醫(yī)學遺傳學-群體遺傳

第七章群體遺傳群體(population):是指生活在某一地區(qū)的、能相互雜交的個體群。群體遺傳學(populationgenetics)是用數(shù)學的方法研究群體的遺傳結構及其演變規(guī)律的學科。

群體的基因頻率群體的基因型頻率遺傳結構復習概念基因頻率(genefrequency)

指群體中某一基因在其等位基因的總數(shù)中所占的比例。A基因頻率p；a基因頻率qp=A+aAq=A+aa復習概念基因型頻率（genotypicfrequency)

指某種基因型個體在群體中所占的比例。表型頻率某一表型所占的比例。

f(aa表型)=aa表型/（A表型+aa表型）f(AA)=AA/(AA+Aa+aa)練習1

在一個1000人的隨機群體中，AA人數(shù)為600；Aa人數(shù)為340；aa人數(shù)為60。計算基因頻率。A等位基因頻率:

p=（2×600＋340）/1000×2=0.77

a等位基因頻率:

q=（2×60＋340）/

1000×2=0.23已知基因型頻率計算表型頻率f(

A表型)=（AA+Aa）/(AA+Aa+aa)

f(

aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)f(

AA表型)=AA/(AA+Aa+aa)

f(

Aa表型)=Aa/(AA+Aa+aa)

f(

aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)完全顯性時：AA與Aa表型相同不完全顯性時表型頻率=基因型頻率第一節(jié)群體的遺傳平衡一、遺傳平衡定律(Hardy-WeinbergLaw)

在一個大群體中，如果是隨機婚配，沒有突變，沒有自然選擇，沒有大規(guī)模遷移所致的基因流，群體中的基因頻率和基因型頻率在一代代傳遞中保持不變。遺傳平衡群體基因頻率與基因型頻率的關系A精子（p）a精子（q）A卵子（p）AA（p2）Aa（pq）a卵子（q）Aa（pq）aa（q2）討論群體中等位基因A和a。A基因頻率為p；a基因頻率為q。(p+q)2=p2+2pq+q2遺傳平衡定律的數(shù)學表達式∵p+q=1

∴遺傳平衡群體的基因頻率與基因型頻率滿足以下表達式：

(p+q)2=p2+2pq+q2

基因型頻率：

f(AA)=p2

f(Aa)=2pq

f(aa)=q2說明定律成立的理想條件：群體大、隨機婚配、無突變、無遷移、無選擇。（現(xiàn)實中不存在）但一般可把實際研究的群體看成是符合條件的群體。

二、遺傳平衡定律的應用

卷舌RR/Rr

平舌rr

西藏藏族平舌16%，卷舌84%。求基因頻率和基因型頻率。思路——由表及里群體調(diào)查得到表型頻率→基因頻率→基因型頻率西藏藏族f(rr)=16%

求基因頻率和基因型頻率∵f(rr)=q2=0.16∴基因頻率q=√0.16=0.4p=1-q=1-0.4=0.6基因型頻率：

f(RR)=p2=0.62=0.36

f(Rr)=2pq=2×0.6×0.4=0.48

f(rr)=q2=0.16二、遺傳平衡定律的應用（二）在遺傳咨詢中的應用——遺傳風險估計發(fā)病率基因頻率攜帶者頻率遺傳風險估計（一）常染色體遺傳病的風險評估例1：某群體苯丙酮尿癥(AR)發(fā)病率為1/10000。求(1)基因頻率,(2)攜帶者頻率,(3)后代風險估計

怎樣計算基因頻率？已知：發(fā)病率f(aa)=1/10000=q21、計算群體中的A和a基因頻率p和q。f(aa)=q2=1/10000q=√1/10000=0.01p=1-q=1-0.01=0.99怎樣計算攜帶者頻率？（1中已求得p=0.99;q=0.01）2、求群體中的雜合子(攜帶者)頻率。f(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈0.02

