ACE研究的解讀及臨床啟示

ACE研究的解讀及臨床啟示

L.CN.MKT.09.2017.39352021/10/101研究結(jié)果阿卡波糖心血管評(píng)價(jià)（ACE）研究旨在評(píng)價(jià)阿卡波糖治療對(duì)明確的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。ACE研究結(jié)果：IGT合并心血管疾病人群中應(yīng)用小劑量阿卡波糖（50mgTid），能顯著預(yù)防糖尿?。ㄝ^安慰劑組風(fēng)險(xiǎn)下降18%，P=0.005）在心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面看到減少趨勢（較安慰劑組風(fēng)險(xiǎn)降低11%）具有良好的安全性2021/10/102中國糖尿病正經(jīng)歷著“爆炸式”的增長，全球每3個(gè)糖尿病就有1個(gè)在中國2021/10/103中國快速增長的糖尿病和糖尿病前期人數(shù)中國成人糖尿病前期患病率中國成人糖尿病患病率注圖1：2010年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為；FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L，HbA1c≥6.5%；2007-2008糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L，注：2002糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L；2007-2008糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L且2hPG<7.8mmol/L或7.8mmol/L≤2hPG<11.1mmol/L且PG<6.1mmol/L，或以上兩種情況都包括1.2013年版中國2型糖尿病防治指南.2.NEnglJMed.2010;362(12):1090-1013.JAMA.2017Jun27;317(24):2515-2523.doi:10.1001/jama.2017.7596.許多患者未得到充分的診斷、治療或控制。中國社會(huì)的急速轉(zhuǎn)型及與傳統(tǒng)生活方式和過去的饑荒形成鮮明對(duì)比的致胖環(huán)境，均使得中國人群面臨較高的糖尿病及多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)2021/10/104預(yù)防糖尿病前期人群進(jìn)展為糖尿病在中國具有非凡意義在成年人中，每3人就有1人為糖尿病前期患者若不加干預(yù)，每年每6位IGT患者中將有1人成為糖尿病>3年糖尿病患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率>46%>5年糖尿病患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率>61%>10年糖尿病患者，出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率高到>98%無論發(fā)生微血管還是大血管并發(fā)癥患者的治療費(fèi)用增加4倍中國糖尿病防控藍(lán)皮書2011中國糖尿病雜志，2003；11（4）：238-41.NEnglJMed.2010;362:1090-101.DiabetesCare.1997;

20(4)：537-44.生活方式干預(yù)能有效預(yù)防新發(fā)糖尿病GuangweiLi,PingZhang,JinpingWang,etal.Lancet2008;371:1783–89.DiabetesPreventionProgramResearchGroup.Lancet2009;374:1677–86.JAAKKOTUOMILEHTO,JAANALINDSTROM,JOHANG.ERIKSSON,etal.NEnglJMed2001;344:1343-50.51%新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低34%新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低58%新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低中國大慶研究美國DPP研究芬蘭DPS研究在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，采用藥物治療能否進(jìn)一步降低糖尿病發(fā)生率？2021/10/106NAVIGATOR研究：

在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，那格列奈未能進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，且顯著增加7%NEnglJMed.2010;

362:

1463-76.

隨訪時(shí)間（年）安慰劑HR(95%CI):1.07(1.00–1.15);P=0.0536%那格列奈34%累計(jì)事件發(fā)生率的K-M估計(jì)(%)9306名糖耐量受損、心血管危險(xiǎn)因素或有確診的心血管疾病患者隨機(jī)接受那格列奈（或安慰劑）治療，并進(jìn)行中位隨訪時(shí)間為5年的隨訪。2021/10/107發(fā)生糖尿病的時(shí)間（月）糖尿病累積發(fā)生率（%）對(duì)照組二甲雙胍生活方式+二甲雙胍生活方式干預(yù)55.0%40.5%39.5%39.3%28.526.4RRR28.2P0.0290.0220.018IDPP-1研究:

在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，二甲雙胍未能進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)Diabetologia.2006Feb;49(2):289-97.531名（421名男性110名女性）IGT受試者隨機(jī)分為四組：第1組為對(duì)照組，第2組為生活習(xí)慣干預(yù)組（LSM），第3組為二甲雙胍（MET）治療組，第4組為LSM+MET。主要結(jié)局指標(biāo)是使用世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)診斷的2型糖尿病，中位隨訪期為30個(gè)月。2021/10/108ACE研究：

