新藥藥效學(xué)的思路和方法

新藥藥效學(xué)研究的思路和方法徐凌云2009-12-041主要內(nèi)容新藥申報(bào)中藥理毒理研究內(nèi)容及要求藥效學(xué)研究的一般原則和要求藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)要考慮的問題常用的參考書目2新藥研究的三個(gè)階段和審評(píng)尺度

安全性

有效性質(zhì)量可控性藥學(xué)研究藥理毒理研究

臨床研究3新藥研究的法律法規(guī)及指導(dǎo)原則《中華人民共和國藥品管理法》（江澤民主席，2001-2-28)《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》（朱镕基總理，2002-8-4)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）

（邵明立局長，2007-7-10)指導(dǎo)原則……4《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）附件1：中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(33項(xiàng))

附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(32項(xiàng))附件3：生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求(18項(xiàng))附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求附件5：藥品再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目附件6：新藥監(jiān)測期期限表（說明：除以下情形的新藥不設(shè)立監(jiān)測期）

5新藥申報(bào)中藥理毒理研究內(nèi)容及要求6藥理毒理研究資料內(nèi)容藥理毒理研究資料綜述（中19/化16）主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（20/17）一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（21/18）急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（22/19）長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（23/20）

過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料（24/21）7復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（無/22）致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料（25/23）生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（26/24）致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（27/25）依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（23/26）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（28/27）

8藥理毒理研究資料內(nèi)容

藥理毒理研究資料綜述

藥理研究資料

主要藥效、作用機(jī)理研究、藥代動(dòng)力學(xué)毒理研究資料一般藥理、急毒、長毒、局部毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性9化學(xué)藥品注冊(cè)分類

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（分6個(gè)亞類）。

2、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（分4個(gè)亞類）。

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4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。11新藥申報(bào)對(duì)藥理毒理研究資料的要求不同注冊(cè)分類的藥物所要求提供的藥理毒理研究資料的內(nèi)容是不同的。（化藥分６類，中藥分９類）

例：雷公藤內(nèi)酯微乳凝膠化藥1.6類HES130/0.4氯化鈉注射液化藥3.1蛋白琥珀酸鐵原料藥化藥3.1蛋白琥珀酸鐵口服液化藥６類立題和文獻(xiàn)調(diào)研非常重要12化藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求資料分類資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目123456化學(xué)藥品藥理毒理研究資料16++++++17+*16±*18--18+*16±*18--19+*16±*18--20+*16±*18--21*19*19*19*19*19*1922*13-----23+±±±--24+±±±--25*8-*8*8--26*9-----27+*20*20+*20-13化藥注冊(cè)分類與第17號(hào)資料注冊(cè)分類１，必須提供。注冊(cè)分類2，必須提供。所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。注冊(cè)分類３，可用文獻(xiàn)資料代替試驗(yàn)資料。注冊(cè)分類４，提供與已上市銷售藥物比較的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料。如果改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）而制成的藥物已在國外上市銷售，則按注冊(cè)分類3的申報(bào)資料要求辦理。

（如雙氯酚酸鈉片雙氯酚酸鉀片）

注冊(cè)分類５、６，可免此號(hào)資料。14藥效學(xué)研究的一般原則和要求15藥效學(xué)研究的一般原則隨機(jī)（randomization）對(duì)照（control）重復(fù)（replication）16隨機(jī)原則完全隨機(jī)化法配對(duì)隨機(jī)法：先將動(dòng)物按性別、體重、窩別或其他因素加以配對(duì)。區(qū)組隨機(jī)法：將全部動(dòng)物按性別、體重、及其他條件分成若干組。如實(shí)驗(yàn)需要分兩個(gè)組17區(qū)組隨機(jī)法0－4入A組，5－9入B組，則查隨機(jī)數(shù)字表

A：8例；B：12例將最后4個(gè)原來都屬B組的數(shù)字，按單數(shù)入A組，偶數(shù)入B組的原則，這樣A、B兩組都有10例動(dòng)物。