≈1/50≈2q攜帶者頻率遠高于發(fā)病率，它是遺傳病風險評估的重要信息。怎樣估計遺傳風險？3、如果一個肯定攜帶者與家族中無病史者婚配。計算其后代的發(fā)病風險。2中已求得攜帶者頻率f(Aa)=1/50∵如果夫妻都是攜帶者，后代才會有1/4的可能為患者aa。這對夫妻都是攜帶者的風險為:1×1/50

∴后代患病風險f(aa)=1×1/50×1/4=1/200某人群中尿黑酸癥（AR）的發(fā)病率為4/1000000。計算致病基因頻率和攜帶者頻率。練習∵發(fā)病率=f(aa)

=q2=4/1000000=4×10-6攜帶者頻率：f(Aa)≈2q=2×2×10-3（致病基因頻率）后代發(fā)病風險估計家族中都無病史的兩人隨機婚配，其后代的發(fā)病風險是多少？思路：后代患病風險=丈夫是攜帶者的可能性×妻子是攜帶者的可能性×1/4攜帶者頻率f(Aa)≈4×10-3囊性纖維化（AR）在歐洲白種人的發(fā)病率約為1/2000，預測白種人中囊性纖維化致病基因攜帶者頻率是多少？發(fā)病率＝q2＝1/2000；q＝0.022p=1-q=1-0.022=0.978攜帶者頻率=2pq=2×0.978×0.022=0.043≈４%為什么攜帶者頻率2pq對囊性纖維化家族的遺傳咨詢重要？

表6-9發(fā)病率對攜帶者/患者比率的影響發(fā)病率(q2)

基因頻率(q)攜帶者頻率(2pq)攜帶者/患者(2pq/q2)1/10001/321/161000/16=62.51/50001/711/365000/36=1391/100001/1001/5010000/50=2001/500001/2441/11250000/112=4461/1000001/3161/518100000/158=633你可以從此表看出1、何種規(guī)律？2、2pq的重要性？P84表6-9發(fā)病率對攜帶者/患者比率的影響發(fā)病率（q2)基因頻率(q)攜帶者頻率(2pq)攜帶者/患者(2pq/q2≈2/q)1/10001/321/161000/16=62.51/100001/1001/5010000/50=2001/1000001/3161/518100000/518=633發(fā)病率越低，致病基因頻率和攜帶者頻率越低，但攜帶者與患者的比例越高。——有何規(guī)律？（二）X連鎖遺傳病風險評估因為男性是半合子，男性發(fā)病率等于致病基因頻率。

XR:q=f(XaY)=男性發(fā)病率

q2=f(XaXa)=女性發(fā)病率攜帶者頻率f(XAXa)=

2pqXD:p=f(XAY)=男性發(fā)病率

女性發(fā)病率=2pq+p2≈2p例2：紅綠色盲（XR）在英國男性中發(fā)病率為1/12求攜帶者頻率f(XAXa)

∵q=1/12,p=1-q=11/12∴f(XAXa)=2pq=2×11/12×1/12=22/144=0.15求女性發(fā)病率f(XaXa

)

f(XaXa

)=q2=(1/12)2=1/144=0.007答：攜帶者頻率為0.15（女性15%為攜帶者)，女性發(fā)病率為0.007(0.7%女性患病）。練習：甲型血友病(XR)男性發(fā)病率為0.00008求女性發(fā)病率求攜帶者頻率f(XaXa)=q2=0.000082=6.4×10-9f(XAXa)=2pq≈2q=2×0.00008=1.6×10-4小結：從發(fā)病率求致病基因的頻率(1)常染色體遺傳AR:隱性致病基因頻率q=√發(fā)病率AD:顯性致病基因頻率(2)X連鎖遺傳XR:隱性致病基因(Xa)頻率q=男性發(fā)病率=√女性發(fā)病率XD:顯性致病基因(XA)頻率p=男性發(fā)病率≈1/2女性發(fā)病率↑第一次課p≈(1/2)發(fā)病率AD遺傳中顯性致病基因的頻率p=（1/2）發(fā)病率I群體中患者多為雜合子Aa發(fā)病率I=f(Aa)=2pq≈2pp=(1/2)I第二節(jié)影響遺傳平衡的因素非隨機婚配突變選擇遺傳漂變（小群體）基因流