在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，阿卡波糖進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)18%RR0.82;95%CI0.71-0.94新發(fā)糖尿?。?）隨訪時(shí)間（年）對(duì)照組阿卡波糖18%P值=0.005新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)2015105001234562021/10/109和其他研究相比，ACE研究在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上

進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)18%更加難能可貴65.8%14.1/100人年42.8%7.9/100人年33.9%8.04/100人年16%3.84/100人年大慶研究1,4NAVIGATOR研究ACE研究基線合并冠心病/CVD的比例0.9%-1.6%24.2%100%*1.Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.2NEnglJMed.2010Apr22;362(16):1477-90.3.ACE.EASD2017.4.GongQ,etal.DiabetesCare.2016Sep;39(9):1550-5.大慶研究-（無生活方式干預(yù)）大慶研究（生活方式干預(yù)組）NAVIGATOR-安慰劑組（生活方式干預(yù)組）ACE研究安慰劑組（生活方式干預(yù)組）18%*冠心病患者對(duì)生活方式的依從性或高于非冠心病的患者2021/10/1010阿卡波糖延緩糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制：

降低餐后血糖+減少餐后胰島素分泌LancetDiabetesEndocrinol.2014Jan;2(1):46-55.doi:10.1016/S2213-8587(13)70021-4.HanefeldM,SchaperF.ExpertReviewofCardiovascularTherapy.2008;6(2):153-163.阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，同時(shí)減少胰島素分泌，更有利于糖尿病前期人群的胰島細(xì)胞功能恢復(fù)**兩組間比較p<0.01?p<0.05,?p<0.01,與基線比較0min30min120min180min0min30min120min180min??????**???????平均胰島素(uIU/mL)

平均胰島素(uIU/mL)

阿卡波糖二甲雙胍?**?**0周24周48周0周24周48周2021/10/1011ACE

vs.NAVIGATOR：

不同降低餐后血糖機(jī)制對(duì)患者代謝狀態(tài)的影響不同NEnglJMed.2010;

362:

1463-76.但在NAVIGATOR研究中，那格列奈促進(jìn)胰島素分泌，增加體重、腰圍，整體把代謝推向了一個(gè)惡化的狀態(tài)ACE研究中，阿卡波糖顯著降低了治療組患者的體重，進(jìn)一步優(yōu)化了病人代謝狀態(tài)2021/10/1012ACE研究CV結(jié)果引發(fā)的思考2021/10/1013ACE研究對(duì)象為IGT中位藥物治療時(shí)間為3年2021/10/1014在干預(yù)的前8-10年，IGT干預(yù)組的心血管事件發(fā)生率與對(duì)照組幾乎一致10年后曲線逐漸分開，并隨時(shí)間推移，到23年組間才出現(xiàn)顯著性差異中華內(nèi)科雜志.2015;54(1):

13-17.大慶研究：IGT生活方式干預(yù)

--干預(yù)早期即顯著降低新發(fā)糖尿病

--而心血管風(fēng)險(xiǎn)在前8年幾乎沒有分離Guangwei

Lietal.LancetDiabetesEndocrinol2014;3Apr:publishedonline.20年23年新發(fā)糖尿病心血管事件2021/10/1015UKPDS研究結(jié)果也不支持低于5年的隨訪可以在糖尿病早期患者中獲得心血管預(yù)后的改善（年）平均隨訪10.7年平均隨訪8.5年心肌梗死發(fā)生率1.NEnglJMed.2008;

359:

1577-89.2.Lancet.1998;352:837–53.3.Lancet.1998;352:854–65.RR

0.84(0.71-1.00)P=0.052RR

0.85(0.74–0.97)P=0.01UKPDS入選新診斷2型糖尿病患者，強(qiáng)化降糖治療在干預(yù)前10年也并未在心肌梗死終點(diǎn)上取得顯效。UKPDS研究前10年的隨訪中，強(qiáng)化降糖未能顯示出對(duì)心肌梗死的益處UKPDS研究后續(xù)隨訪：干預(yù)15年后，強(qiáng)化降糖組的心肌梗死發(fā)生率降低才逐步達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性2021/10/1016DPP/DPPOS:

二甲雙胍在IGT人群中的大血管獲益尚未得到驗(yàn)證NEnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403.ADA74thScientificSessionsoralpresentation.AmericanDiabetesAssociation:NathanDM,etal"ResultsfromtheDiabetesPreventionProgramOutcomesStudy:1996-2013"ADA2014.Diabetologia.2017Aug2.doi:10.1007/s00125-017-4361-9.DPP：前期平均干預(yù)2.8年DPPOS：后續(xù)延長隨訪至15年都未看到二甲雙胍治療能夠降低大血管事件的發(fā)生率2021/10/1017ACE研究:阿卡波糖的劑量是50mg2021/10/1018STOP-NIDDM試驗(yàn)：

