第六章-芳香胺類藥物的分析

授課內(nèi)容鹽酸普魯卡因原料藥質(zhì)量分析臨床使用頻率高與其他專業(yè)課聯(lián)系緊密結(jié)構(gòu)簡單、官能團典型檢測方法有代表性5/12/2023目前一頁\總數(shù)五十二頁\編于九點教學目標知識目標掌握鑒別、檢查、含量測定的基本原理。技能目標鞏固稱量、滴定操作；學會選用恰當?shù)钠骶?、方法；初步培養(yǎng)藥品全檢能力；情感目標建立強烈的藥物質(zhì)量觀念。5/12/2023目前二頁\總數(shù)五十二頁\編于九點重點、難點難點鑒別：水解反應(yīng)；含量測定：亞硝酸鈉滴定法

鑒別；檢查；含量測定；重點5/12/2023目前三頁\總數(shù)五十二頁\編于九點

如果你是醫(yī)院藥劑科的一名質(zhì)檢員，在下述案例中，如何為鹽酸普魯卡因注射液驗明正身，該批號的鹽酸普魯卡因注射液是合格產(chǎn)品，發(fā)生這樣的悲劇與藥物的質(zhì)量沒有關(guān)系？創(chuàng)設(shè)情境、明確角色：

藥品檢驗從業(yè)人員目前四頁\總數(shù)五十二頁\編于九點案例：1999年秋季的一天，淄博南定電廠組織職工籃球賽，一位隊員在爭搶中摔倒將腿劃傷血流不止，廠里立即將其送到淄博市中心醫(yī)院急診室，當時值班醫(yī)生是一位剛工作不到兩年的大學畢業(yè)生，他處理傷口，進行縫合時，給患者使用了普魯卡因注射液，用藥后不久患者因突發(fā)性休克死亡。

目前五頁\總數(shù)五十二頁\編于九點典型藥物理化特征鑒別試驗雜質(zhì)檢查含量測定練習與小結(jié)學習思路目前六頁\總數(shù)五十二頁\編于九點一）、結(jié)構(gòu)分析對氨基苯甲酸酯類：苯佐卡因鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因一、芳胺類目前七頁\總數(shù)五十二頁\編于九點酰胺類：非那西汀對乙酰氨基酚鹽酸利多卡因一、芳胺類一）結(jié)構(gòu)分析目前八頁\總數(shù)五十二頁\編于九點醋氨苯砜

鹽酸布比卡因一、芳胺類一）結(jié)構(gòu)分析目前九頁\總數(shù)五十二頁\編于九點·HCl

NH2?化學名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽?作用：局部麻醉藥?特點：麻醉強度低，持續(xù)時間短O

代表藥物

鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）

ON目前十頁\總數(shù)五十二頁\編于九點1.你如何找到注射用鹽酸普魯卡因的質(zhì)量標準？2.你能根據(jù)所學說出鹽酸普魯卡因結(jié)構(gòu)上的兩個Ｎ原子哪個是叔Ｎ原子？思考鹽酸普魯卡因質(zhì)量標準查閱《中國藥典》2015年版第二部1098頁。目前十一頁\總數(shù)五十二頁\編于九點結(jié)構(gòu)及性質(zhì)“看圖說話”給出代表藥物5/12/2023目前十二頁\總數(shù)五十二頁\編于九點鹽酸普魯卡因結(jié)構(gòu)：芳伯氨基酯鍵性質(zhì)：重氮化偶合水解應(yīng)用：鑒別、含量測定鑒別叔胺弱堿性鑒別目前十三頁\總數(shù)五十二頁\編于九點物理性質(zhì)：

本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦，隨后有麻痹感。易溶于水；難溶于乙醇、氯仿等。小結(jié)性質(zhì)目前十四頁\總數(shù)五十二頁\編于九點化學性質(zhì)：1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反應(yīng)。水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵易水解。弱堿性：含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具有弱堿性。目前十五頁\總數(shù)五十二頁\編于九點二）、鑒別1．重氮化-偶合反應(yīng)一、芳胺類重氮化偶合β萘酚橙色或猩紅色的沉淀目前十六頁\總數(shù)五十二頁\編于九點目前十七頁\總數(shù)五十二頁\編于九點芳仲胺基：可以發(fā)生亞硝酸鈉反應(yīng)一、芳胺類二）鑒別目前十八頁\總數(shù)五十二頁\編于九點

根據(jù)普魯卡因的結(jié)構(gòu)特點，還可以設(shè)計什么方法鑒別鹽酸普魯卡因？目前十九頁\總數(shù)五十二頁\編于九點鹽酸普魯卡因的鑒別試驗ChP（201５）[鑒別]（2）取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10％氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加熱，變?yōu)橛蜖钗?B)；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣(C)，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀(D)。(1)白色沉淀A為何物？(2)油狀物B為何物？(3)蒸氣C為何物？(4)白色沉淀D為何物？(5)試寫出其鑒別過程反應(yīng)式。目前二十頁\總數(shù)五十二頁\編于九點一、芳胺類二）鑒別2．水解反應(yīng)

目前二十一頁\總數(shù)五十二頁\編于九點1、酸度來源:1)生產(chǎn)過程中:需在酸性條件下進行氧化、酯化、成鹽等反應(yīng)，因此可能會引入酸性雜質(zhì);2)貯藏過程中:可能會水解生成游離酸（對氨基苯甲酸）。

