醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-群體遺傳

第七章群體遺傳群體(population):是指生活在某一地區(qū)的、能相互雜交的個體群。群體遺傳學(xué)(populationgenetics)是用數(shù)學(xué)的方法研究群體的遺傳結(jié)構(gòu)及其演變規(guī)律的學(xué)科。

群體的基因頻率群體的基因型頻率遺傳結(jié)構(gòu)復(fù)習(xí)概念基因頻率(genefrequency)

指群體中某一基因在其等位基因的總數(shù)中所占的比例。A基因頻率p；a基因頻率qp=A+aAq=A+aa復(fù)習(xí)概念基因型頻率（genotypicfrequency)

指某種基因型個體在群體中所占的比例。表型頻率某一表型所占的比例。

f(aa表型)=aa表型/（A表型+aa表型）f(AA)=AA/(AA+Aa+aa)練習(xí)1

在一個1000人的隨機(jī)群體中，AA人數(shù)為600；Aa人數(shù)為340；aa人數(shù)為60。計(jì)算基因頻率。A等位基因頻率:

p=（2×600＋340）/1000×2=0.77

a等位基因頻率:

q=（2×60＋340）/

1000×2=0.23已知基因型頻率計(jì)算表型頻率f(

A表型)=（AA+Aa）/(AA+Aa+aa)

f(

aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)f(

AA表型)=AA/(AA+Aa+aa)

f(

Aa表型)=Aa/(AA+Aa+aa)

f(

aa表型)=aa/(AA+Aa+aa)完全顯性時(shí)：AA與Aa表型相同不完全顯性時(shí)表型頻率=基因型頻率第一節(jié)群體的遺傳平衡一、遺傳平衡定律(Hardy-WeinbergLaw)

在一個大群體中，如果是隨機(jī)婚配，沒有突變，沒有自然選擇，沒有大規(guī)模遷移所致的基因流，群體中的基因頻率和基因型頻率在一代代傳遞中保持不變。遺傳平衡群體基因頻率與基因型頻率的關(guān)系A(chǔ)精子（p）a精子（q）A卵子（p）AA（p2）Aa（pq）a卵子（q）Aa（pq）aa（q2）討論群體中等位基因A和a。A基因頻率為p；a基因頻率為q。(p+q)2=p2+2pq+q2遺傳平衡定律的數(shù)學(xué)表達(dá)式∵p+q=1

∴遺傳平衡群體的基因頻率與基因型頻率滿足以下表達(dá)式：

(p+q)2=p2+2pq+q2

基因型頻率：

f(AA)=p2

f(Aa)=2pq

f(aa)=q2說明定律成立的理想條件：群體大、隨機(jī)婚配、無突變、無遷移、無選擇。（現(xiàn)實(shí)中不存在）但一般可把實(shí)際研究的群體看成是符合條件的群體。

二、遺傳平衡定律的應(yīng)用

卷舌RR/Rr

平舌rr

西藏藏族平舌16%，卷舌84%。求基因頻率和基因型頻率。思路——由表及里群體調(diào)查得到表型頻率→基因頻率→基因型頻率西藏藏族f(rr)=16%

求基因頻率和基因型頻率∵f(rr)=q2=0.16∴基因頻率q=√0.16=0.4p=1-q=1-0.4=0.6基因型頻率：

f(RR)=p2=0.62=0.36

f(Rr)=2pq=2×0.6×0.4=0.48

f(rr)=q2=0.16二、遺傳平衡定律的應(yīng)用（二）在遺傳咨詢中的應(yīng)用——遺傳風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)發(fā)病率基因頻率攜帶者頻率遺傳風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)（一）常染色體遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)評估例1：某群體苯丙酮尿癥(AR)發(fā)病率為1/10000。求(1)基因頻率,(2)攜帶者頻率,(3)后代風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

怎樣計(jì)算基因頻率？已知：發(fā)病率f(aa)=1/10000=q21、計(jì)算群體中的A和a基因頻率p和q。f(aa)=q2=1/10000q=√1/10000=0.01p=1-q=1-0.01=0.99怎樣計(jì)算攜帶者頻率？（1中已求得p=0.99;q=0.01）2、求群體中的雜合子(攜帶者)頻率。f(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈0.02

