頭孢類抗生素的研究發(fā)展和開(kāi)發(fā)建議

抗菌藥物為人類健康做出了卓越的貢獻(xiàn)

★磺胺類1936 ★青霉素類1940 ★四環(huán)素類/氯霉素類1949 ★氨基糖苷/大環(huán)內(nèi)酯/糖肽類1950-1952 ★喹諾酮類/鏈陽(yáng)性菌素類1962 ★b-內(nèi)酰胺類1970-1999

★噁唑烷酮類2000目前一頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)90年代以來(lái)青霉烯和碳青霉烯類（培南類）蓬勃發(fā)展b-內(nèi)酰胺類抗生素60-70年代是青霉素及其衍生物發(fā)展的高潮70-90年代頭孢類占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)4-5環(huán)4-6環(huán)4-5環(huán)目前二頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制

I（7a-位）抗菌譜決定基團(tuán)II（7b-位）可以耐酶III（3-位）可以影響生物利用度和給藥方式IV（4-位）可以影響效力和改變藥物動(dòng)力學(xué)V（O、S、C）增加抗菌效力

頭孢菌素類的作用機(jī)制是與各種青霉素結(jié)合蛋白（PBP）（如轉(zhuǎn)肽酶、內(nèi)肽酶和羧肽酶等）結(jié)合，抑制革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌中細(xì)胞壁的生物合成，從而殺滅細(xì)菌。是細(xì)菌繁殖期殺菌劑，對(duì)于生長(zhǎng)繁殖旺盛期的細(xì)菌作用最強(qiáng)。頭孢菌素可進(jìn)人人體多種組織、器官、體液中，有些還可以透過(guò)血一腦屏障進(jìn)入腦脊液和腦組織中。

目前三頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢類抗生素的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：頭孢烯類頭霉烯類氧頭孢烯碳頭孢烯按給藥途徑分：口服頭孢注射頭孢

按抗菌譜分：廣譜頭孢中譜頭孢但人們習(xí)慣上還是較多地按照抗菌特點(diǎn)將頭孢分為一至四代。即通常所說(shuō)的一代、二代、三代和四代頭孢目前四頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢噻林頭孢屈洛頭孢帕羅頭孢羅替頭孢硫咪頭孢克洛頭孢來(lái)星頭孢吡啉頭孢曲秦頭孢替唑頭孢卡奈頭孢唑啉頭孢西酮頭孢羥氨芐頭孢氨芐頭孢洛侖頭孢乙睛頭孢沙定頭孢拉定頭孢三氟唑頭孢三唑頭孢噻吩

一代氯碳頭孢頭孢卡奈頭孢丙烯頭孢克洛頭孢達(dá)肟頭孢美唑頭孢拉宗頭孢替坦頭孢替安頭孢胺唑頭孢尼西頭孢孟多頭孢西丁頭孢呋汀頭孢呋辛

二代頭孢噻呋頭孢維星頭孢唑南頭孢噻氧頭孢噻林頭孢舒米頭孢匹胺頭孢雷特頭孢維曲頭孢三唑頭孢替考拉氧頭孢頭孢布烯頭孢米諾頭孢咪唑頭孢哌酮頭孢他啶頭孢磺啶頭孢地尼頭孢地嗪頭孢甲肟頭孢克肟頭孢唑肟頭孢噻肟頭孢曲松頭孢卡品頭孢他美頭孢特侖頭孢妥侖頭孢泊肟

三代

頭孢喹酮頭孢喹肟氟氧頭孢頭孢瑞南頭孢唑蘭頭孢克定頭孢噻利頭孢匹羅頭孢吡酮頭孢吡肟四代已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外進(jìn)入臨床研究的品種合計(jì)75種目前五頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢類抗生素的藥學(xué)特點(diǎn)第一代頭孢屬于中譜，主要應(yīng)用于革蘭陽(yáng)性菌感染，同時(shí)包括部分陰性菌如大腸桿菌、克雷伯桿菌等，但對(duì)假單胞菌屬、腸桿菌屬和沙雷氏菌等感染無(wú)效。第二代頭孢菌素保留了第一代頭孢菌素的抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性，并增加了抗革蘭氏陰性菌的活性，特別是其抗流感嗜血桿菌較第一代為優(yōu)。