一、芳胺類三）雜質(zhì)檢查目前二十二頁\總數(shù)五十二頁\編于九點2、對氨基苯甲酸的檢查

一、芳胺類三）雜質(zhì)檢查為什么要檢查？鹽酸普魯卡因原料藥及注射用滅菌粉末中對氨基苯甲酸＜0.5%;鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸＜1.2%。目前二十三頁\總數(shù)五十二頁\編于九點目前二十四頁\總數(shù)五十二頁\編于九點四）、含量測定1、亞硝酸鈉滴定法（重氮化法）

1）原理：一、芳胺類目前二十五頁\總數(shù)五十二頁\編于九點

鹽酸普魯卡因分子結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基，在酸性溶液中可與亞硝酸鈉反應(yīng)，故可用亞硝酸鈉滴定法測定含量。一、芳胺類四）含量測定目前二十六頁\總數(shù)五十二頁\編于九點NaNO2滴定法的原理：

在鹽酸的酸性溶液中，NaNO2與具有芳伯氨基（芳香第一胺）的鹽酸普魯卡因發(fā)生重氮化反應(yīng)，定量生成重氮鹽，以消耗NaNO2滴定液（0.1mol/L）的量來計算藥物含量，用永停滴定法指示滴定終點。目前二十七頁\總數(shù)五十二頁\編于九點2）測定的主要條件：（1）反應(yīng)速度與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系①苯環(huán)：吸電基（－SO3,－NO2,－COOH,－X）反應(yīng)速度加快（對位最快）②苯環(huán)：供電基（-CH2R,-OH,-OR）反應(yīng)速度降低（對位最慢）一、芳胺類四）含量測定目前二十八頁\總數(shù)五十二頁\編于九點重氮化反應(yīng)機制：NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NO+Cl-+H2O

水解NO+Cl-

Ar-NH2?HCl→Ar-NH2→

Ar-NH-NO

分子重排HCl

→Ar-N=N-OH→[Ar-N≡N]+Cl-

一、芳胺類四）含量測定目前二十九頁\總數(shù)五十二頁\編于九點（2）反應(yīng)速度與酸的種類及酸度的關(guān)系

HBr>HCl>H2SO4HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（K1）HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（K2）K1>K2300倍一、芳胺類四）含量測定目前三十頁\總數(shù)五十二頁\編于九點KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反應(yīng)速度KHCl

加入適量KBr（催化劑）加快反應(yīng)速度目前三十一頁\總數(shù)五十二頁\編于九點酸度：芳伯氨基：酸的摩爾比為1:2.5～6酸度不足：偶氮氨基物酸度太高：阻礙氨基游離、亞硝酸分解一、芳胺類四）含量測定目前三十二頁\總數(shù)五十二頁\編于九點（3）反應(yīng)速度與溫度的關(guān)系溫度↑，反應(yīng)速度↑，HNO2分解↑重氮鹽分解↑[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HClJP、USP、BP:<15℃ChP：（15～25℃）滴定管尖端插入液面下2/3處，一次加入近終點體積一、芳胺類四）含量測定目前三十三頁\總數(shù)五十二頁\編于九點（4）反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系

快速滴定法（先快后慢）滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點時方改為慢速滴定。一、芳胺類四）含量測定目前三十四頁\總數(shù)五十二頁\編于九點（4）反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系分子反應(yīng)，速度較慢

滴定不宜過快，近終點更要慢滴

加1d后需攪拌1～5min，確定終點一、芳胺類四）含量測定目前三十五頁\總數(shù)五十二頁\編于九點終點前：溶液檢流計無過量

HNO2

有過量

HNO2無電流終點時：有電流（使指針偏離零

永停在某一位置）

一、芳胺類四）含量測定3）終點指示方法:永停滴定法（ChP）目前三十六頁\總數(shù)五十二頁\編于九點儀器裝置:一、芳胺類四）含量測定目前三十七頁\總數(shù)五十二頁\編于九點目前三十八頁\總數(shù)五十二頁\編于九點為什么要加過量的酸？加過量HCl加速反應(yīng)：

①重氮化速度加快；

②重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

摩爾比為Ar-NH2:HCl=1:2.5~6

目前三十九頁\總數(shù)五十二頁\編于九點HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（K1）

HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（K2）

∵

K1>K2300倍為什么要加溴化鉀？∴生成NOBr量大得多∴加快反應(yīng)速度目前四十頁\總數(shù)五十二頁\編于九點反應(yīng)速度與溫度的關(guān)系：溫度：升高，反應(yīng)速度加快；HNO2分解加快；重氮鹽分解ChP：15～25℃

為什么要控制反應(yīng)溫度？目前四十一頁\總數(shù)五十二頁\編于九點反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系：反應(yīng)為分子反應(yīng)，速度較慢;

將滴定管尖端插入液面下2/3處，一次加入終點體積滴定不宜過快，近終點更要慢滴;

加1d后需攪拌1～5分鐘，再確定終點。為什么要控制滴定速度？目前四十二頁\總數(shù)五十二頁\編于九點例.鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時的反應(yīng)條件是（）A.