群體遺傳染色體病-2

群體遺傳染色體病-2第一頁，共86頁。(一)、人類染色體標(biāo)本的制備1、人類外周淋巴細胞培養(yǎng)及染色體標(biāo)本制備采血→接種→培養(yǎng)→秋水仙素處理→收集細胞→低滲→固定→制片→染色→觀察2、羊水細胞培養(yǎng)及染色體標(biāo)本制備抽羊水最佳時間妊娠16—20周一、人類染色體研究的常用技術(shù)3、骨髓細胞染色體標(biāo)本制備第二頁，共86頁。二、人類染色體形態(tài)與核型特征（一）、人體染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)染色單體次縊痕短臂（p）長臂（q）隨體主縊痕（初級縊痕）第三頁，共86頁。（二）、正常人類染色體核型

核型（Karyotype）

：一個體細胞（somaticcell）中的全部染色體稱為核型。核型分析（karyotypeanalysis）：將待測細胞的全部染色體按照Denver體制配對、排列后，分析與正常核型是否一致叫做核型分析（karyotypeanalysis）。第四頁，共86頁。人類體細胞的正常核型（Denver體制）

組染色體號主要特征A組B組C組D組E組F組G組123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4——5亞中著絲粒染色體、無隨體6——12、X亞中著絲粒染色體大小13——15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19——20中央著絲粒染色體21——22、Y近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長臂平行伸展、無隨體第五頁，共86頁。在丹佛體制中，作為惟一例外，22號染色體實際上大于21號。這是因為在此之前，先天愚型患者多出的一條染色體已被定為21號，而且已被廣泛接受。X染色體的大小介于7、8號染色體之間。在非顯帶標(biāo)本中，X染色體難于與第7和第8號染色體相區(qū)分。但一般認為，女性的X染色體比男性的易于識別，這是因為女性中有一條X染色體邊緣往往呈絨毛狀，特別是短臂更為明顯。Y染色體一般略大于21、22號染色體，長臂的兩條染色單體比較靠攏，常平行伸展，且其界限較模糊，短臂末端無隨體，有時可見次縊痕，因此易與21號和22號染色體相區(qū)別。

第六頁，共86頁。圖6－1人類染色體核型模式圖（非顯帶）

第七頁，共86頁。正常男性：46，XY正常女性：46，XX第八頁，共86頁。第九頁，共86頁。(三)、染色體的顯帶技術(shù)

用特殊的染色方法可使染色體在其長軸上顯出一個個明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶（band）。第十頁，共86頁。顯帶染色體：用特殊的染色方法使染色體沿其長軸顯示出明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶。pq32112346432152131212123541213241p31第十一頁，共86頁。第十二頁，共86頁。常見帶型的類型、特點及臨床應(yīng)用第十三頁，共86頁。1、

Q帶（Qbanding）：Q顯帶用芥子喹吖因（QM）或鹽酸喹吖因（QH）等熒光染料對染色體標(biāo)本進行染色。2、G顯帶（Gbanding）：染色體標(biāo)本用熱、堿、蛋白酶等預(yù)處理后，再用Giemsa染色，可以顯示出與Q帶相似的帶紋。是目前進行染色體分析的常規(guī)帶型。3、R顯帶（Rbanding）：所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶（reversedband）。4、C顯帶（Cbanding）：專門顯示著絲粒的顯帶技術(shù)。C顯帶也可使第1、9、16號和Y染色體長臂的異染色質(zhì)區(qū)染色。5、T顯帶（Tbanding）：專門顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用來分析染色體端粒。6、N顯帶（Nbanding）：專門顯示核仁組織區(qū)的顯帶技術(shù)。第十四頁，共86頁。高分辨顯帶（high-resolutionbanding）：分裂中期一套單倍染色體一般顯示320條帶。

70年代后期，采用細胞同步化方法和改進的顯帶技術(shù)，獲得細胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到帶紋更多的染色體，能顯示550-850條帶，甚至2000條帶以上。高分辨顯帶技術(shù)，對染色體的分析達到了亞帶（subband）的水平。使我們能夠確認那些更為微小的染色體結(jié)構(gòu)改變了。第十五頁，共86頁。第十六頁，共86頁。是間期細胞核中性染色體的異染色質(zhì)部分所顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)。三、性染色質(zhì)第十七頁，共86頁。(一)X染色質(zhì)

1949，Barr，在雌貓神經(jīng)細胞核中發(fā)現(xiàn)濃縮小體，后在正常女性間期核中見到緊貼核膜內(nèi)緣、染色深，1μm的小體即為X染色質(zhì)（Barr小體）。正常男性則無。