第三代頭孢菌素是廣譜、耐酶、高效的頭孢菌素，氨肟類的特點(diǎn)是對(duì)革蘭氏陰性菌特別是腸桿菌科細(xì)菌有很好的活性，但對(duì)脆弱類桿菌和綠膿假單胞菌效果較差；鎓基頭孢和?；^孢對(duì)包括綠膿桿菌和腸桿菌科等革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，抗革蘭陽(yáng)性菌的作用與氨肟頭孢烯相似，但抗革蘭陽(yáng)性菌作用較弱。第四代頭孢菌素7β-位采取頭包噻肟的氨噻肟基團(tuán)，3-位采取鎓基進(jìn)行最佳組合，從而使抗革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌較為平衡。第四代頭孢菌素的抗菌作用具有三個(gè)特點(diǎn)：第一，透過(guò)外膜速度比第三代氨噻肟頭孢快5~7倍。第二，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較第三代頭孢更加穩(wěn)定，且與β-內(nèi)酰胺親和力非常低，特別對(duì)染色體介導(dǎo)的1類酶（AMPC酶）和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜酶（ESBL）穩(wěn)定。第三，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）有高度親和力。

目前六頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

頭霉素是一類7α-甲氧基頭孢霉素。在頭孢烯的結(jié)構(gòu)中引入7α-甲氧基可提高其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，尤其對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的厭氧菌，如類桿菌有較高的穩(wěn)定性，所以頭霉素的特征之一是對(duì)厭氧菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，這是一般第一代到第四代頭孢烯不具備的特點(diǎn)。所以頭霉素是抗厭氧菌的頭孢菌素。由于頭霉素抗需氧菌的抗菌譜和抗菌活性與相應(yīng)得第二代、第三代頭孢烯相類似，因此頭霉素類常與頭孢菌素并列，或直接分別編入第二代、第三代頭孢菌素中，且以頭孢菌素命名。頭霉素類具有抗需氧菌和厭氧菌雙重廣譜作用。但對(duì)銅綠假單胞菌不敏感。頭霉素現(xiàn)已發(fā)展為第三代，第一代頭霉素抗菌作用較弱，沒(méi)有臨床應(yīng)用的價(jià)值。在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的第二代頭霉素主要有頭孢西丁和頭孢美唑。第三代頭霉素有頭孢米諾。第三代氧頭孢烯在國(guó)內(nèi)上市的有拉氧頭孢和氟氧頭孢。

頭霉素類的藥學(xué)特點(diǎn)目前七頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)口服頭孢菌素按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為原藥型頭孢菌素和酯化型頭孢菌素。

原藥型的口服頭孢主要通過(guò)3-位和7-位的結(jié)構(gòu)修飾，可直接作用于人體，如：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定(一代)；頭孢克洛、和碳頭孢烯的氯碳頭孢(二代)；頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢丙烯和頭孢布烯(三代)等。

酯化型的口服頭孢主要通過(guò)4-位的酯化反應(yīng)增加了親酯性，提高生物利用度。如頭孢呋辛酯和頭孢替安酯(二代)；頭孢他美酯、頭孢特倫酯、頭孢泊肟酯(三代)等?？诜^孢的藥學(xué)特點(diǎn)目前八頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢類抗生素近來(lái)發(fā)展的幾個(gè)特點(diǎn)70-90年代發(fā)展迅速，市場(chǎng)占有率高2000年以來(lái)新品種極少絕大多數(shù)品種的專利保護(hù)或行保期已過(guò)雖然市場(chǎng)增長(zhǎng)趨勢(shì)變緩，但半數(shù)以上產(chǎn)品仍顯示高增長(zhǎng)國(guó)內(nèi)抗感染藥物的市場(chǎng)主導(dǎo)地位尚未動(dòng)搖藥品消耗絕對(duì)值在藥物類別中穩(wěn)居前列國(guó)內(nèi)單個(gè)品種銷售額中仍有較大優(yōu)勢(shì)仍然是發(fā)展中國(guó)家在抗感染中的首選品種有逐漸被培南及其它種類抗生素取代的趨勢(shì)，但是，尚留有一定的使用時(shí)間和利潤(rùn)空間用以運(yùn)作目前九頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢類抗生素的研發(fā)方向