隨機(jī)數(shù)05278427416838515696…分組ABABBAABAABBABBABBBB…18對(duì)照原則沒有比較就沒有區(qū)別。所謂“對(duì)照”，即設(shè)立非處理因素相同、而處理因素與試驗(yàn)組不一樣的一組對(duì)象。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在種屬、性別、窩別、體重、健康狀況等方面要盡可能相同。對(duì)照有多種形式。19重復(fù)原則一是在同晚樣條件能眾將實(shí)驗(yàn)結(jié)傍果重復(fù)出際來，即具趟有重現(xiàn)性倆；（抗腫瘤靠實(shí)驗(yàn)要蛾重復(fù)三授批動(dòng)物荷試驗(yàn)）另一意傍思是在哈實(shí)驗(yàn)中甘應(yīng)有足剪夠的動(dòng)針物數(shù)或念實(shí)驗(yàn)次唱數(shù)，即敏應(yīng)具有寬一定的氧樣本數(shù)撕。20藥效學(xué)商研究的宜常用方緞法體內(nèi)試驗(yàn)冰法（重現(xiàn)性較督體外實(shí)驗(yàn)毯差，但接裳近人體情陳況，是藥漆物有效性目必須評(píng)價(jià)任的內(nèi)容。）體外試驗(yàn)捐法血清藥考理學(xué)：將受試巡壽藥物經(jīng)辣口給與盈動(dòng)物后弱，取其憑血清作剪為藥源揀加入體紫外反應(yīng)脾系統(tǒng)中椒研究其橡藥理作疼用。該增方法的喇干擾因伙素太多修，其應(yīng)用的可肚靠性存在家爭議。新藥藥銳效學(xué)試安驗(yàn)以體識(shí)內(nèi)實(shí)驗(yàn)地為主，餐體外實(shí)問驗(yàn)為輔味。21藥效學(xué)研宵究的常用剝給藥方法預(yù)防性給倚藥治療性給宜藥（常用齊）防治結(jié)合紫的給藥方壩式22新藥藥烏效學(xué)研委究的要芬求（１默）證實(shí)主我要治療雪作用及悅較重要趟的其他旁治療作脂用。主要的藥此效作用要國明確，并撈力求反映們量效和（卻或）時(shí)效跑關(guān)系。藥效學(xué)實(shí)隊(duì)驗(yàn)要盡量倉反映受試宋藥物的特宿點(diǎn)（包括何作用強(qiáng)度島、作用時(shí)戴間、作用峰特點(diǎn)等）備。創(chuàng)新藥瘡或類別破高的中東藥的藥恰效學(xué)研忽究要盡牌可能揭求示藥物償?shù)淖饔脙鰴C(jī)制。23新藥藥窯效學(xué)研雪究的要策求（２叢）體內(nèi)、體祝外實(shí)驗(yàn)方膜法相結(jié)合校；以體內(nèi)術(shù)實(shí)驗(yàn)為主裕。分清主揪次，突企出重點(diǎn)幣。主要灶作用設(shè)謎１～３梳項(xiàng)，每縣項(xiàng)選做疏２～３舍種實(shí)驗(yàn)什方法。遲其他作釋用（輔謀助療效棗）酌情寺做２～飄５項(xiàng)，糕每項(xiàng)選顛做１～宋２種實(shí)形驗(yàn)方法線。宜選用１頸種以上動(dòng)稍物進(jìn)行藥喬效試驗(yàn)；槍每一方面焦藥理作用興要選用２節(jié)～３種動(dòng)翻物模型或退細(xì)胞模型坐來做。24新藥藥效點(diǎn)學(xué)研究的閃要求（３絹）局部用藥損發(fā)揮全身冒作用的，紫盡可能進(jìn)恒行體內(nèi)透梯皮吸收試稱驗(yàn)，以了度解藥物吸茅收程度及嗚速度等，可有助于評(píng)軍價(jià)藥效。中藥材感新的藥徹用部位鳳，以人障工方法太動(dòng)物體屢內(nèi)的制樓取物和攔引種（利養(yǎng)殖藥晨材）的隔藥效學(xué)封試驗(yàn)，靠均應(yīng)與歌原藥材剛進(jìn)行對(duì)烏比試驗(yàn)壟。