≈1/50≈2q攜帶者頻率遠(yuǎn)高于發(fā)病率，它是遺傳病風(fēng)險(xiǎn)評估的重要信息。怎樣估計(jì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)？3、如果一個肯定攜帶者與家族中無病史者婚配。計(jì)算其后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2中已求得攜帶者頻率f(Aa)=1/50∵如果夫妻都是攜帶者，后代才會有1/4的可能為患者aa。這對夫妻都是攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)為:1×1/50

∴后代患病風(fēng)險(xiǎn)f(aa)=1×1/50×1/4=1/200某人群中尿黑酸癥（AR）的發(fā)病率為4/1000000。計(jì)算致病基因頻率和攜帶者頻率。練習(xí)∵發(fā)病率=f(aa)

=q2=4/1000000=4×10-6攜帶者頻率：f(Aa)≈2q=2×2×10-3（致病基因頻率）后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)家族中都無病史的兩人隨機(jī)婚配，其后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是多少？思路：后代患病風(fēng)險(xiǎn)=丈夫是攜帶者的可能性×妻子是攜帶者的可能性×1/4攜帶者頻率f(Aa)≈4×10-3囊性纖維化（AR）在歐洲白種人的發(fā)病率約為1/2000，預(yù)測白種人中囊性纖維化致病基因攜帶者頻率是多少？發(fā)病率＝q2＝1/2000；q＝0.022p=1-q=1-0.022=0.978攜帶者頻率=2pq=2×0.978×0.022=0.043≈４%為什么攜帶者頻率2pq對囊性纖維化家族的遺傳咨詢重要？

表6-9發(fā)病率對攜帶者/患者比率的影響發(fā)病率(q2)

基因頻率(q)攜帶者頻率(2pq)攜帶者/患者(2pq/q2)1/10001/321/161000/16=62.51/50001/711/365000/36=1391/100001/1001/5010000/50=2001/500001/2441/11250000/112=4461/1000001/3161/518100000/158=633你可以從此表看出1、何種規(guī)律？2、2pq的重要性？P84表6-9發(fā)病率對攜帶者/患者比率的影響發(fā)病率（q2)基因頻率(q)攜帶者頻率(2pq)攜帶者/患者(2pq/q2≈2/q)1/10001/321/161000/16=62.51/100001/1001/5010000/50=2001/1000001/3161/518100000/518=633發(fā)病率越低，致病基因頻率和攜帶者頻率越低，但攜帶者與患者的比例越高?！泻我?guī)律？（二）X連鎖遺傳病風(fēng)險(xiǎn)評估因?yàn)槟行允前牒献樱行园l(fā)病率等于致病基因頻率。

XR:q=f(XaY)=男性發(fā)病率

q2=f(XaXa)=女性發(fā)病率攜帶者頻率f(XAXa)=

2pqXD:p=f(XAY)=男性發(fā)病率

女性發(fā)病率=2pq+p2≈2p例2：紅綠色盲（XR）在英國男性中發(fā)病率為1/12求攜帶者頻率f(XAXa)

∵q=1/12,p=1-q=11/12∴f(XAXa)=2pq=2×11/12×1/12=22/144=0.15求女性發(fā)病率f(XaXa

)

f(XaXa

)=q2=(1/12)2=1/144=0.007答：攜帶者頻率為0.15（女性15%為攜帶者)，女性發(fā)病率為0.007(0.7%女性患?。?。練習(xí)：甲型血友病(XR)男性發(fā)病率為0.00008求女性發(fā)病率求攜帶者頻率f(XaXa)=q2=0.000082=6.4×10-9f(XAXa)=2pq≈2q=2×0.00008=1.6×10-4小結(jié)：從發(fā)病率求致病基因的頻率(1)常染色體遺傳AR:隱性致病基因頻率q=√發(fā)病率AD:顯性致病基因頻率(2)X連鎖遺傳XR:隱性致病基因(Xa)頻率q=男性發(fā)病率=√女性發(fā)病率XD:顯性致病基因(XA)頻率p=男性發(fā)病率≈1/2女性發(fā)病率↑第一次課p≈(1/2)發(fā)病率AD遺傳中顯性致病基因的頻率p=（1/2）發(fā)病率I群體中患者多為雜合子Aa發(fā)病率I=f(Aa)=2pq≈2pp=(1/2)I第二節(jié)影響遺傳平衡的因素非隨機(jī)婚配突變選擇遺傳漂變（小群體）基因流