一是尋找對(duì)耐藥的革蘭氏陽(yáng)性致病菌敏感，尤其是對(duì)耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)敏感的新型頭孢菌素類抗生素。在其頭孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修飾,3-位上引入含有氮原子或其他雜原子取代的芳雜環(huán),在擴(kuò)大抗菌譜、提高抗菌活性的同時(shí),對(duì)多數(shù)耐藥菌(MRSA、銅綠假單胞菌等)有效。這是頭孢菌素類抗生素的研究熱點(diǎn)。二是將頭孢類化合物設(shè)計(jì)成前藥,改善化合物的藥動(dòng)學(xué),增加藥物水溶性和固體穩(wěn)定性,提高在體內(nèi)的生物利用度,是目前頭孢菌素研發(fā)的另一熱點(diǎn)。設(shè)計(jì)合成廣譜、高效、藥代動(dòng)力學(xué)合理的頭孢菌素是今后頭孢烯酸類化合物發(fā)展的重要方向。結(jié)構(gòu)改造藥效提高目前十頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)

通過(guò)結(jié)構(gòu)改造來(lái)尋求新藥是一項(xiàng)長(zhǎng)期而艱巨的系統(tǒng)工程！

一方面，頭孢類可以改變的有限結(jié)構(gòu)單元已經(jīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的篩選，要在該范圍外再去尋找全新的靶點(diǎn)確有難度；

另一方面，培南類等新型抗生素已迅速掀起，大有取代之勢(shì)，所以，目前在全球范圍內(nèi)很多新型結(jié)構(gòu)在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的研究之后，逐漸被淘汰或終止。

盡管目前有部分新的化學(xué)結(jié)構(gòu)在研究階段，但真正處于臨床階段的新型頭孢結(jié)構(gòu)只有兩個(gè)：分別是瑞士巴塞利亞公司的Ceftobiprole和日本武田公司Ceftaroline，分別進(jìn)行到Ⅲ期臨床和Ⅱ期臨床。由此可見(jiàn)，該領(lǐng)域的研究并非十分活躍！

目前十一頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)中文名稱 分類 原研商 中止階段頭孢氮氟Cefazaflur 一代 GlaxoSmithKline（葛蘭素史克） 臨床試驗(yàn)階段頭孢屈洛Cefedrolor 一代 Bristol-MyersSquibb（百時(shí)美施貴寶） 臨床前研究頭孢達(dá)肟Cefdaloxime 二代 Sanofi-Aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特） Ⅰ期臨床階段頭孢卡奈Cefcanel 二代 AstraZeneca（阿斯利康） Ⅲ期臨床階段頭孢替考Cefetecol 三代 GlaxoSmithKline（葛蘭素史克） Ⅰ期臨床階段頭孢舒米Cefsumide 三代 Astellas（Fujisawa藤澤） 臨床前研究頭孢噻林Ceftiolene 三代 Sanofi-Aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特） Ⅰ期臨床階段頭孢克定Cefclidin 四代 Eisai（衛(wèi)材） 申請(qǐng)注冊(cè)階段頭孢瑞南Cefluprenam 四代 Eisai（衛(wèi)材） 申請(qǐng)注冊(cè)階段Cefmatilen 四代 Shionogi(鹽野義) Ⅲ期臨床階段Ceftrazonalbopentil 四代 Hoffmann-LaRoche(羅氏) Ⅰ期臨床階段未上市的頭孢類抗生素品種