（遷移）一、非隨機婚配（一）近婚系數(shù)近婚系數(shù)F:

近親婚配使子女得到一對相同基因的概率。親緣系數(shù)r:有共同祖先的兩個人，在某一基因座上帶有相同基因的概率。親緣系數(shù)（r）親屬級別親緣系數(shù)雙親-子女一級親屬1/2同胞(兄弟姐妹)一級親屬1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二級親屬1/4祖-孫二級親屬1/4表/堂兄妹三級親屬1/8近親婚配1/21/21/21/21、常染色體遺傳的近婚系數(shù)思路：一步一半(1/2)，步步相乘左右匯；四個基因，最終純合同機會。F=4×(1/2)41/21/21/21/2（1）兄妹近婚系數(shù)S獲得A1途徑（4步）：P1→B1→S：1/2×1/2P1→B2→S：1/2×1/2

S基因型為A1A1的概率：

=1/2×1/2×1/2×1/2=1/16=(1/2)(2+2)兄妹近婚系數(shù)S獲得A2A2、A3A3、A4A4的概率各為(1/2)(2+2)S獲得A1A1、A2A2、A3A3、A4A4中任何一對的概率：F=4×(1/2)(2+2)1/4常染色體遺傳的近婚系數(shù)公式：F=4×(1/2)(n1+n2)說明：n1：共同祖先到丈夫的世代數(shù)。n2：共同祖先到妻子的世代數(shù)。近婚系數(shù)推導練習F=4×(1/2)(3+3)

=1/16表兄妹近婚系數(shù)：近婚系數(shù)推導練習F=4×(1/2)(2+3)=1/8舅甥女近婚系數(shù)：3、表兄妹婚配中等位基因的傳遞圖解1.S獲得A1途徑：P1→B1→C1→S：P1→B1→C2→SS獲得A1概率：

=（1/2）6=1/642.獲得A2A2、A3A3、A4A4的概率均各為：1/64。3.獲得A1A1、A2A2、A3A3、A4A4中任何一對的概率即總概率：4×

1/64=1/162、X連鎖遺傳的近婚系數(shù)男傳男，概率0，路中斷。男傳女，概率1，不統(tǒng)計。女下傳，1/2，要乘積。方法：1.看路通否；2.標男傳女；3.標女傳遞；4.算總概率。1111/21/21/21/2計算舅表兄妹近婚系數(shù)X1X1概率為0X2X2概率：(1/2)4X3X3概率：(1/2)4獲得一對純合的X基因的概率是：F=(1/2)4+(1/2)4=1/81111/21/21/21/2某男娶了他舅舅的女兒姨表兄妹近婚系數(shù)1.S獲得X1途徑：P1→B1→C1→S：P1→B1→C2→SS獲得X1X1概率：

=（1/2）3=1/82.S獲得X2X2

,X3X3的概率均各為：

(1/2）5=

1/32。3.S獲得X1X1,X2X2,X3X3中任何一對的概率F=1/8+2×1/32=3/16111/21/21/211/21/2某男娶了他阿姨的女兒堂兄妹近婚系數(shù)計算堂兄妹近婚系數(shù)：X1X1:0X2X2:0X3X3:0F=0某男娶了叔叔的女兒姑表兄妹近婚系數(shù)因為X不能男傳男，途徑中斷：X1X1——0X2X2——0X3X3——0所以F=0某男娶了姑姑的女兒X連鎖近婚系數(shù)計算舅表兄妹近婚系數(shù)：X1X1：0X2X2：(1/2)4X3X3：(1/2)4F=2×(1/2)4