（遷移）一、非隨機(jī)婚配（一）近婚系數(shù)近婚系數(shù)F:

近親婚配使子女得到一對相同基因的概率。親緣系數(shù)r:有共同祖先的兩個人，在某一基因座上帶有相同基因的概率。親緣系數(shù)（r）親屬級別親緣系數(shù)雙親-子女一級親屬1/2同胞(兄弟姐妹)一級親屬1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二級親屬1/4祖-孫二級親屬1/4表/堂兄妹三級親屬1/8近親婚配1/21/21/21/21、常染色體遺傳的近婚系數(shù)思路：一步一半(1/2)，步步相乘左右匯；四個基因，最終純合同機(jī)會。F=4×(1/2)41/21/21/21/2（1）兄妹近婚系數(shù)S獲得A1途徑（4步）：P1→B1→S：1/2×1/2P1→B2→S：1/2×1/2

S基因型為A1A1的概率：

=1/2×1/2×1/2×1/2=1/16=(1/2)(2+2)兄妹近婚系數(shù)S獲得A2A2、A3A3、A4A4的概率各為(1/2)(2+2)S獲得A1A1、A2A2、A3A3、A4A4中任何一對的概率：F=4×(1/2)(2+2)1/4常染色體遺傳的近婚系數(shù)公式：F=4×(1/2)(n1+n2)說明：n1：共同祖先到丈夫的世代數(shù)。n2：共同祖先到妻子的世代數(shù)。近婚系數(shù)推導(dǎo)練習(xí)F=4×(1/2)(3+3)

=1/16表兄妹近婚系數(shù)：近婚系數(shù)推導(dǎo)練習(xí)F=4×(1/2)(2+3)=1/8舅甥女近婚系數(shù)：3、表兄妹婚配中等位基因的傳遞圖解1.S獲得A1途徑：P1→B1→C1→S：P1→B1→C2→SS獲得A1概率：

=（1/2）6=1/642.獲得A2A2、A3A3、A4A4的概率均各為：1/64。3.獲得A1A1、A2A2、A3A3、A4A4中任何一對的概率即總概率：4×

1/64=1/162、X連鎖遺傳的近婚系數(shù)男傳男，概率0，路中斷。男傳女，概率1，不統(tǒng)計(jì)。女下傳，1/2，要乘積。方法：1.看路通否；2.標(biāo)男傳女；3.標(biāo)女傳遞；4.算總概率。1111/21/21/21/2計(jì)算舅表兄妹近婚系數(shù)X1X1概率為0X2X2概率：(1/2)4X3X3概率：(1/2)4獲得一對純合的X基因的概率是：F=(1/2)4+(1/2)4=1/81111/21/21/21/2某男娶了他舅舅的女兒姨表兄妹近婚系數(shù)1.S獲得X1途徑：P1→B1→C1→S：P1→B1→C2→SS獲得X1X1概率：

=（1/2）3=1/82.S獲得X2X2

,X3X3的概率均各為：

(1/2）5=

1/32。3.S獲得X1X1,X2X2,X3X3中任何一對的概率F=1/8+2×1/32=3/16111/21/21/211/21/2某男娶了他阿姨的女兒堂兄妹近婚系數(shù)計(jì)算堂兄妹近婚系數(shù)：X1X1:0X2X2:0X3X3:0F=0某男娶了叔叔的女兒姑表兄妹近婚系數(shù)因?yàn)閄不能男傳男，途徑中斷：X1X1——0X2X2——0X3X3——0所以F=0某男娶了姑姑的女兒X連鎖近婚系數(shù)計(jì)算舅表兄妹近婚系數(shù)：X1X1：0X2X2：(1/2)4X3X3：(1/2)4F=2×(1/2)4

=1/8某男娶了舅舅的女兒111婚配關(guān)系與近親系數(shù)婚配類型親緣系數(shù)近親系數(shù)兄妹1/21/4舅舅-外甥女;姑姑-侄子1/41/8表/堂兄妹1/81/16二級表（堂）兄妹1/321/64常染色體遺傳：（二）平均近婚系數(shù)a平均近婚系數(shù)反映了群體的近婚程度。a=Σ(Mi