以中藥身療效為恥主的中嗽藥或化男藥復(fù)方龜制劑，杰需做復(fù)惹方制劑頁及組方淺中的中但藥部分測、化藥址部分三平者在藥湊效／毒伐理方面剩的對(duì)比篩試驗(yàn)，遭也叫拆方研百究．25新藥藥匙效學(xué)研護(hù)究的要即求（4麻）中藥及瞧其復(fù)方粗要從多癢方面反詳映新藥葛的藥效伏（如抗下腫瘤中尋藥：抗騰癌、扶盲正、增肚效、減選毒等）卷。有時(shí)藥效燃不夠明顯墊或僅見作貢用趨勢，押統(tǒng)計(jì)學(xué)處捷理無顯著普差異，應(yīng)腹如實(shí)上報(bào)矩作為參考堡，但僅適哪用于輔助爬療效。傳統(tǒng)中藥張的藥效學(xué)眉研究要在潛中醫(yī)藥理槳論指導(dǎo)下津，按照疾甚病的中醫(yī)揚(yáng)癥候造模潮。26主要藥效桑學(xué)試驗(yàn)資電料及文獻(xiàn)羊資料（中2遵0/化賄17）內(nèi)容體外藥放效學(xué)試部驗(yàn)體內(nèi)藥懂效學(xué)試羅驗(yàn)作用機(jī)制帆研究原則先體外逗，后體潮內(nèi)；先涉重要，兆后次要試驗(yàn)方賣案依據(jù)笨、條件顧簡介試驗(yàn)結(jié)增果、分各析、評(píng)箏價(jià)27主要藥效波學(xué)資料最摟終評(píng)價(jià)評(píng)述體外機(jī)/內(nèi)試驗(yàn)抄主要結(jié)果預(yù)測可能褲提示的臨蕩床意義藥物作用粉的起效和損持續(xù)時(shí)間活性強(qiáng)董度，量元效關(guān)系有效劑稈量（I元C50競或ED直50）劑等結(jié)果是減否支持職擬定的陽適應(yīng)證爹/功能禁主治？作用機(jī)理練研究能否漁確認(rèn)？不能確手認(rèn)或有雜矛盾的基試驗(yàn)結(jié)解果如何途處理？28主要藥效回學(xué)資料常帽見問題（解釋刷，補(bǔ)做于）對(duì)使用特跌殊溶媒未修設(shè)對(duì)照不蜻進(jìn)行解釋藥效未辭反映量凈效關(guān)系嬌或時(shí)效濟(jì)關(guān)系的昆原因不挪分析陽性藥未雨顯示應(yīng)有茅的療效的忽原因不清數(shù)據(jù)未進(jìn)蛙行統(tǒng)計(jì)學(xué)魯處理或選老擇方法不液妥藥物的特士點(diǎn)未分析風(fēng)、總結(jié)結(jié)果缺愁乏專業(yè)央分析、史討論、槍評(píng)價(jià)29藥效學(xué)實(shí)諒驗(yàn)要考慮觀的問題30對(duì)受試藥德物的要求如果用渡原料或才中藥提品取物做艦試驗(yàn)，棵要求符鏈合暫定背的質(zhì)量乏標(biāo)準(zhǔn)。如果用臘制劑做竭試驗(yàn)，璃要求處梯方固定占，制備餓工藝、圍藥品質(zhì)統(tǒng)量標(biāo)準(zhǔn)筒應(yīng)基本疑穩(wěn)定。要向藥理昆毒理研究均者提供書詞面的受試蠢藥物的質(zhì)預(yù)檢報(bào)告。藥效、毒旁理應(yīng)采用出同一批號(hào)敢的受試藥漏物。原則朝上要求中顯試樣品。不同給準(zhǔn)藥途徑藍(lán)對(duì)受試綢物的要仇求不一廁樣。問題131如何選取斧動(dòng)物模型季？要求：公認(rèn)性；秤與臨床疾慮病的相似胳性。類型：自發(fā)性驢動(dòng)物模匯型（難得）及誘發(fā)厲性或?qū)嶒?yàn)祖性動(dòng)物模濤型（常見）兩大眨類。很多動(dòng)物搜模型有待怪改進(jìn)、完滅善，更多弟的有待于迷創(chuàng)新建立綠。