第十八頁，共86頁。1、雌性哺乳動物細胞內(nèi)僅有一條Ｘ染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期核中螺旋化異固縮為X染色質(zhì)。X染色體的劑量補償效應(yīng)(dosagecompensationeffect)X染色質(zhì)的數(shù)目=X染色體數(shù)—12、失活發(fā)生在胚胎早期，人胚16天左右。3、X染色體的失活是隨機的。4.X染色體失活是永久性和克隆式繁殖的。Lyon假說要點：第十九頁，共86頁。Lyon假說示意圖第二十頁，共86頁。

Y染色體長臂遠端部分為異染色質(zhì)，被熒光染料染色后發(fā)出熒光，女性細胞中不存在。細胞中Y染色質(zhì)數(shù)目與Y染色體數(shù)目相同。核性別：間期細胞核中染色質(zhì)的性別差異。(二)Y染色質(zhì)

正常男性在間期細胞，用熒光染料染色后，在核內(nèi)出現(xiàn)一強熒光小體，直徑0.3μm，稱Y染色質(zhì)。

第二十一頁，共86頁。四、人體染色體畸變

染色體畸變(chromosomeaberration)：是指染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。第二十二頁，共86頁。（一）、染色體的數(shù)目畸變

第二十三頁，共86頁。：染色體數(shù)目以染色體組為單位的增減。：染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減。三倍體（triploid）多倍體（polyploid）單倍體（haploid）

超二倍體（hyperdiploid）三體（trisomy）亞二倍體（hypodiploid）單體（monosomy）整倍性改變非整倍性改變1.染色體數(shù)目畸變的類型第二十四頁，共86頁。2.染色體數(shù)目畸變的機制多倍體產(chǎn)生的機制（1）雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX第二十五頁，共86頁。（2）雙雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X第二十六頁，共86頁。（3）核內(nèi)復(fù)制（endoreplication）一般由于細胞被終止在G2期第二十七頁，共86頁。非整倍體產(chǎn)生的機制主要是由于細胞分裂時染色體不分離或丟失引起。MI分裂同源染色體不分離:第二十八頁，共86頁。MII分裂姐妹染色單體不分離:第二十九頁，共86頁。464646嵌合體（mosaic）：一個個體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細胞群。

464646

后期遲滯所致染色體遺失與嵌合體形成圖解

4545464647454646有絲分裂不分離與嵌合體形成圖解第三十頁，共86頁。(二)、染色體結(jié)構(gòu)畸變

第三十一頁，共86頁。1、染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ)

染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)首先是斷裂（breakage）及斷裂后的重接（reunion）。發(fā)生結(jié)構(gòu)重排（rearrangement）的染色體稱為衍生染色體。

染色體型畸變(chromosome-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之前（G1或S期）。

染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之后

（晚S期或G2期）。

畸變時間第三十二頁，共86頁。2、染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型

1）、缺失（interstitialdeletion,del）

123456751234671234567第三十三頁，共86頁。123456712345672）、重復(fù)（duplication,dup）

1234567123456712345675123467第三十四頁，共86頁。1234567臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）3）、倒位（inversion,inv）

123456756565656565665第三十五頁，共86頁。臂間倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434第三十六頁，共86頁。RAB12345674）、易位（translocation,t）相互易位（reciprocaltranslocation）

RAB12345677B第三十七頁，共86頁。RAB123R羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）RAB123RRRABABABABABBA第三十八頁，共86頁。5）、插入（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B567第三十九頁，共86頁。123456712345671234567123456712345675123467第四十頁，共86頁。ppqq6）、等臂染色體（isochromosome,I）

ppqq著絲點橫裂ppqq第四十一頁，共86頁。7）、雙著絲粒染色體(dicentricchromosome,dic)

第四十二頁，共86頁。8）、環(huán)狀染色體（ringchromosome,r）

第四十三頁，共86頁。（三）、人類染色體畸變核型的描述

染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種1、簡式：在這一方式中，染色體的結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點來表示。2、繁式：

在這一方式中，對染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。簡式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號斷裂點繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號改變了的染色體帶紋組成q21第四十四頁，共86頁。四、染色體病

染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為染色體?。╟hromosomedisease）。目前已發(fā)現(xiàn)的染色體異常核型達一萬多種。染色體病達100多種。（一）、常染色體病常染色體病是由于1-22號常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形。第四十五頁，共86頁。1、21三體綜合征（Down綜合征）：1）、臨床表現(xiàn)：第四十六頁，共86頁。第四十七頁，共86頁。2）、核型：游離型：

