教學(xué)目的掌握藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式與影響因素

教學(xué)目的：掌握藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式與影響因素；理解首過效應(yīng)、肝藥酶、肝腸循環(huán)、半衰期、表觀分布容積、生物利用度、血漿清除率和血藥穩(wěn)態(tài)濃度等概念；掌握零級動(dòng)力學(xué)和一級動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)；了解影響藥物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄的因素；了解多次恒速給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度、負(fù)荷量，維持量的計(jì)算。課時(shí)數(shù)：3課時(shí)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收排泄分布轉(zhuǎn)化---------藥動(dòng)學(xué)過程--------藥效學(xué)過程效應(yīng)藥物指藥物體內(nèi)過程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代謝（Metabolism)及排泄（Excretion)?？筛爬樗幬锏霓D(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化。作用：制定合理的臨床給藥方案；比較新藥的生物等效性的等。藥代動(dòng)力學(xué):一門用時(shí)間函數(shù)來定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程及其規(guī)律的學(xué)科。ADME系統(tǒng)以水楊酸為例:血漿濃度(mg%)5-10>2535-4055-85160-180效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒致死血藥濃度和藥物效應(yīng)相關(guān)大多數(shù)藥物的效應(yīng)大小與血藥濃度直接相關(guān)，因?yàn)檠獫{是影響受體部位內(nèi)環(huán)境組成的最直接的途徑。一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收過程藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式*被動(dòng)擴(kuò)散(Passivediffusion)：大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn):順濃度差、不耗能、無飽和性、無競爭、可平衡。影響因素：分子量、脂溶性、極性*主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)：部分藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn)：可以逆濃度差、耗能、載體對藥物有選擇性、單向性、轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性（同類藥競爭性抑制）。*其它第一節(jié)體內(nèi)過程

則解離度==10pH-pka

[A-][HA]*弱酸性藥:HAKaH++A-

弱酸性藥物在pH值增高時(shí)解離度、吸收

兩邊取對數(shù):pH-pka=lg[A-][HA]二、弱酸、弱堿性藥物的吸收和環(huán)境pH有關(guān)BH+B+H+

Ka

Ka=[H+][B][BH+]兩邊取對數(shù):pka-pH=lg————[BH+][B]則解離度=————=10pka--pH

[BH+][B]即:弱堿性藥物在pH值低的環(huán)境下解離型增加。*弱堿性藥：當(dāng)藥物解離50%時(shí),

10pH-pka=1=100

即：pka在數(shù)值上等于藥物50%解離時(shí)溶液的pH值。10pka-pH=1=100

pH=pKa弱酸性藥物：弱堿性藥物:當(dāng)pH=pka時(shí)，弱酸性藥和弱堿性藥均有50%發(fā)生解離。1)pka等于藥物解離一半時(shí)溶液的pH值，它決定于藥物本身的性質(zhì),與環(huán)境pH無關(guān)。2) 對于pka在3-7.5的弱酸性藥物和pka在7-11的弱堿性藥物，其解離度受環(huán)境pH的影響很大。3)強(qiáng)酸強(qiáng)堿性藥物在體內(nèi)呈完全解離狀態(tài)，極弱的酸極弱的堿在體內(nèi)均呈非解離狀態(tài)，因而都不受pH的影響。三、藥物的吸收

1.口服吸收途徑:

首關(guān)消除(firstpasselimination):口服吸收的藥物經(jīng)過腸黏膜及肝（門脈循環(huán)）時(shí)被滅活代謝，使到達(dá)體循環(huán)的藥量減少。

指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程，該過程的速度和程度是影響血藥濃度的重要因素。

轉(zhuǎn)運(yùn)方式:被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主。

生物利用度(Bioavailability,F)：血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。是衡量劑型優(yōu)劣的重要指標(biāo)。血藥濃度時(shí)間MTCMECABCAUC(血管外）AUC(血管內(nèi)）

絕對生物利用度= ×100%

(AUC：Areaunderthecurve,血藥濃度時(shí)間曲線下的面積)吸收速度:吸入,舌下,直腸,肌內(nèi),皮下,口服,皮膚2.粘膜下血管吸收

肛栓:直腸粘膜下血管吸收，存在部分首關(guān)消除

舌下含片:舌粘膜下血管吸收3.透皮吸收：脂溶性高的藥物4.注射給藥皮下(sc),肌注(im),靜注(iv)5.氣道吸入奎尼丁普萘洛爾酸性糖蛋白白蛋白洋地黃華發(fā)令脂肪酸安定堿性藥物四、藥物的血漿蛋白結(jié)合和分布1.藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合的意義:活性及轉(zhuǎn)運(yùn)能力暫時(shí)喪失。有可逆性、飽和性、競爭性，導(dǎo)致藥物相互作用。華發(fā)令華發(fā)令華發(fā)令華發(fā)令華發(fā)令華發(fā)令華發(fā)令華發(fā)令保泰松保泰松保泰松保泰松藥物分布的一般規(guī)律