=1/8某男娶了舅舅的女兒111婚配關系與近親系數(shù)婚配類型親緣系數(shù)近親系數(shù)兄妹1/21/4舅舅-外甥女;姑姑-侄子1/41/8表/堂兄妹1/81/16二級表（堂）兄妹1/321/64常染色體遺傳：（二）平均近婚系數(shù)a平均近婚系數(shù)反映了群體的近婚程度。a=Σ(Mi

Fi)/NMi：某一類型近親婚配數(shù)Fi

：某一類型婚配的近婚系數(shù)N：總婚配數(shù)例：一群體有1000例婚配，

近婚情況如下表近婚類型及例數(shù)M相應類型近婚系數(shù)F兄妹婚配：1例1/4姑侄婚配：1例1/8舅甥女婚配：1

例1/8表兄妹婚配：45例1/16二級表兄妹婚配：18例1/64二級半表親婚配：6例1/128三級表兄妹婚配：3例1/256二級表親婚配一級表親婚配一級半表親婚配計算a=Σ(Mi

Fi)/Na=[(11/4)+(11/8)+(11/8)+(451/16)+(181/6)+(61/128)+(31/256)]/1000

=0.003315（a值達0.01為高值）不同國家、地區(qū)人群中

近親結婚率和平均近婚系數(shù)群體近親結婚率（％）平均近婚系數(shù)美國110.00008日本160.004法國0.670.00023德國0.590.00019意大利1.900.00070不同國家、地區(qū)人群中

近親結婚率和平均近婚系數(shù)群體近親結婚率（％）平均近婚系數(shù)南印度39.370.02834埃及（Nubic）75.760.03335中國漢族（北京、湖北）1.400.000665回族（甘肅）9.70.00494彝族（四川）14.60.00913朝鮮族（吉林）00

（三）近親婚配的危害——增加了隱性純合子的頻率例：表兄妹婚配的后代為隱性純合子aa的風險有多大？(AR發(fā)病風險）分析：后代為aa的原因有兩個。

①基因a來自共同祖先P1、P2，

概率=Fq=(1/16)q

②基因a來自非共同祖先B3、B4，概率=(1-F)q2B3B4

表兄妹婚配的后代為隱性純合子aa的風險有多大？（續(xù)）總概率為①和②相加總概率

=Fq+(1-F)q2

=(1/16)q+(15/16)q2=q/16(1+15q)=q/16(p+q+15q)=(pq/16)+q2F=1/16近婚后代風險：Fpq+q2近親婚配與隨機婚配后代風險比較表親婚配后代發(fā)病風險(pq/16)+q2隨機婚配后代發(fā)病風險：q2表婚風險與隨機風險比值：

(pq/16)+q2/q2q越小，比值越大。隱性遺傳病越罕見，患兒來自表親婚配的幾率越大。近親婚配與非近親婚配對

后代影響的比較（表7-11）組別近親婚配非近親婚配婚配對數(shù)203199父母平均年齡37.6338.14子女數(shù)11581001早產(chǎn)、流產(chǎn)數(shù)（%）61（5.27）34（3.40）先天畸形數(shù)（%）15（1.34）4（0.44）9歲前死亡數(shù)（%）233（19.26）131（13.09）二、選擇環(huán)境因素對特定表型或基因型的作用，使個體的生活力和生育力可能降低。引入兩個概念：適合度選擇系數(shù)病例：軟骨發(fā)育不全癥

適合度(fitness,f)

適合度是在一定的環(huán)境條件下，某一基因型個體能夠生存并將基因傳給后代的能力。大小用相對生育率表示。計算相對生育率（適合度，f）

例6:丹麥一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)：108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個孩子，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個孩子。侏儒患者的相對生育率（適合度，f）則為：=（27/108）÷（582/457）=0.20含義：患者生育率只有正常人的20%，選擇作用淘汰掉了80%選擇系數(shù)

(selectioncoefficient,s)

選擇系數(shù)：選擇作用下，適合度降低的程度。

s=1-ffs在特定條件下，正常人留下的后代為1時，患者只能留下f(0.20)的后代，而選擇作用淘汰掉了s(0.80)的后代。fs如何理解f與s的關系？s=1-f選擇作用會降低致病基因頻率三、突變突變是指遺傳物質發(fā)生的改變。突變率μ：群體中每代某一基因座位上基因突變的頻率。（大約為10-5～10-7）如：a→