Fi)/NMi：某一類型近親婚配數(shù)Fi

：某一類型婚配的近婚系數(shù)N：總婚配數(shù)例：一群體有1000例婚配，

近婚情況如下表近婚類型及例數(shù)M相應(yīng)類型近婚系數(shù)F兄妹婚配：1例1/4姑侄婚配：1例1/8舅甥女婚配：1

例1/8表兄妹婚配：45例1/16二級表兄妹婚配：18例1/64二級半表親婚配：6例1/128三級表兄妹婚配：3例1/256二級表親婚配一級表親婚配一級半表親婚配計(jì)算a=Σ(Mi

Fi)/Na=[(11/4)+(11/8)+(11/8)+(451/16)+(181/6)+(61/128)+(31/256)]/1000

=0.003315（a值達(dá)0.01為高值）不同國家、地區(qū)人群中

近親結(jié)婚率和平均近婚系數(shù)群體近親結(jié)婚率（％）平均近婚系數(shù)美國110.00008日本160.004法國0.670.00023德國0.590.00019意大利1.900.00070不同國家、地區(qū)人群中

近親結(jié)婚率和平均近婚系數(shù)群體近親結(jié)婚率（％）平均近婚系數(shù)南印度39.370.02834埃及（Nubic）75.760.03335中國漢族（北京、湖北）1.400.000665回族（甘肅）9.70.00494彝族（四川）14.60.00913朝鮮族（吉林）00

（三）近親婚配的危害——增加了隱性純合子的頻率例：表兄妹婚配的后代為隱性純合子aa的風(fēng)險(xiǎn)有多大？(AR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)）分析：后代為aa的原因有兩個。

①基因a來自共同祖先P1、P2，

概率=Fq=(1/16)q

②基因a來自非共同祖先B3、B4，概率=(1-F)q2B3B4

表兄妹婚配的后代為隱性純合子aa的風(fēng)險(xiǎn)有多大？（續(xù)）總概率為①和②相加總概率

=Fq+(1-F)q2

=(1/16)q+(15/16)q2=q/16(1+15q)=q/16(p+q+15q)=(pq/16)+q2F=1/16近婚后代風(fēng)險(xiǎn)：Fpq+q2近親婚配與隨機(jī)婚配后代風(fēng)險(xiǎn)比較表親婚配后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(pq/16)+q2隨機(jī)婚配后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：q2表婚風(fēng)險(xiǎn)與隨機(jī)風(fēng)險(xiǎn)比值：

(pq/16)+q2/q2q越小，比值越大。隱性遺傳病越罕見，患兒來自表親婚配的幾率越大。近親婚配與非近親婚配對

后代影響的比較（表7-11）組別近親婚配非近親婚配婚配對數(shù)203199父母平均年齡37.6338.14子女?dāng)?shù)11581001早產(chǎn)、流產(chǎn)數(shù)（%）61（5.27）34（3.40）先天畸形數(shù)（%）15（1.34）4（0.44）9歲前死亡數(shù)（%）233（19.26）131（13.09）二、選擇環(huán)境因素對特定表型或基因型的作用，使個體的生活力和生育力可能降低。引入兩個概念：適合度選擇系數(shù)病例：軟骨發(fā)育不全癥

適合度(fitness,f)

適合度是在一定的環(huán)境條件下，某一基因型個體能夠生存并將基因傳給后代的能力。大小用相對生育率表示。計(jì)算相對生育率（適合度，f）

例6:丹麥一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個孩子，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個孩子。侏儒患者的相對生育率（適合度，f）則為：=（27/108）÷（582/457）=0.20含義：患者生育率只有正常人的20%，選擇作用淘汰掉了80%選擇系數(shù)

(selectioncoefficient,s)

選擇系數(shù)：選擇作用下，適合度降低的程度。

s=1-ffs在特定條件下，正常人留下的后代為1時(shí)，患者只能留下f(0.20)的后代，而選擇作用淘汰掉了s(0.80)的后代。fs如何理解f與s的關(guān)系？s=1-f選擇作用會降低致病基因頻率三、突變突變是指遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變。突變率μ：群體中每代某一基因座位上基因突變的頻率。（大約為10-5～10-7）如：a→