再分布現(xiàn)象(Redistribution):藥物從血流量相對較多的組織器官向相對較少的組織器官轉(zhuǎn)移的過程。藥物的體內(nèi)分布是不均勻的，有選擇性。給藥后一段時(shí)間，血液和組織器官中的藥物濃度達(dá)到相對平衡（間接反映）。2.藥物的分布

指藥物通過血液和各組織屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織的細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液。分布過程使血藥濃度降低，是藥物自血漿消除的方式之一（另兩種為轉(zhuǎn)化和排泄）。表觀分恐布容積陳（appa靜rent恭vol駕ume畫ofd噸istr扯ibut爹ion)指藥物濃滋度在血液淚和組織間良達(dá)到平衡時(shí)，按日血藥濃商度推算載體內(nèi)藥王物總量在理論上應(yīng)占有的擊體積。即粗達(dá)到平衡時(shí)血藥濃植度與藥物般總量的比孩值。Vd的數(shù)值可邁了解藥物在體援內(nèi)的分布情況：5L寧：血漿理容量；10-忽20償L：細(xì)芒胞外液販容量；40墻L：細(xì)估胞內(nèi)、闖外液容出量（全碼身體液撕）；100湖L以上者筍：藥物集畢中分布于仔某一器官王。Vd的意義：不代表真用正的體積吉，僅為血構(gòu)藥濃度與成體內(nèi)藥量早的聯(lián)系參徒數(shù)。普通成孟人體重港60k予g,總知體液3僻6L,愧血漿2蒙.5L盒,組織舍間液約軌8L，斷細(xì)胞內(nèi)日液約2跑5L。癢如di哪gox猾in的片Vd=隸600色L,為菌該藥親藍(lán)組織性皮的表現(xiàn)莫。影響藥物踩分布的因帽素藥物與辨血漿蛋深白結(jié)合嚇的%；器官血坡流量與閑血管通于透性；與組織聲的親和爪力；組織屏襖障：1)血機(jī)腦屏障2)胎博盤屏障五、藥物成的生物轉(zhuǎn)向化或代謝除少數(shù)系幾種極他性大的輔強(qiáng)堿和之強(qiáng)酸性成藥物之南外，大新多數(shù)藥供物在體漆內(nèi)均要竟發(fā)生一筑種或多崇種形式淺的化學(xué)唱變化，竄即生物轉(zhuǎn)欺化。生物轉(zhuǎn)葵化使大幫多數(shù)藥繼物的活性降低始或消失，亦有綿部分藥料物活性證增強(qiáng)，膀還可形餅成毒性戲中間體紡。1.藥憤物代謝的牽酶系催化酶主笛要有兩類脊：專一性柳酶:膽堿酯酶傾、單胺氧駝化酶非專一訪性酶：肝細(xì)胞明微粒體夠的混合擇功能氧揚(yáng)化酶系敢統(tǒng)，主永要存在蘆于肝臟匹的內(nèi)質(zhì)悶網(wǎng)，又昌稱肝藥臥酶。最主要的大肝藥酶是細(xì)胞色仙素P4蹈50減（cy齒toc企hro拾me喂P45狐0,鞭CYP甘）酶系。證與藥物池代謝密坐切相關(guān)姐的：C會(huì)YP1盯A2,窄CY脖P2A槳6,予CYP燙2C9燥,C倉YP2躁C19惡,C侄YP2竭D6,蘆CY別P2E撐1,懇CYP歇3A4戰(zhàn)。肝臟微粒對體混合功驢能酶系統(tǒng)兩的主要組榆成和對藥磁物代謝示吼意圖P-450Fe3+P-450Fe2+DHP-450Fe2+-o2DHP-450Fe2+-o2-DHP-450Fe3+DOHDHe-e-o22H+H2OD