（大都在2000年前終止）目前十二頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)結(jié)論：近年來(lái)世界上頭孢菌素類抗生素的發(fā)展已十分成熟，從終止的數(shù)量及在臨床的數(shù)量看，頭孢新品開(kāi)發(fā)已經(jīng)到了一個(gè)瓶頸，雖然因?yàn)槟退巻?wèn)題，開(kāi)發(fā)新的耐藥廣譜類抗生素的工作不會(huì)停止，但是已經(jīng)發(fā)展到第四代頭孢類抗生素的開(kāi)發(fā)的后勁已經(jīng)不如以前。加上頭孢菌素類抗生素的品種數(shù)量很多，新品開(kāi)發(fā)的發(fā)展勢(shì)頭已經(jīng)趨緩。因而針對(duì)本公司的具體情況，應(yīng)該將主要精力放在已經(jīng)上市產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化和已批產(chǎn)項(xiàng)目的工藝優(yōu)化上。目前十三頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢類抗生素近年來(lái)市場(chǎng)的幾組數(shù)據(jù)2000-2006年抗生素購(gòu)入金額增長(zhǎng)率穩(wěn)定在27%上下，其中頭孢類抗生素的增長(zhǎng)率也均超過(guò)10%2006年增長(zhǎng)較快的有：頭孢替安(315.98%)、頭孢匹胺(219.18%)頭孢孟多(209.46%)、頭孢米諾(158.13%)、頭孢尼西(128.77%)、頭孢西丁(109.15%)、頭孢地嗪(104.97%)、頭孢美唑(103.46%)頭孢克肟(90.66%)、頭孢唑啉鈉(81.77%)、頭孢泊肟酯 (72.88%)頭孢吡肟(72.83%)、頭孢地尼(55.65%)、頭孢唑肟(50.86%)銷售靠前的大宗頭孢有：頭孢曲松、頭孢呋辛、舒巴坦鈉/頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢克洛等平均增長(zhǎng)較快的口服頭孢有：頭孢呋辛酯、頭孢丙烯、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢布烯等目前十四頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢類抗生素2006年進(jìn)出口市場(chǎng)的幾組數(shù)據(jù)2006年抗生素類原料藥出口總額15億美元，同比去年增長(zhǎng)66.4%。青霉素類、頭孢類原料藥并駕齊驅(qū)同比增長(zhǎng)率97%和96%

2006年中國(guó)頭孢類原料藥的進(jìn)出口呈現(xiàn)兩大趨勢(shì)，一是出口型大宗品種普遍增長(zhǎng)；二是進(jìn)口類品種普遍下降出口頭孢原料藥雖有極大的增長(zhǎng)，但是出口品種中原料和粗品占了相當(dāng)?shù)谋壤?包括頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉)。而且大都集中在非規(guī)范市場(chǎng)。所以中國(guó)制造要走得更遠(yuǎn)、更高則需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)證文件上下功夫。

進(jìn)口頭孢類原料藥的作用已經(jīng)從滿足市場(chǎng)需要轉(zhuǎn)變?yōu)榭鐕?guó)公司向國(guó)內(nèi)定向供應(yīng)的渠道，例如7-ACCA；有少數(shù)品種是由于規(guī)模偏少、價(jià)值較高，成為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)缺少的品種，例如頭孢匹胺、頭孢丙烯、頭孢替唑等

目前十五頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)產(chǎn)品(噸)2006年同比增長(zhǎng)率7-ACA3066.72%7-ADCA34-26.06%GCLE42178.28%頭孢氨芐2623.03%頭孢呋辛鈉756.11%頭孢拉啶11960.16%頭孢哌酮鈉2124.29%頭孢哌酮舒巴坦1682.42%頭孢曲松粗粉20852.60%頭孢曲松鈉33266.88%頭孢噻肟粗粉2986.70%頭孢噻肟鈉9348.08%頭孢他啶3052.12%頭孢唑林鈉21418.10%產(chǎn)品(噸)2006年同比增長(zhǎng)率7-ACA119-177.39%7-ACCA4445.52%7-ADCA775-46.10%頭孢氨芐2-1680.85%頭孢呋辛酯1264.38%頭孢呋辛鈉3-478.60%頭孢克洛428.14%頭孢克肟1.50.73%頭孢他啶2.6-頭孢唑肟8.742.53%頭孢替胺1057%2006年主要進(jìn)口頭孢原料藥中間體品種數(shù)量

2006年主要出口頭孢原料藥中間體品種數(shù)量數(shù)據(jù)來(lái)源：健康網(wǎng)進(jìn)出口統(tǒng)計(jì)報(bào)告