問題232動(dòng)物模型自發(fā)性動(dòng)靈物模型：賊突變系的驗(yàn)遺傳疾病咬和近交系五的腫瘤模備型，如高血糖癢小鼠、肥胖癥筑小鼠、高竭血壓大鼠廣等。實(shí)驗(yàn)性動(dòng)史物模型：閑通過化學(xué)萍、物理、譽(yù)生物等因液素，人工之誘發(fā)器官防、組織或固全身性損具害，如動(dòng)即物發(fā)熱模逐型、動(dòng)物卵佐劑性關(guān)蠟節(jié)炎模型乖、四氧嘧揪啶所致籃糖尿病城大鼠等。33實(shí)驗(yàn)動(dòng)依物實(shí)驗(yàn)動(dòng)摔物的三舅個(gè)特殊蜜要求人工培育及，遺傳背切景清楚生活環(huán)境王設(shè)施應(yīng)達(dá)呆國標(biāo)中的疊等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)專門用偉于科研猛、教學(xué)輝、生產(chǎn)代、檢定、實(shí)務(wù)驗(yàn)等常用實(shí)按驗(yàn)動(dòng)物小鼠、大伯鼠、豚鼠膝、地鼠（散倉鼠）、兔、犬繼、猴、騎貓、小慎型豬、孟雞等。34如何選擇縫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物鋤？１選用與實(shí)賄驗(yàn)動(dòng)物模尿型要求相幟適應(yīng)的實(shí)瞧驗(yàn)動(dòng)物規(guī)徹格（年齡、處體重、作性別等）如二甲苯擠致耳廓腫痰試驗(yàn)，雄器性，25~30g；般抗炎試驗(yàn)鑒多選用雄股性動(dòng)物。２無特殊只要求的，心選成年健請(qǐng)康動(dòng)物，田各種動(dòng)物瞞體重為：伐小鼠，1譜8~22g慚；大鼠錘，15急0g~250功g；家企兔，1尖.5~2.5k酷g；比格樓犬，8~10k察g；每最一批動(dòng)谷物體重臨相差不牌超過±似20%跑。３選用解凡剖、生理根特點(diǎn)符合丹實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳咭蟮膶?shí)己驗(yàn)動(dòng)物。鴿同品種不尤同品系的聽動(dòng)物存在畝特殊的反壇應(yīng)，應(yīng)注壺意選擇應(yīng)懼用。如Wist誼ar大鼠副、SD大知鼠等。問題335４選用與人理的機(jī)能、向代謝、機(jī)際構(gòu)和疾病醉特點(diǎn)相似冊(cè)的動(dòng)物。丘（獼猴、戰(zhàn)犬、貓投、豬等）５選用人逃獸共患生疾病的塌實(shí)驗(yàn)動(dòng)額物和傳鞠統(tǒng)應(yīng)用恒的實(shí)驗(yàn)做動(dòng)物（授SAR貌S:果子貍,右禽流感：網(wǎng)雞）６實(shí)驗(yàn)動(dòng)物鴿的選擇和黨應(yīng)用需注京意符合相裹應(yīng)的國際回規(guī)范（GLP殘、3R古原則）36動(dòng)物實(shí)傅驗(yàn)應(yīng)注僅意的問夏題遵循國際境“３Ｒ”貞原則替代（籃rep射lac參eme嶄nt）減少（閉red眠uct件ion怖）優(yōu)化（帆ref咱ine六men收t）善待動(dòng)企物自我保安護(hù)37觀察指逗標(biāo)如何耳選擇？特異性：如治療葛類風(fēng)濕關(guān)貞節(jié)炎藥，柴抗炎、鎮(zhèn)矮痛、免疫賤調(diào)節(jié)等?？陀^性：盡量使用突儀器。敏感性：量化性：對(duì)質(zhì)反薪應(yīng)指標(biāo)蛇采用計(jì)查分法，屠定量組囑織學(xué)方磁法，人振為地進(jìn)億行定量吼或半定捉量。重現(xiàn)性：指標(biāo)箭穩(wěn)定，壇重現(xiàn)性術(shù)好。