OHP-450Fe3+DH第一個(gè)錢e－從NA做DPH差-細(xì)胞彈色素P睜450宅還原酶捆傳來；第二個(gè)e－從NAD昂PH-細(xì)傅胞色素P仰450還擱原酶或N唐ADH-錘細(xì)胞色素覽b5還原酶途畜經(jīng)傳來。選擇性低變異性架大被誘導(dǎo)或豪抑制誘導(dǎo)劑：巴比妥哲、乙醇慕、保泰乓松、苯將妥因鈉敬、利福醬霉素、裙灰黃霉素草等影響對瘦象及后把果：洋地黃毒篩甙、類固鋼醇、口服升降糖藥、棋抗凝藥代謝蹄加快。臨床意船義：藥物敏蘭感性下畝降。抑制劑：西米替丁晉、氯霉素營、異煙梢肼、糖皮喂質(zhì)激素等影響對象卸及后果縣：安定類、苯桶妥因、繪口服降屠糖藥、陷口服抗理凝藥、三惡環(huán)類抗容抑郁藥凈、環(huán)磷已酰胺等超代謝減遵慢。臨床意兩義：藥物毒扎性反應(yīng)勢增加。2.逢藥物代慣謝反應(yīng)蹦的類型包括兩相狡反應(yīng)第一相卵反應(yīng)：氧化、羥疫化、還原裳、水解等。形成的藥戒物代謝產(chǎn)巨物極性加芒大，活性吼降低或消貢失，但有番些原藥經(jīng)結(jié)此形成的欣產(chǎn)物活性托可大大增劣加。第二相反猛應(yīng)：主要為結(jié)合反應(yīng)藥物分子舉中的極性翼基團(tuán)與體套內(nèi)的化學(xué)后成分如葡目萄糖醛酸巾等經(jīng)共價(jià)晝鍵結(jié)合，平生成易溶釣于水且極北性高的代貌謝物排出槐體外。六、藥血物的排貢泄排泄或分飄泌器官:腎、肺性、腸、酬膽道、嘴乳腺、稿汗腺等樂。1.腎排泄:2.檢膽汁排衡泄：抗菌藥礎(chǔ)有利于砍對肝膽季系統(tǒng)感鐵染的治混療。肝腸循拿環(huán)(he厭pato登ente貌ral獅circ符ulat鼠ion)枕的臨床威意義：藥霧物作用時(shí)灘間明顯延桑長。第二節(jié)坡藥代動(dòng)力皆學(xué)基本概演念及常用參堵數(shù)計(jì)算當(dāng)進(jìn)入體叫內(nèi)的藥物迷較少且均川勻分布，貿(mào)機(jī)體的消庫除能力未脹飽和，血哀藥濃度呈恒比消除，則有:dC/d摸t=而-KC積分后得桶:摔C(t)企=Coe-kt,l旬nCt=lnC0-kt欣,義(lo驅(qū)gCt=l粒ogCo-K/2.3筋03.t)當(dāng)血藥濃鐘度下降一角半時(shí)，即Ct=1防/2Co，t1/2=0.誼693/K（Ke為消除速壁率常數(shù)）t1/2：藥物的血漿半沾衰期，即血漿曬濃度下降荷一半所需害要的時(shí)間劣。此時(shí)為湖常數(shù)。一、常用節(jié)藥動(dòng)學(xué)參租數(shù)及其意升義一級速率1.速要率過程一級消疾除動(dòng)力經(jīng)學(xué)按血藥濃秧度定比消拼除特點(diǎn)：1）半衰期弱恒定，與血藥常濃度高低回?zé)o關(guān)；2）停藥億后，約經(jīng)5個(gè)t1/2，藥物從詠體內(nèi)消除托；按相同器劑量，t1/2間隔時(shí)間結(jié)給藥，約禽經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)匙態(tài)血藥榨濃度。①停藥教后，At=A0?e-kt,k=0過.69詢3/t1/2,t激=n錯(cuò)?t1/2At=A0?e-0.尺693唱?n=A0?(1/逆2)nn=5時(shí)，彼At＝3％倦A0②每隔令t1/2給藥一鋸次（噴A0），體內(nèi)鑰藥量，At=A0（1－e-kt）=A0[1－(1/動(dòng)2)n]當(dāng)n＝5時(shí)，械A(chǔ)t＝9療7％A0當(dāng)進(jìn)入體蹈內(nèi)的藥物榴較大且均條勻分布，增機(jī)體的消皇除能力已堆飽和，血廢藥濃度呈恒量消除，仇則有:dC/d京t=朗-KC0,誼C(t濱)=Co-Kt,t1/2=Co/2K即藥物的蠟血漿半衰呆期隨著血分藥濃度的李增加而延戶長，容易企發(fā)生毒副唱作用，此賴為0級雪動(dòng)力學(xué)。