A，或B→b突變會使群體中致病基因頻率上升。AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突變A選擇淘汰μsp群體平衡時,突變增加的基因等于選擇淘汰掉的基因AD：μ=spAR：μ=sq2

（淘汰的是aa）XR：μ=(1/3)sq（淘汰的是XaY)AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突變A選擇淘汰μsp實際工作中的應用

——求出致病基因突變率群體發(fā)病率→基因頻率→突變率AD：μ=spAR：μ=sq2

XR：μ=(1/3)sq（一）顯性致病基因突變率的計算例7：在100000個出生人口中有12人患同一種AD病，其中的兩個患兒的父母一方有同種病,其他10個患兒是由于基因新突變所致。求突變率。解：通過新發(fā)病例可知突變率=10/（100000×2）

=1/20000答：每代每20000個配子將發(fā)生1個突變例8：94075嬰兒中有10個為某AD病患者，求突變率μ。（該病s=0.80）解：發(fā)病率I=10/94075=1.063×10-4∵發(fā)病率I=

p2+2pq≈2pq≈2p∴p=(1/2)Iμ=sp=0.8×1/2×1.063×10-4

=4.25×10-5答：每代中致病基因突變率為4.25×10-5（一）顯性致病基因突變率的計算（二）AR致病基因突變率的計算例9：苯丙酮尿癥(AR)的發(fā)病率為6.0×10-5。求致病基因突變率。（s=0.85）解：發(fā)病率I=6.0×10–5=q2

突變率μ=sq2

=sI=0.85×

6.0×10–5=5.1×10–5答：每代中致病基因突變率為5.1×10–5

（三）XR致病基因突變率的計算例10：甲型血友?。╔R）男性發(fā)病率為8.0×10-5。求致病基因突變率？（該病s=0.75）解：已知男性發(fā)病率=8.0×10–5=q

突變率μ=（1/3）sq

=1/3×

0.75×8.0×10–5

=2.0×10–5答：每代中致病基因突變率為2.0×10–5小結：選擇與突變適合度f與選擇系數(shù)s的關系：s=1-f從發(fā)病率→基因（型）頻率→突變率的計算公式：

AD:μ=sp

（發(fā)病率I≈2p）

XD:μ=sp(男性發(fā)病率I=p)(女性發(fā)病率I=2p)

AR:μ=sq2

（發(fā)病率I=q2）

XR:μ=（1/3）sq

（男性發(fā)病率I=q）

四、遺傳漂變

小的隔離群體中，由于機會所造成的某一等位基因頻率的隨機增減的現(xiàn)象。01020304050607080901001101201301401501601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1基因A的頻率世代數(shù)25人250人2500人五、遷移與基因流

一個群體遷入另一群體，并相互婚配，新的等位基因的進入，將導致基因頻率改變。這種等位基因跨越種族或地界的漸近混合稱基因流。人口遷移與基因流tt

苯硫脲嘗味能力缺乏南方部分省份β地貧發(fā)生率名稱樣本大小例數(shù)發(fā)生率(%)海南3140812003.821廣東27527127210.988廣西495597271.467福建3080561.818云南3530872.465貴州4294311612.704四川158532551.609新疆2.623%;甘肅1.014%;寧夏2.518%（引自杜若甫《中國人群體遺傳學》P248）第三節(jié)遺傳負荷遺傳負荷是指一個群體由于有害基因的存在而使其適合度降低的現(xiàn)象。遺傳負荷突變負荷(主要）分離負荷第三節(jié)遺傳負荷遺傳負荷:是指一個群體由于有害基因的存在而使其適合度降低的現(xiàn)象。

一、突變負荷:由于基因的致死或有害基因突變而降低了適合度所形成的負荷。二、分離負荷:由于雜合子之間的婚配，因分離產(chǎn)生適合度降低