問題438如何確贊定藥效菠學(xué)試驗(yàn)喉的劑量概？臨床等宮效劑量初：根據(jù)體表竊面積折算猴法在同等好體表面積巷單位時(shí)的蓋劑量。（適用于釘安全系男數(shù)小的后藥物如艦抗癌藥寬等）根據(jù)臨專床用量家的體重幫計(jì)算（常用嶼）：根凍據(jù)人用已劑量按罷體重計(jì)嬌算。根據(jù)半蓮數(shù)致死中量（L腔D50葉）計(jì)算：可用雙其1/蘇20～核1/1猜0做為捧有效劑搜量的預(yù)謊摸。根據(jù)文截獻(xiàn)估計(jì)頁劑量問題539考慮長翻毒劑量附設(shè)計(jì)：藥效試縣驗(yàn)高劑量憑組應(yīng)低于尿長毒試驗(yàn)品的中劑量弊組或低劑緒量組，為神此藥效試跑驗(yàn)的高劑越量組，不病宜超過人役用量的2搏0倍(指拾大鼠試驗(yàn)抖)。根據(jù)預(yù)試今驗(yàn)測定劑搶量：通過預(yù)赤試驗(yàn)找出精最小有效豎量，再做靈正式試驗(yàn)揮。預(yù)試驗(yàn)很應(yīng)以等效質(zhì)劑量為標(biāo)調(diào)準(zhǔn)進(jìn)行預(yù)獎(jiǎng)摸。正式址實(shí)驗(yàn)時(shí)常丑常以等效排劑量作為焦中劑量，義大、中、爬小劑量差標(biāo)為2～3抖的等比級(jí)勁數(shù)為宜。40如何設(shè)置濕劑量組？主要藥效伙學(xué)試驗(yàn)應(yīng)螺設(shè)三個(gè)劑燙量組，犬堅(jiān)與猴等大脹動(dòng)物可設(shè)移2個(gè)劑量插組；通常按掙等比數(shù)上原則，蔬整體動(dòng)逆物劑量咐按2倍或3.1忘6倍遞增，爽離體器官困劑量按3倍或10倍遞增；安全范圍石較小的藥再物（如抗傍腫瘤藥物悶）可采用你等差級(jí)數(shù)弓分組；化藥和示純度比捐較高的刺1、5擴(kuò)、7類過中藥新源藥應(yīng)盡諸量作出版量-效陰和時(shí)-隨效關(guān)系蓮。進(jìn)行藥效紅對(duì)比時(shí)，今一般選用勸中效劑量呢。問題641不同種屬魚動(dòng)物和人亦用劑量界之間如何擠換算？方法1按公斤鐮體重?fù)Q緣瑞算B種動(dòng)楚物劑量特（mg嫌/kg萬)=w屆×A種紋動(dòng)物劑周量（m賽g/k厲g)例：已扁知小鼠溝對(duì)某藥鏟的最大皇耐受量蕩為20墻mg元/kg址，計(jì)算病家兔的島給藥劑禍量。查表1泳，A種熄動(dòng)物為鑒小鼠，旬B種動(dòng)老物為家污兔，交律叉點(diǎn)為折算系數(shù)或w=0.砌37，故家兔惱給藥劑量調(diào)為0.37死×20m襖g/kg事=7.4殺mg/k鈔g1.5k貓g家兔用掉藥量為1毒1.1m簽g。問題742表１動(dòng)懸物與人危體的每梳公斤體卵重等效花劑量折獨(dú)算系數(shù)掉表折算系數(shù)小鼠大鼠豚鼠兔貓犬人(0.02kg)(0.2kg)(0.4kg)(1.5kg)(2kg)(12kg)(60kg)B種動(dòng)物或成人小鼠(0.02kg)1.001.401.602.702.204.809.01大鼠(0.2kg)0.701.001.141.882.303.606.25豚鼠(0.４kg)0.610.871.001.652.053.005.55兔(1.5kg)0.370.520.601.001.231.763.30貓(2kg)0.300.420.480.811.001.442.70犬(12kg)0.210.280.340.560.681.001.80人(60kg)0.110.160.180.300.370.531.0043表2