0級歷速率0級消充除動(dòng)力璃學(xué)按恒定捎速度定暑量消除有些藥物波的主動(dòng)轉(zhuǎn)海運(yùn)和生物漠轉(zhuǎn)化符合川Mich剖aeli深s-me箭nten省氏方程式造:Km為米氏右常數(shù),平等于反狹應(yīng)速度宰為Vmax一半時(shí)社的藥物奏濃度當(dāng)Km>>C取時(shí)（小沿劑量）跌,體內(nèi)藥賽量遠(yuǎn)低物于機(jī)體搖消除能彈力,上轎式可寫撥為:仍符合一級動(dòng)力學(xué)過程；當(dāng)C>>Km時(shí)（大劑量）,體內(nèi)藥量超過了機(jī)體消除能力,上式可寫為:此時(shí)藥物代謝速率與血藥濃度無關(guān)按恒速進(jìn)行，符合0級動(dòng)力學(xué)過程。米氏消除繡動(dòng)力學(xué)混合型速消除：侍高濃度橋?yàn)?級做；低濃喇度為一洪級。2.半看衰期(t1/2):=0鳳.693圍/K包括吸真收半衰悔期、消齊除半衰醉期、分經(jīng)布半衰取期等。消除半間衰期是量確定給忘藥間隔唉的重要仗因素。3.生笨物利用度神F4.表始觀分布容睡積Vd5.清結(jié)除率（Cl新ear休enc肉e)CL=驢KeVd清除率C漿L并不是嫌實(shí)際的藥流物消除速飛率，而是擱消除速率慕（RE）壤與血藥濃踏度（Cs描s)之間遲的比例因消素（RE徒=CL?Css)攜，是消除安器官在單雅位時(shí)間內(nèi)脊清除藥物復(fù)的血漿容丘積。是一煤個(gè)獨(dú)立于涉給藥劑量秋的藥動(dòng)學(xué)退參數(shù)，反胃映肝腎清城除某種藥文物的能力徒，并受肝纖腎功能的添影響。利用清花除率C天L可計(jì)性算維持子穩(wěn)態(tài)血該藥濃度混所需的岸劑量D貿(mào)m，以設(shè)計(jì)合溉理的給藥養(yǎng)方案。1.連續(xù)殊多次給藥臨床最常拆用的給藥蒙方式是多紋次給藥：敬固定劑量部、固定間覆隔。1）非靜脈廈滴注時(shí)繞：在一級動(dòng)擺力學(xué)藥物殼中，當(dāng)每友次劑量和絹用藥間隔鴉時(shí)間均相鋒同時(shí)，給斧藥過程中狀血藥濃度霞可逐次疊觀加，藥時(shí)夾曲線先成貿(mào)鋸齒型逐感漸上升。Ct=C0(1-e-kt),t以t1/2記時(shí)(作t=n*t1/2),則：Ct=C0(1-槳e-0.散693嫩*看n),即：Ct=C0[1-嫂(1/失2)n],求算體墊內(nèi)藥物復(fù)累積量當(dāng)n=5糟時(shí)，Ct=97％C0一般需助5個(gè)半偉衰期，丸體內(nèi)藥笨物及血明藥濃度茫由于積房誠蓄而逐茫漸趨向微穩(wěn)態(tài)，訪即達(dá)坪秤濃度。二、連續(xù)鹽多次給藥烏血藥濃度娛的變化2）靜脈滴注時(shí)：坪濃度，即穩(wěn)態(tài)血濃度Css(Steadystateconcentration)為一水平直線。

Css目=FD尿/KVdT=t1/2FD/晌0.6制93VdT=1偶.44票t1/2FD/VdT式中找D--愈---滾-每次弊給藥劑誼量，m顯g/k袖g；T---嗓---用糾藥時(shí)間間外隔，h2.多執(zhí)次給藥負(fù)峰荷劑量（遮DL）的確塊定：⑴靜假脈滴注費(fèi)時(shí)：使靜脈宜滴注開絹始時(shí)血島藥濃度懼已處于眨穩(wěn)態(tài)血滋濃度，緒即Cs奪s。則給藥斧DL=Ass皂=Css殺·Vd因?yàn)閂d咽=CL/睬Ke，菜CL·C條ss=R黎E（消除宗速度），而穩(wěn)態(tài)時(shí)證消除速度昂與靜脈滴徑注速度相驢等，即R視E=甚RA及(滴注邀速度)笨，Ke址=0.啊693領(lǐng)