阿卡波糖的CV獲益基于日治療劑量100mg/tidLancet.2002Jun15;359(9323):2072-7.JAMA.2003;290(4):486-494(doi:10.1001/jama.290.4.486)在STOP-NIDDM中，阿卡波糖顯示出具有改善IGT人群CV預(yù)后的益處但與ACE研究不同，STOP-NIDDM研究所使用的劑量為100mg/tidSTOP-NIDDM試驗(yàn)中，阿卡波糖的起始劑量為50mg/d，逐漸滴定至100mg/tid或最大耐受劑量2021/10/1019MeRIA7:一項(xiàng)對(duì)七個(gè)關(guān)于阿卡波糖的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中獲得的心血管相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估的薈萃分析,這共納入2型糖尿病患者2180例,其中最短試驗(yàn)周期為52周,主要觀察終點(diǎn)為發(fā)生心血管事件的時(shí)間HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.納入研究用藥方法Chiassonetal.199450mg/tid，逐步滴定至100mg/tidJosseetal.2003起始治療劑量從50mg/qd逐步滴定至100mg/tidBachmann.etal.2003研究用藥劑量從100mg/d起始，至第7周起直至78周，患者均使用100mg/tid治療AnnInternMed.1994Dec15;121(12):928-35.DiabetesResClinPract.2003Jan;59(1):37-42.DiabetesNutrMetab.1999Aug;12(4):277-85.任一心血管事件心肌梗死心力衰竭35%64%45%P=0.012P=0.0061P=0.2251MeRIA7薈萃研究所納入的7項(xiàng)RCT都是用至100mgtid2021/10/1020

臺(tái)灣真實(shí)世界研究：

阿卡波糖的累積劑量越大，CV事件風(fēng)險(xiǎn)越低JDiabetesRes.2014;

2014：812628.臺(tái)灣地區(qū)隊(duì)列研究，從醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫中選取644792例既往無CVD的新診斷2型糖尿病患者，其中109139例(16.9%)接受阿卡波糖治療，隨訪7年，評(píng)估其CVD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于研究期間發(fā)生CVD的患者，阿卡波糖可顯著降低CVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；用藥時(shí)間越長，累積劑量越大，療效越為顯著2021/10/1021MARCH研究：新診斷2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mgtid的HbA1c達(dá)標(biāo)率超過80%，且有體重降低等額外獲益84%48周降糖達(dá)標(biāo)率2.5Kg體重降低YangWY,etal.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.在中國新診斷T2DM患者中比較阿卡波糖與二甲雙胍的前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放、平行對(duì)照、非劣效研究，隨訪時(shí)間1年。784例患者隨機(jī)分組接受二甲雙胍緩釋片(1500mgqd，n=393)或阿卡波糖(維持劑量100mgtid，n=391)治療，為期48周。2021/10/1022阿卡波糖心血管獲益機(jī)制或需要

100mgtid方能顯著顯現(xiàn)WangG,etal.PLoSOne.2014Aug22;9(8):e105698.219名糖尿病早期患者，測量基線頸動(dòng)脈IMT后，隨機(jī)分入拜唐蘋?100mgtid治療組或安慰劑治療組治療2年。兩組患者均接受生活方式干預(yù)，72例患者隨訪時(shí)間達(dá)5年研究納入未經(jīng)治療的2型糖尿病早期患者，隨機(jī)分拜唐蘋100mgtid組或安慰劑組治療20周，測量尿11-脫氫血栓素B2（血小板激活標(biāo)記物）與8-異構(gòu)前列腺素F2α（脂質(zhì)過氧化反應(yīng)標(biāo)記物）P=0.0470.0120.0080.0060.0040.0020.0000.010cIMT年進(jìn)展（mm/年）拜唐蘋?組對(duì)照組阿卡波糖100mg/tid有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，顯著延緩頸動(dòng)脈內(nèi)中膜（cIMT）增厚拜唐蘋100mg阻斷T2DM患者血小板活化途徑，降低氧化應(yīng)激水平JournalofThrombosisandHaemostasis,8:828–8372021/10/1023ACE研究：完善的背景治療2021/10/1024ACE研究：讓西方研究者“刮目相看”--強(qiáng)大、完善的背景治療ACE研究納入人群的心血管危險(xiǎn)因素管理的基線數(shù)據(jù)年齡(歲)64±8抗血小板治療（%）98BMI