不權(quán)同動(dòng)物劑傻量折算系銹數(shù)動(dòng)物種類小鼠大鼠豚鼠家兔

貓猴犬人K(折算系數(shù))10.710.620.370.300.310.210.11簡化倍數(shù)97643321注：不伍同種類閑動(dòng)物等憑效劑量梨分別相示當(dāng)于人電臨床劑疾量的2~某9倍。誤差允功許范圍為0.5謠~糊1倍。44怎樣給動(dòng)些物麻醉？不同的唯麻醉劑進(jìn)有不同食的藥理維作用和輸副作用岸，應(yīng)根耳據(jù)實(shí)驗(yàn)團(tuán)要求與避動(dòng)物種桑類而加拴以選擇無。麻醉深曉度的控勿制是順帶利完成幻玉實(shí)驗(yàn)獲堡得正確加實(shí)驗(yàn)結(jié)條果的保哨證。麻醉期蜓間要采饅取保溫巧措施。靜脈注鳴射必須劍緩慢，分肌緊張東和痛覺叨消失應(yīng)株停止注技射。多掌用腹腔數(shù)注射。麻醉深嬌度不夠戚，要經(jīng)靠過一段面時(shí)間才帶能補(bǔ)充情麻醉劑盼。補(bǔ)加談劑量不邊超過原昌注射量咱的1/奴4~1賽/5。問題945常用局享部麻醉挪劑普魯卡擁因：毒性小牛，見效快卸，0.領(lǐng)5%～1豪%用于局倉部浸潤麻芹醉；利多卡巾因：見效礎(chǔ)快，組東織穿透京性好，崖1%樣～2%捕用于大俗動(dòng)物神永經(jīng)干阻臭滯麻醉肌，0生.25滅%～0傭.5%元用于局辰部浸潤如麻醉。46常用全漲身麻醉封劑乙醚：安全度大噸，麻醉深柴度易于掌粉握，麻醉軋后恢復(fù)快猜。適用于融各種動(dòng)多物，尤榮其是做迫慢性實(shí)肆驗(yàn)的動(dòng)邊物。戊巴比妥悶鈉：一次給藥紛的有效時(shí)置間可延續(xù)3h~功5h，毒性小刪，便宜。屆常配成3%生理薪鹽水溶楊液，可加鐵溫溶解片，在常秋溫下放伙置1～唯2月不木失藥效腿。適用脾于急性淋動(dòng)物實(shí)睛驗(yàn)。狗，iv或群ip3風(fēng)0~3長5mg/院kg，貓、當(dāng)兔、鼠妖ip敬40旦～45泡mg/耳kg。47如何設(shè)叫立對(duì)照損組？正常對(duì)照濟(jì)組模型對(duì)照領(lǐng)組陽性模型陽荷性藥上市銷拔售的已城知有效恨的同類床藥物原劑型對(duì)幻玉照問題1048陽性對(duì)照使藥的選擇蘭要求可比性丘：藥效肯定蠅的同類中掙藥或化學(xué)忌藥，要求伶作用（或圍主治）相徑同，給藥棒途徑盡量萄一致。合法性溝：應(yīng)用《藥禮典》或部旨頒標(biāo)準(zhǔn)收黎載，或近催來批準(zhǔn)生聽產(chǎn)的合法展藥物。擇優(yōu)性：選用目前嬌醫(yī)學(xué)界公上認(rèn)有效的炎代表藥。問題1149一個(gè)受試嘉藥可能有頭幾個(gè)陽性鄙對(duì)照藥；陽性藥秒可設(shè)一懷個(gè)或多世個(gè)劑量賓組；給藥時(shí)間吃和給藥途瓜徑既要考滔慮受試藥帆物能完全嶼發(fā)揮作用足，也要兼鄰顧陽性對(duì)貨照藥的作聯(lián)用特點(diǎn)，串不強(qiáng)求同藥步一致。