目前十六頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)？如何應(yīng)對(duì)提升產(chǎn)品檔次優(yōu)化市場(chǎng)配置深化拳頭產(chǎn)品形成品種系列區(qū)分不同檔次同推內(nèi)外貿(mào)易加快研發(fā)速度降低生產(chǎn)成本提高產(chǎn)品質(zhì)量推進(jìn)認(rèn)證程序科技含量目前十七頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)核心：依舊是技術(shù)創(chuàng)新兩個(gè)表面現(xiàn)象部分所謂大宗品種的原料進(jìn)入微利潤(rùn)運(yùn)行（如頭孢曲松、頭孢氨芐等）部分產(chǎn)品價(jià)格和成本以非線性關(guān)系出現(xiàn)倒掛（如頭孢甲肟、頭孢克洛等）一般性解釋技術(shù)壁壘和技術(shù)難度因素產(chǎn)業(yè)鏈上的不同區(qū)間藥品本身的臨床效果和上市先后次序引領(lǐng)技術(shù)創(chuàng)新的關(guān)鍵快：集中優(yōu)勢(shì)資源，迅速搶占市場(chǎng)全：形成原料、中間體、原料藥及制劑的特色產(chǎn)業(yè)鏈新：通過(guò)全新工藝的差異性，形成成本、能耗、環(huán)保、人工等優(yōu)勢(shì)目前十八頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)快對(duì)于國(guó)內(nèi)工藝尚未完全成熟的產(chǎn)品，必須采取非常規(guī)策略，爭(zhēng)取早日上市如頭孢西丁、頭孢布烯、頭孢噻利、頭孢唑蘭和氟氧頭孢等對(duì)于近期具有較好銷售業(yè)績(jī)或有增長(zhǎng)潛力的產(chǎn)品，必須隨時(shí)關(guān)注，盡快搶占市場(chǎng)。如頭孢替安、頭孢唑肟、頭孢美唑和頭孢匹胺等對(duì)于具有一定市場(chǎng)前景、但我們尚不具備原料藥生產(chǎn)條件的產(chǎn)品，可以先從生產(chǎn)和銷售關(guān)鍵中間體。如7-AVCA、7-ACCA、PAMA、7-TACA和7-ANCA等目前十九頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)全機(jī)會(huì)總是親睞有準(zhǔn)備的企業(yè)如果形成較為完整的頭孢抗生素系列產(chǎn)品，有理由相信會(huì)整體提升公司在該領(lǐng)域的知名度產(chǎn)品系列包括：頭孢中間體、原料粗品、原料藥和制劑品種系列包括：大宗頭孢和小品種頭孢頭霉素類頭孢口服頭孢原料及制劑中間體系列包括：母核和側(cè)鏈目前二十頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)新產(chǎn)品的更新只是一個(gè)相對(duì)過(guò)程，不失時(shí)機(jī)地關(guān)注頭孢新品種包括那些尚未在國(guó)內(nèi)申報(bào)又具有一定潛力的品種新的“核心”應(yīng)該體現(xiàn)在：全新的工藝技術(shù)和 產(chǎn)生全新工藝技術(shù)的新思維全新的工藝技術(shù)包括，新的合成路線、新的工藝參數(shù)、新的設(shè)備設(shè)施、新的生產(chǎn)流程等新的思維則包含了引入新的合成理念、采用組合化學(xué)理論新成果、在降低成本同時(shí)考慮產(chǎn)品質(zhì)量檔次的提升、綠色化學(xué)和降能減耗等目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)國(guó)內(nèi)頭孢類抗生素的申報(bào)注冊(cè)

頭孢類抗生素在抗生素家族里占有極其重要的地位，我國(guó)申報(bào)及批產(chǎn)的種類和數(shù)量也是非常多的。國(guó)內(nèi)申報(bào)注冊(cè)共涉及42大類的頭孢品種，第一代、第二代、第三代、第四代分別占21%、24%、43%、12%。

頭孢種類種類數(shù)量國(guó)產(chǎn)上市國(guó)產(chǎn)申報(bào)進(jìn)口上市進(jìn)口申報(bào)一代頭孢9種7種8種5種8種二代頭孢9種9種9種8種9種三代頭孢18種17種18種15種17種四代頭孢5種3種5種3種3種合計(jì)42種36種40種31種37種申報(bào)開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀及特點(diǎn)1、三代頭孢占主要地位，四代頭孢發(fā)展迅速2、口服頭孢是新發(fā)展趨勢(shì)3、頭孢復(fù)方申報(bào)增多

目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)（三代18種）頭孢曲松頭孢噻肟頭孢他啶頭孢哌酮頭孢米諾頭孢克肟頭孢泊肟酯頭孢特侖酯頭孢地嗪頭孢唑肟頭孢匹胺頭孢地尼拉氧頭孢頭孢甲肟頭孢妥侖酯頭孢他美酯頭孢布烯頭孢卡品酯（二代10種）頭孢西丁頭孢孟多頭孢替安頭孢美唑頭孢替坦頭孢克洛頭孢尼西頭孢丙烯頭孢呋辛鈉/酯（四代5種）頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢噻利氟氧頭孢頭孢唑蘭