A，或B→b突變會使群體中致病基因頻率上升。AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突變A選擇淘汰μsp群體平衡時(shí),突變增加的基因等于選擇淘汰掉的基因AD：μ=spAR：μ=sq2

（淘汰的是aa）XR：μ=(1/3)sq（淘汰的是XaY)AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突變A選擇淘汰μsp實(shí)際工作中的應(yīng)用

——求出致病基因突變率群體發(fā)病率→基因頻率→突變率AD：μ=spAR：μ=sq2

XR：μ=(1/3)sq（一）顯性致病基因突變率的計(jì)算例7：在100000個出生人口中有12人患同一種AD病，其中的兩個患兒的父母一方有同種病,其他10個患兒是由于基因新突變所致。求突變率。解：通過新發(fā)病例可知突變率=10/（100000×2）

=1/20000答：每代每20000個配子將發(fā)生1個突變例8：94075嬰兒中有10個為某AD病患者，求突變率μ。（該病s=0.80）解：發(fā)病率I=10/94075=1.063×10-4∵發(fā)病率I=

p2+2pq≈2pq≈2p∴p=(1/2)Iμ=sp=0.8×1/2×1.063×10-4

=4.25×10-5答：每代中致病基因突變率為4.25×10-5（一）顯性致病基因突變率的計(jì)算（二）AR致病基因突變率的計(jì)算例9：苯丙酮尿癥(AR)的發(fā)病率為6.0×10-5。求致病基因突變率。（s=0.85）解：發(fā)病率I=6.0×10–5=q2

突變率μ=sq2

=sI=0.85×

6.0×10–5=5.1×10–5答：每代中致病基因突變率為5.1×10–5

（三）XR致病基因突變率的計(jì)算例10：甲型血友?。╔R）男性發(fā)病率為8.0×10-5。求致病基因突變率？（該病s=0.75）解：已知男性發(fā)病率=8.0×10–5=q

突變率μ=（1/3）sq

=1/3×

0.75×8.0×10–5

=2.0×10–5答：每代中致病基因突變率為2.0×10–5小結(jié)：選擇與突變適合度f與選擇系數(shù)s的關(guān)系：s=1-f從發(fā)病率→基因（型）頻率→突變率的計(jì)算公式：

AD:μ=sp

（發(fā)病率I≈2p）

XD:μ=sp(男性發(fā)病率I=p)(女性發(fā)病率I=2p)

AR:μ=sq2

（發(fā)病率I=q2）

XR:μ=（1/3）sq

（男性發(fā)病率I=q）

四、遺傳漂變

小的隔離群體中，由于機(jī)會所造成的某一等位基因頻率的隨機(jī)增減的現(xiàn)象。01020304050607080901001101201301401501601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1基因A的頻率世代數(shù)25人250人2500人五、遷移與基因流

一個群體遷入另一群體，并相互婚配，新的等位基因的進(jìn)入，將導(dǎo)致基因頻率改變。這種等位基因跨越種族或地界的漸近混合稱基因流。人口遷移與基因流tt

苯硫脲嘗味能力缺乏南方部分省份β地貧發(fā)生率名稱樣本大小例數(shù)發(fā)生率(%)海南3140812003.821廣東27527127210.988廣西495597271.467福建3080561.818云南3530872.465貴州4294311612.704四川158532551.609新疆2.623%;甘肅1.014%;寧夏2.518%（引自杜若甫《中國人群體遺傳學(xué)》P248）第三節(jié)遺傳負(fù)荷遺傳負(fù)荷是指一個群體由于有害基因的存在而使其適合度降低的現(xiàn)象。遺傳負(fù)荷突變負(fù)荷(主要）分離負(fù)荷第三節(jié)遺傳負(fù)荷遺傳負(fù)荷:是指一個群體由于有害基因的存在而使其適合度降低的現(xiàn)象。

一、突變負(fù)荷:由于基因的致死或有害基因突變而降低了適合度所形成的負(fù)荷。二、分離負(fù)荷:由于雜合子之間的婚配，因分離產(chǎn)生適合度降低