47，XX（XY），+21。

易位型：46，XX（XY），—14，+t（14；21）（p11；q11）易位攜帶者（translocationcarrier）核型：45，XX（XY），－14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21

第四十八頁，共86頁。生育年齡與21-三體發(fā)病率的關(guān)系Y15-19Y20-24Y25-29Y30Y32Y35Y38Y400.0120.010.0080.0060.0040.0023、實驗室檢查：過氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。

第四十九頁，共86頁。21-三體的分類：A、游離型：大部分的21-三體為游離型，發(fā)病原因95%為母親在形成卵細胞時發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在減數(shù)第一次分裂。極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體。第五十頁，共86頁。第五十一頁，共86頁。

在胚胎發(fā)育中某一時刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細胞比例有關(guān)。C、易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。D/G易位型21-三體有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得。55%為新發(fā)生的。96%G/G易位型21-三體是新發(fā)生的。B、嵌合型：第五十二頁，共86頁。圖6—16t(14；21)易位攜帶者與正常人婚配后代子女核型分布圖

第五十三頁，共86頁。2、18三體綜合征（Edward綜合征）

發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。45%患兒在一個月內(nèi)死亡，90%患兒在六個月內(nèi)死亡臨床表現(xiàn)：

嚴重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過多，平均出生體重僅2243克，頭長、枕凸，眼距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛。手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴重低下核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型，其他為各種易位第五十四頁，共86頁。3、13-三體綜合征（Patau綜合征）

發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。45%患兒在一個月內(nèi)死亡，90%患兒在六個月內(nèi)死臨床表現(xiàn)：發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴重低下等。核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。第五十五頁，共86頁。5p-綜合征（“貓”叫綜合征）

發(fā)病率為1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位，大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時期的哭聲似小貓叫，頭部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進，智力嚴重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。第五十六頁，共86頁。（二）、性染色體病

性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病。性染色體病占所有染色體病的1/3?？偘l(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀。性染色體病的共同特征：性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。1、先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）發(fā)生率約占男性的1/800～1/700，核型：47，XXY在精神病患者中和收容所中達1/100，不育男性中1/10第五十七頁，共86頁。臨床癥狀

陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、四肢修長、有部分女性特征，胡須少、無/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正常或輕度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。

嵌合型中正常細胞比例大時，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。核型：46，XY/47，XXY。本病純合體的產(chǎn)生原因60%是因為母親在形成卵細胞時減數(shù)第一次分裂染色體不分離所致，40%來自于父親精子形成過程中XY不分離。第五十八頁，共86頁。2、XYY綜合征1961年Sandburg首次報道，發(fā)病率為1/900，核型為47,XYY，發(fā)病原因為父親減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。臨床表現(xiàn)：

表型一般正常，身材高大，偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。第五十九頁，共86頁。3、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）

核型：45,X。

發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18%～20%

臨床表現(xiàn)：性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。性腺為纖維條索狀，無濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，輕度智力障礙。

第六十頁，共86頁。第六十一頁，共86頁。第六十二頁，共86頁。在X染色體上和在Y染色體上都具有的一種‘SHOX基因’（shortstaturehomeoboxcontaininggene）。

已經(jīng)知道，SHOX基因會對骨骼中的軟骨細胞施加影響，是保證身體長高、伸長骨骼不可缺少的一種基因。骨骼伸長，就必須有軟骨細胞的增殖。SHOX基因大概就是在引導(dǎo)軟骨細胞的增殖上具有某種重要的作用。Turner綜合征患者，她們只有一條X染色體，因而，她們本應(yīng)該具有的兩個SUOX基因缺少了一個，這樣一來，她們的最后身高就十分矮小。”

第六十三頁，共86頁。55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。

研究表明，身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定；卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關(guān)。Turner綜合癥多為新發(fā)生。在雙親配子形成過程中X染色體不分離，約75%發(fā)生在父方，25%發(fā)生在母方。嵌合體多數(shù)發(fā)生在受精卵早期卵裂時X染色體的丟失。第六十四頁，共86頁。4、多X綜合征1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47,XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。X染色體越多智力越低，畸形也越重。

多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。第六十五頁，共86頁。5、脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）

把Xq27處有脆性位點的X染色體稱為脆性X染色體（fragileX，fraX）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。男性發(fā)病率1/1000—1/1500，智力低下10%—20%，大睪丸、長臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。核型：46，fraX（q27）Y第六十六頁，共86頁。第六十七頁，共86頁。第六十八頁，共86頁。（三）、兩性畸形