(kg/m2)25.4±3.1阿司匹林（%）94血壓(mmHg)130/78他汀類藥物（%）93LDL-C(mmol/L)2.3β受體阻滯劑（%）66甘油三酯(mmol/L)1.4RAAS抑制劑（%）59HbA1c

(%)5.9CCB（%）29PresentedattheAmericanDiabetesAssociation76thScientificSessions2021/10/1025ACE研究的背景治療與阿卡波糖的CV獲益機(jī)制相重合，是獲益顯現(xiàn)的挑戰(zhàn)TorimotoK,etal.CardiovascDiabetol.2013Jan2;12:1.王齊敏.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志.2003,4;12(2)：187-9.DzauV,etal.AmHeartJ.1991Apr;121(4Pt1):1244-63.餐后高血糖氧化應(yīng)激動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈血栓心肌梗死心肌重構(gòu)心室擴(kuò)張充血性心衰餐后血糖心血管疾病的主要事件鏈他汀、RAAS阻斷劑、阿司匹林、氯吡咯雷的保護(hù)！內(nèi)皮損傷

ACE研究納入IGT人群PPG基線僅9.3mmol/l，下降空間有限，而且對(duì)照組在診斷糖尿病之后會(huì)加用二甲雙胍等降糖藥2021/10/1026中華醫(yī)學(xué)雜志2009年3月17日第89卷第10期而糖尿病的餐后血糖以及血糖波動(dòng)，遠(yuǎn)高于IGT人群NGT組IFG組IGT組IFG/IGT組T2DM組12108642024681012141618202224時(shí)間(h)CGMS血糖值(mmol/L)糖尿病患者由餐后血糖和血糖波動(dòng)所觸發(fā)的氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷也更為顯著，這意味著患者從降糖治療中的獲益也將更為顯著2021/10/1027來自6萬例患者的真實(shí)世界研究

阿卡波糖降低糖尿病患者餐后血糖的療效隨患者基線水平升高而增強(qiáng)WengJ,etal.DiabetesMetabResRev.2015Feb;31(2):155-67.PPG改變幅度(mg/dl)基線研究收集了來自全球范圍內(nèi)包括21個(gè)國家的10項(xiàng)非干預(yù)性研究和上市后監(jiān)測研究,共62905例T2DM患者,匯總分析阿卡波糖治療隨訪3個(gè)月和最后隨訪時(shí)的療效,

基線血糖水平PPG改變幅度(mmol/l)P<0.00014.915.96.376.967.478.018.579.119.6810.210.811.311.912.714.317.9當(dāng)餐后血糖水平更高的糖尿病患者使用阿卡波糖時(shí)，阿卡波糖將發(fā)揮更為顯著的降糖效果，由此產(chǎn)生的臨床益處也將更為顯著2021/10/10283B研究：真實(shí)世界中糖尿病患者基礎(chǔ)治療的完善程度遠(yuǎn)未達(dá)到ACE的水平CCMR-3B研究：共納入選取2010-2011年在全國6個(gè)不同地區(qū)、104家不同級(jí)別醫(yī)院就診的T2DM患者25454例，根據(jù)既往病史分為心腦血管事件一級(jí)預(yù)防組（n=19757）和二級(jí)預(yù)防組（n=5697）降壓藥物：整體人群的降壓藥物使用率僅有42.9%他汀類使用情況：整體人群的他汀類（HMG-CoA）使用率僅為19.9%阿司匹林使用情況：整體人群的阿司匹林使用率為18.5%AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.doi:10.1016/j.amjmed.2013.02.035.2021/10/1029ACE研究CV結(jié)果的思考：

研究人群的選擇2021/10/1030目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為：氧化應(yīng)激可能是阿卡波糖心血管獲益的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOP-NIDDM研究討論部分：以上所有這些觀察到阿卡波糖可以降低氧化應(yīng)激的結(jié)果，可能會(huì)在，至少有一部分能夠在預(yù)防CVD和高血壓方面顯現(xiàn)治療益處ACE研究方案背景部分：…餐后血糖的快速升高可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，這可能是通過氧化應(yīng)激途徑2021/10/1031對(duì)于新診斷T2DM患者，

