol2004;14:392AcneGuideline2005Update,November2005,Vol.95,No.11SAMJ;890Guidelinesofcareforacnevulgarismanagement,JAmAcadDermatol2007;56:656聯(lián)合治療特殊類型痤瘡，如爆發(fā)性痤瘡、反向性痤瘡——早期治療可改善美觀、恢復(fù)自信、減少心理障礙發(fā)生第24頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月國(guó)外對(duì)發(fā)表的文獻(xiàn)/資料進(jìn)行分析研究73%020406080100Isotretinoin避孕藥只有Isotretinoin治療能減少痤瘡的復(fù)發(fā)。既往Isotretinoin僅用于重癥患者，現(xiàn)在也逐漸應(yīng)用于中度痤瘡。在歐洲Isotretinoin的處方在增加，而美滿霉素的處方在減少。長(zhǎng)期使用Isotretinoin沒(méi)有發(fā)現(xiàn)累計(jì)性的副作用。臨床療效結(jié)論JEurAcadDermatolVenereol1998Sep;11Suppl1:S13-9;discussionS28-9四環(huán)素第25頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

前瞻性、開(kāi)放性研究

分組劑量療程（月）總有效（%）復(fù)發(fā)(%)12-20歲0.3-0.4mg/kg/d694.85.221-35歲0.3-0.4mg/kg/d692.67.4

臨床應(yīng)用治療痤瘡的評(píng)價(jià)(1)Amichiaetal,Low-doseofisotretinoininthetreatmentofacnevulgaris.JAmAcadDerm2006,54(4):644-646

入選：638例男性和女性中度痤瘡患者劑量：均用劑量20mg/d

結(jié)論：小劑量異維A酸20mg/d，6個(gè)月療程治療中度痤瘡是有效的，嚴(yán)重副作用發(fā)生率低，且有效控制復(fù)發(fā)率第26頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月———————————————————組別療程(周）治愈率%有效率%———————————————————泰爾絲組1287.596.9（N=32）四環(huán)素組（N=36）1227.838.9———————————————————黃躍深等，口服異維A酸治療中重度痤瘡臨床觀察，臨床皮膚科雜志，2006,35(7):473臨床應(yīng)用治療痤瘡的評(píng)價(jià)(2)

方法：泰爾絲第1個(gè)月20mg,bid;第2-3個(gè)月，10mg,tid,共治療12周第27頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月—————————————————————組別療程(周）治愈率%顯效%有效%無(wú)效%P值—————————————————————泰爾絲組658.1844.8200(N=60）維胺酯組(N=62）622.4160.3412.075.17—————————————————————臨床應(yīng)用治療痤瘡的評(píng)價(jià)(3)異維A酸治療中度尋常痤瘡臨床療效觀察，臨床皮膚科雜志，2005,34（10）：700-7010.0001方法：泰爾絲20mg,bid,共治療6周;維胺酯50mg,bid,治療6周第28頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月方法：1743例，采用不同異維A酸劑量治療，隨訪時(shí)間超過(guò)6年分成四組：極低劑量(＜0.25mg/kg/d)低劑量(0.26-0.5mg/kg/d)中等劑量(0.51-0.75mg/kg/d)高劑量(0.76-1.0mg/kg/d)臨床應(yīng)用治療痤瘡的評(píng)價(jià)(4)AustralasianJournalofDermatology2010第29頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不同劑量異維A酸治療的有效性AustralasianJournalofDermatology2010第30頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服異維A酸的治療劑量、療程臨床發(fā)現(xiàn)高劑量1mg/kg/d達(dá)最佳效果，但副作用不耐受；低劑量0.5mg/kg/d較長(zhǎng)期治療同樣達(dá)到良好療效，但耐受性好。故推薦劑量為每日20-40mg英國(guó)醫(yī)師Harms1989年提出累積劑量至少達(dá)120mg/kg則可減少減輕復(fù)發(fā)，超過(guò)150mg/kg不會(huì)有更好的療效。故根據(jù)每日劑量的多少，療程一般在6月左右應(yīng)告訴病人，療效顯著要在1月后，最初1月內(nèi)因粉刺排出時(shí)刺激可有“加重”現(xiàn)象。若服用異維A8周無(wú)效則需改用抗雄激素療法對(duì)異維A治療抵抗的皮損是閉合性粉刺及微囊腫性痤瘡，可能需果酸或激光聯(lián)合治療第31頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異維A酸小劑量與大劑量療法比較

95.6%87.5%90.9%68.8%有效率總累計(jì)劑量≥120mg/kg（23例）所有病例（n=32)總累計(jì)劑量≥120mg/kg（11例）所有病例（n=32)

大劑量（每天3-6粒）小劑量（每天1-2粒）

達(dá)到足療程，小劑量療法與大劑量療法無(wú)顯著性差異不足療程，小劑量療法的有效率明顯低于大劑量療法研究目的：觀察小劑量異維A酸治療痤瘡的有效性和耐受性，并與大劑量療法進(jìn)行對(duì)比入選：共64名病例（46名中度痤瘡、18名重度痤瘡），分為二組，隨訪7年方法：n1=0.15-0.4mg/kg(每天1-2粒）

n2=0.5-1.0mg/kg(每天3-6粒）觀察：瘢痕改善率、耐受性、不良反應(yīng)Low-doseschemaofisotretinoininacnevulgaris,INT.J.CLIN.Pharmacol