兩性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副性征具有兩性特征者。根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形和假兩性畸形兩類。1、

真兩性畸形患者體內(nèi)兼有男女兩種性腺者，稱為真兩性畸形。約40%患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪丸；約40%患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢組織和睪丸組織混合而成的卵巢睪；20%的患者兩側(cè)均為卵巢睪?；颊叩膬?nèi)外生殖器及副性征不同程度地介于兩性之間，外觀為男性或女性。核型有多種類型，不同核型的患者其臨床表現(xiàn)有一定差異。

第六十九頁，共86頁。1）．46，XX型

約占真兩性畸形的50%以上?；颊叩囊粋?cè)有卵巢，輸卵管和子宮發(fā)育良好；另一側(cè)有睪丸或卵巢，輸精管發(fā)育不良。外生殖器為陰莖，但有尿道下裂，無陰囊或陰囊中空，陰毛呈女性分布。外觀多呈女性，有的呈男性，但青春期出現(xiàn)女性副性征如乳房發(fā)育。

2）．46，XY/46，XX嵌合型

患者的性腺可有以下三種情況之一：一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢；一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵睪；兩側(cè)均為卵巢睪。一般輸精管、輸卵管均可發(fā)育。

第七十頁，共86頁。3）.46，XY型患者的性腺通常一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢睪。4）．46，XX/47，XXY嵌合型兩型細胞中多以46，XX占優(yōu)勢，故常見患者體內(nèi)一側(cè)為發(fā)育較好的卵巢，可有成熟濾泡排放；另一側(cè)為發(fā)育不良的小睪丸，無精子發(fā)生。5）．46，XY/45，X嵌合型

兩型細胞中多以46，XY型占優(yōu)勢，故常見患者體內(nèi)一側(cè)有發(fā)育良好的睪丸和輸精管，另一側(cè)為發(fā)育不良的卵巢和輸卵管。

第七十一頁，共86頁。

患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、副性征介于兩性之間者，稱為假兩性畸形。根據(jù)患者體內(nèi)的性腺是睪丸還是卵巢，假兩性畸形又分為男性假兩性畸形和女性假兩性畸形兩類。1）．男性假兩性畸性性腺為睪丸，外生殖器介于兩性之間，副性征異常，部分有女性化表型。

(1)睪丸女性化綜合征（testicularfeminizationsyndrome）

(2)不完全性雄激素不敏感綜合征

2）．女性假兩性畸形

患者性腺為卵巢，但外生殖器及副性征發(fā)育有男性化傾向。核型向46，XX。X染色質(zhì)陽性，Y染色質(zhì)陰性。

2、

假兩性畸形第七十二頁，共86頁。第七十三頁，共86頁。第七節(jié)群體中的基因

Thegeneinpopulation

第七十四頁，共86頁。群體或種群（population）：

是指生活在某一地區(qū)的、能相互雜交的個體群。這樣的群體也叫孟德爾式群體（Mendelianpopulation）。第七十五頁，共86頁。一、基因頻率與基因型頻率基因頻率（genefrequency）是指群體中某一基因的數(shù)量即指等位基因的頻率。

基因型頻率（genotypefrequency）是指一個群體中不同基因型所站的比率。第七十六頁，共86頁。MN血型。有人在一個地區(qū)調(diào)查747人M血型基因型為MM223人占31.2%N血型基因型為NN129人占17.3%MN血型基因型為MN485人占51.5%設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，p＋q=1P=MM十1/2MN=0.312+0.515/2=0.57q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.43例如第七十七頁，共86頁。二、遺傳平衡定律（Lawofgeneticequilibrium；Hardy－Weinberglaw）第七十八頁，共86頁。DH.Hardy英，數(shù)學(xué)家W.Weinberg德，內(nèi)科醫(yī)生第七十九頁，共86頁。Hardy－Weinberglaw條件下：①群體很大②隨機交配③沒有自然選擇④沒有突變發(fā)生⑤沒有個體的大規(guī)模遷移群體中基因頻率和基因型頻率在一代一代的繁殖中保持不變。第八十頁，共86頁。例如一個群體100人，AA60人，Aa20人，aa20人。這是一個遺傳平衡群體嗎？假定A→P，a→q，p＋q=l。（p＋q）2＝1．二項式展開，P2＋2pq＋q2=l．P2→AA，q2→aa，2pq→Aa。

基因型數(shù)量頻率

AA60