(一代9種)頭孢噻吩頭孢唑林頭孢替唑頭孢硫脒頭孢西酮頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢曲嗪頭孢拉定藍(lán)色：待批產(chǎn)原料（4）紅色：已經(jīng)批產(chǎn)原料（13）綠色：僅有制劑的品種（4）合計(jì)42種約占50%目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)關(guān)于“大宗”頭孢（原料）品種批產(chǎn)原料4-5/13頭孢曲松鈉原料頭孢噻肟鈉原料頭孢哌酮鈉原料頭孢呋辛鈉原料頭孢他定原料鹽酸頭孢吡肟原料硫酸頭孢匹羅原料

頭孢特侖新戊酯原料

頭孢泊肟酯原料

頭孢尼西鈉原料

頭孢米諾鈉原料頭孢克肟原料頭孢丙烯原料已經(jīng)生產(chǎn)的頭孢原料基本屬于大宗產(chǎn)品之列，除了幾個(gè)一代大宗頭孢外，目前市面上的所謂大宗頭孢產(chǎn)品均以涉及，只有口服品種頭孢克洛的原料尚未涉及對(duì)于該類已有品種，主要攻關(guān)目標(biāo)是在工藝更新，降低成本和減少環(huán)境污染頭孢曲松、頭孢哌酮目前工藝相對(duì)固定和成熟，目前的狀況是細(xì)節(jié)決定一切。但是，如果實(shí)現(xiàn)新的突破，所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)效益不可低估，尤其重要的是，綠色環(huán)保工藝或許會(huì)對(duì)整個(gè)頭孢產(chǎn)業(yè)帶來(lái)革命性的變化頭孢噻肟、頭孢他啶的成本仍然有一定的優(yōu)化空間頭孢呋辛的工藝關(guān)鍵其實(shí)在于水解步驟的完善和改進(jìn)，由此可以影響后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)程，影響最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性現(xiàn)有品種分析（一）目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)產(chǎn)品范圍的擴(kuò)大未在國(guó)內(nèi)上市的品種一代頭孢沙定 1981年瑞士上市二代頭孢拉宗 1985年日本上市

氯碳頭孢⑩ 1992年美國(guó)上市三代頭孢磺啶 1980年日本上市頭孢咪唑 1987年日本上市頭孢雷特 1984年美國(guó)上市頭孢唑南 1987年日本上市（四代5種）頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢噻利氟氧頭孢⑧頭孢唑蘭⑨