第32頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月每天1-2粒、達(dá)到120mg/kg累計(jì)劑量顯著減少瘢痕形成小劑量、足療程異維A酸顯著減少瘢痕Low-doseschemaofisotretinoininacnevulgaris,INT.J.CLIN.Pharmacol

第33頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Amichiaetal,JAAD2006,54(4):644-646小劑量足療程異維A酸有效預(yù)防復(fù)發(fā)痤瘡復(fù)發(fā)率%痤瘡復(fù)發(fā)率%n=638例隨訪期4年3.95.9每天2粒，6個(gè)月異維A酸療法有效治療中度痤瘡，降低復(fù)發(fā)率異維A酸（20mg/日,治療6個(gè)月）治療中度痤瘡復(fù)發(fā)率的研究第34頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小劑量、足療程更貼近國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用小劑量、足療程異維A酸顯著減少瘢痕小劑量、足療程異維A酸有效預(yù)防復(fù)發(fā)小劑量、足療程異維A酸療法臨床安全性高第35頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用中的問(wèn)題？12345維甲酸療法的地位問(wèn)題維甲酸的正確使用問(wèn)題維甲酸療法的安全性問(wèn)題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問(wèn)題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題第36頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服異維A酸藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度蛋白結(jié)合率肝腸循環(huán)排泄半衰期血濃度高峰25%2-4h雙峰100%10-20h尿、膽汁中結(jié)合形式排出代謝迅速、無(wú)組織蓄積第37頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月服藥前1個(gè)月停藥后3個(gè)月致畸最嚴(yán)重的不良反應(yīng)女性患者必須采取有效的避孕措施服藥期間異維A酸治療痤瘡的安全性（1）國(guó)外報(bào)道停藥10天異維A酸濃度回復(fù)生理水平第38頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月維甲酸類藥物避孕時(shí)間比較異維A酸維胺酯阿維A阿維A酯0

6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月24個(gè)月（2年）36個(gè)月（3年）維甲酸類中口服異維A酸避孕時(shí)間最短，病人依從性更高（國(guó)外專著有標(biāo)1個(gè)月）第39頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異維A治療痤瘡的安全性（2）血脂升高：主要發(fā)生于有高脂血癥家族史及肥胖者，小劑量療法很少發(fā)生骨骼毒性：比阿維A少見(jiàn)，建議兒童及長(zhǎng)期服用的青少年者每半年至1年做一次腰部及長(zhǎng)骨X線檢查，注意骨痛、骨肥大、骨骺閉鎖、肌腱鈣化及骨質(zhì)疏松肝毒性：很少見(jiàn)，尤其初2個(gè)月，有乙肝病者慎用，或使用期間監(jiān)測(cè)第40頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月禁忌異維A酸安全性（3）四環(huán)素類維生素A大劑量水楊酸或吲哚美辛增加假性腦瘤的風(fēng)險(xiǎn)維生素A過(guò)多綜合癥增加異維A中毒的風(fēng)險(xiǎn)第41頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小劑量療法不良反應(yīng)更少臨床安全性和依從性更高Low-doseschemaofisotretinoininacnevulgaris,INT.J.CLIN.Pharmacol異維A酸治療痤瘡皮膚粘膜副作用（4）第42頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異維A酸有效性與安全性的平衡

AustralasianJournalofDermatology2010每天2粒異維A酸治療中重度痤瘡有效率高，局部不良反應(yīng)發(fā)生率更低1743例，采用不同異維A酸劑量治療，隨訪時(shí)間超過(guò)6年極小劑量(＜0.25mg/kg/d)每天1粒小劑量(0.26-0.5mg/kg/d)每天2粒中等劑量(0.51-0.75mg/kg/d)每天3粒大劑量(0.76-1.0mg/kg/d)每天4粒以上第43頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不同劑量異維A酸治療的

副反應(yīng)發(fā)生率AustralasianJournalofDermatology2010第44頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異維A酸治療痤瘡安全性總結(jié)全身性重要副作用：致畸、血脂升高、骨骼毒性及肝毒性，生育期婦女應(yīng)注意避孕及停藥后避孕3月，其他副作用少見(jiàn)且輕，呈劑量依賴性，停藥后或減藥后可恢復(fù)，且很少會(huì)干擾患者的治療1皮膚黏膜副作用：主要表現(xiàn)為唇炎、口角炎，皮膚干燥在劑量大時(shí)明顯，注意告之病人加強(qiáng)潤(rùn)唇潤(rùn)膚、不戴隱形眼鏡、防曬異維A酸可刺激肉芽組織增生作用，故治療期間及停藥6月內(nèi)不行創(chuàng)傷性治療，以防不規(guī)則疤痕增生，如手術(shù)、脫毛、剝脫性激光等1.AustralasianJournalofDermatology2010第45頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用中的問(wèn)題？12345維甲酸療法的地位問(wèn)題維甲酸的正確使用問(wèn)題維甲酸療法的安全性問(wèn)題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問(wèn)題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題第46頁(yè)，課件共52頁(yè)，創(chuàng)作于20