阿卡波糖可顯著改善氧化應(yīng)激指標(biāo)SunW,etal.CurrMedResOpin.2016Apr7:1-34.自基線的改變值組間相比，P均＜0.05SOD：即超氧化物歧化酶，是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，可清除生物體內(nèi)自由基，避免炎癥、腫瘤侵犯MDA：丙二醛，自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的氧化終產(chǎn)物，可引起蛋白質(zhì)、核酸等交聯(lián)聚合，具有細(xì)胞毒性一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，入選108例中國超重和/或肥胖的新診斷2型糖尿病患者，基線HbA1c為7%-10%，患者隨機(jī)接受二甲雙胍(1500mg/d，n=54)或阿卡波糖(100mgtid,n=54)治療24周。觀察阿卡波糖和二甲雙胍用于新診斷T2DM的療效和安全性2021/10/1032NodeK,InoueT.CardiovascDiabetol.2009Apr29;8:23.%mg/dLU/mLFMDhsCRPVCAM-1基線時(shí)

治療后3個(gè)月新診斷2型糖尿病患者，分別給予阿卡波糖100mg/Tid治療，或單純飲食治療，3個(gè)月后血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的比較FMD:血流介導(dǎo)的舒張功能；hsCRP:高敏C反應(yīng)蛋白；VCAM-1:血管細(xì)胞粘附分子-1P<0.01對(duì)照組阿卡波糖組P<0.01對(duì)照組阿卡波糖組P<0.05對(duì)照組阿卡波糖組并帶來對(duì)T2DM患者的血管內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)的顯著改善2021/10/1033STOPNIDDM研究：阿卡波糖在大血管事件鏈的早期顯著獲益泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)條紋中間損傷階段動(dòng)脈粥樣硬化纖維斑塊復(fù)合病變斑塊破裂氧化應(yīng)激造成血管內(nèi)皮損傷但ACE研究入選的所有病人均需經(jīng)冠脈造影確診為冠心病，病程屬于動(dòng)脈粥樣硬化的末期在動(dòng)脈粥樣硬化的末期，僅靠降糖很難逆轉(zhuǎn)病變，治療顯效較為困難ACE研究氧化應(yīng)激往往出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化早期阿卡波糖通過減輕氧化應(yīng)激，逆轉(zhuǎn)或延緩斑塊進(jìn)展的療效在斑塊進(jìn)展早期更容易顯效納入的人群2021/10/1034糖代謝異常病情進(jìn)展動(dòng)脈粥樣硬化程度進(jìn)展STOP-NIDDMSTOP-NIDDM

IGT且合并IGT

僅5%有冠心病MeRIA7；臺(tái)灣真實(shí)世界研究MeRIA7糖尿病人群臺(tái)灣研究：糖尿病，既往無CVDACE研究入選確診冠心病的IGT人群糖代謝異常進(jìn)展維度——糖尿病比IGT階段更容易呈現(xiàn)餐后血糖干預(yù)的作用；動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展維度——血管損傷的早期阿卡波糖更顯著獲益糖耐量正常IGTIGT+IFG新發(fā)糖尿病長病程糖尿病2021/10/10ACE研究對(duì)臨床實(shí)踐的價(jià)值2021/10/1036大慶研究：從IGT進(jìn)展為糖尿病的患者經(jīng)歷的心血管事件，主要發(fā)生于糖尿病診斷后

ADA2016：1388-P,AbstractADA.cfm?id=1A：隨訪前10年進(jìn)展為糖尿病的患者B：隨訪10~20年進(jìn)展為糖尿病的患者C：隨訪20年內(nèi)未進(jìn)展為糖尿病的患者HR*（A/C）:3.0（95%CI1.9-4.8）HR*（A/B）:2.2（95%CI1.3-3.7）*經(jīng)年齡，性別，干預(yù)方式校正隨訪時(shí)間（年）首次CVD事件（%）經(jīng)年齡校正的年CVD事件發(fā)生率（/1000患者年）IGTvs進(jìn)展為糖尿病RR1.90（1.55-2.32）糖耐量減低（IGT）患者越早進(jìn)展為糖尿病，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越高預(yù)防了糖尿病，長期來講終將帶來心血管事件的減少2021/10/1037上海研究：糖尿病比糖尿病前期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)加倍縱向隊(duì)列研究：數(shù)據(jù)來自2002年至2014年期間上海的1609名居民數(shù)據(jù)，排除有CVD病史的患者。Hypertension.2015Mar;65(3):525-30.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04632.心腦血管事件發(fā)病