(一代9種)頭孢噻吩頭孢硫脒頭孢西酮頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢曲嗪頭孢替唑頭孢唑林頭孢拉定（二代9種）頭孢孟多頭孢替安①頭孢美唑②頭孢替坦頭孢克洛③頭孢西丁頭孢尼西頭孢丙烯頭孢呋辛鈉/酯（三代18種）頭孢曲松頭孢噻肟頭孢他啶頭孢哌酮頭孢米諾頭孢克肟頭孢泊肟酯頭孢特侖酯頭孢地嗪頭孢唑肟④頭孢匹胺⑤頭孢地尼⑥拉氧頭孢⑦頭孢甲肟頭孢妥侖酯頭孢他美酯頭孢布烯頭孢卡品酯藍(lán)色：待批產(chǎn)原料（4）紅色：已經(jīng)批產(chǎn)原料（13）綠色：僅有制劑的品種（4）目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)第一類：市場(chǎng)增長(zhǎng)較快的（有一定市場(chǎng)潛力的）頭孢替安①06年增長(zhǎng)(315.98%)第一位頭孢匹胺⑤06年增長(zhǎng)(219.18%)第二位第二類：合成路線相近的（同時(shí)也有一定市場(chǎng)潛力的）頭孢美唑②06年增長(zhǎng)(103.46%)與頭孢米諾相似，可從7-MAC合成頭孢唑肟④06年增長(zhǎng)(50.86%)母核與頭孢布烯相同，可從7-ANCA合成頭孢地尼⑥06年增長(zhǎng)(55.65%)母核合成路線和頭孢克肟相似頭孢唑蘭⑨合成路線與頭孢匹羅等四代頭孢類似第三類：國(guó)內(nèi)無(wú)穩(wěn)定技術(shù)來(lái)源的（但有一定市場(chǎng)潛力的）拉氧頭孢⑦可按照3.1申報(bào)氟氧頭孢⑧可按照3.1申報(bào)氯碳頭孢⑩國(guó)內(nèi)未上市第四類：市場(chǎng)較大且有一定技術(shù)難度的頭孢克洛③06年原料藥進(jìn)口42噸（第一位）中間體7-ACCA進(jìn)口44噸（唯一正增長(zhǎng)45.52%）值得關(guān)注的品種目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)產(chǎn)品鏈條的延伸原料藥粗品中間體制劑復(fù)方幾個(gè)具有一定市場(chǎng)潛力的中間體一般研發(fā)周期為半年至一年母核部分：頭霉素的一般中間體7-MAC頭孢克洛中間體7-ACCA克肟/地尼/丙烯中間體7-AVCA布烯/唑肟/維曲中間體7-ANCA美唑/甲肟/米諾/拉宗/孟多中間體7-TACA泊肟/達(dá)肟/沙啶中間體7-ADCA原料空間空間側(cè)鏈部分：布烯側(cè)鏈米諾側(cè)鏈丙烯/帕羅/羥氨芐側(cè)鏈匹羅/匹胺側(cè)鏈西丁/噻吩側(cè)鏈噻利側(cè)鏈同時(shí)特別關(guān)注從青霉素G鉀鹽催化開(kāi)環(huán)而來(lái)的系列中間體母核，因?yàn)槔躅^孢、氟氧頭孢、氯碳頭孢等都可由此合成而來(lái)目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢菌素C1.0GCLE0.657-ACA0.32青霉素GK1.0GCLH0.73頭孢主要原料(哌酮/曲松/呋辛/西丁/噻肟等)頭孢主要原料(克肟/地尼/丙烯/他啶/特倫等)頭孢主要原料(/特倫/噻利/匹羅等)60-65%20-30%10-20%6-APA0.654-AA(0.3)/培南類中間體核心中間體之間的關(guān)系：頭孢原料及中間體的發(fā)展趨勢(shì)概括起來(lái)一句話：向兩端發(fā)展一方面，盡可能向最起始的原料延伸，即直接從PGK開(kāi)始另一方面，盡量向更靠近產(chǎn)品延伸，即多使用一步法完成目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)6-APA7-ACAGCLE7-ADCA他唑巴坦頭孢克肟頭孢地尼頭孢泊肟頭孢丙稀頭孢他啶

頭孢匹羅

頭孢唑肟頭孢布烯頭孢克洛頭孢沙啶頭孢氨芐

頭孢羥氨芐

頭孢拉定

頭孢他美青霉素GK在頭孢合成中的應(yīng)用目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)關(guān)于GCLE$110-120/Kg$65-80/Kg目前三十頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)關(guān)于7-ADCA頭孢氨芐頭孢拉啶頭孢羥氨芐頭孢他美目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例一頭孢布烯(1)目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)關(guān)于布烯側(cè)鏈例一頭孢布烯(2)目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例二頭孢唑肟（7-ANCA）目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例三頭孢克洛(1)（7-ACCA）目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例三頭孢克洛（7-ACCA）(2)目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例四頭孢克肟（7-AVCA）Cefiximetrihydratefrom7-AVCAandAE:190%yieldof7-AVCA(w/w)KeyRawmaterialsforCefiximetrihydrate190Kg目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例五頭孢丙烯1400Kg產(chǎn)品需要1000Kg7-APCA310Kg7-APCA需要1000KgGCLE目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)關(guān)于7-ACA(1)頭孢米諾頭孢美唑頭孢替坦頭孢西丁頭孢克肟頭孢地尼頭孢丙稀頭孢唑啉頭孢曲松頭孢替唑頭孢哌酮頭孢替胺頭孢他啶頭孢匹羅頭孢來(lái)星頭孢乙睛頭孢噻肟頭孢呋辛頭孢泊肟目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)關(guān)于7-ACA(2)目前四十頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例五頭孢吡肟（7-AMPCA）目前四十一頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例六頭孢匹羅目前四十二頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)頭孢泊肟酯7-AMCA頭孢沙啶7-AMOCA例七7-AMCA7-AMOCA目前四十三頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)例九GCLE—CAG—7-MTACA例十頭孢匹胺目前四十四頁(yè)\總數(shù)四十九頁(yè)\編于二十一點(diǎn)