模型陽性啞藥必須作錄出陽性結(jié)駱果，否則單有理由懷偉疑所選方鍛法和指標(biāo)肚的可信度被。50每組樣獅本量如擾何確定曬？小動(dòng)物擾（大鼠斑、小鼠佳、蛙）：10題～30葬例，計(jì)河量資料錘≥10辛例,計(jì)剖數(shù)資料瞧≥30課例；中等動(dòng)物旗（兔、豚托鼠）：8～葬12例下。計(jì)量嬸資料≥父6例,冠計(jì)數(shù)資符料≥2刑0例；大動(dòng)物報(bào)（犬、纖貓、猴嬸）：5～1拆5例。避免干恩擾因素牌：動(dòng)物花、儀器躬、藥物迅。問題1251如何進(jìn)行既數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)翁？定量資搭料：又稱量炕反應(yīng)資出料（如及血壓、意尿量、胡體溫、線血液生反化測定剝值等）范。多采用t檢驗(yàn)和盛方差檢特驗(yàn)。定性資染料：又稱質(zhì)反滾應(yīng)資料，頌（如死或搜不死,驚哈厥出現(xiàn)或劍不出現(xiàn)等絡(luò)），試驗(yàn)本結(jié)果常用宣百分率表嘩示。采用“卡廊方”檢驗(yàn)籌。分級(jí)資料帽：也稱為有返序的計(jì)量啄資料，（南如藥效的若持續(xù)時(shí)間術(shù)、病理程透度按等級(jí)盆劃分的資偉料等）。常采用默秩和法栽及Ridi辭t法等非參男數(shù)統(tǒng)計(jì)分憑析方法。問題1352數(shù)據(jù)在Χ±3s之外的屬喉異常數(shù)據(jù)泥，要分析鐘原因。使用方帳差分析警，要進(jìn)托行方差幅齊性檢斷驗(yàn)。如福兩組的S相差一灶倍以上棚即為方深差不齊初。使用t檢驗(yàn)，很要進(jìn)行羽正態(tài)性藍(lán)檢驗(yàn)。湯如均數(shù)漲兩側(cè)之章差大于亞2×√晴n，即怎為明顯銅偏態(tài)。有無不己定值。壟有＜1灣0，＞倘30等運(yùn)不定值映的資料拘時(shí)，不只宜用均承數(shù)作t檢驗(yàn)．歇可改用械中位數(shù)掏表達(dá)。厲作Ma冶nn—銅whi盒tne和y秩和趴檢驗(yàn)，黨等級(jí)和士檢驗(yàn)，野或序值勒法檢驗(yàn)原。53有無時(shí)序刺關(guān)系。有玻用藥前及麥用藥后(奶包括各時(shí)棵間)的資逃料，應(yīng)以桿各組用藥銷前數(shù)據(jù)及零用藥后變笑化率或變速化值進(jìn)行遇兩組t檢驗(yàn)，不宜以斥用藥后實(shí)烤測值進(jìn)行鄭檢驗(yàn)。（如體溫、擠血壓變化慚等）54如何撰耕寫主要葉藥效學(xué)轎申報(bào)資滅料？摘要試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)設(shè)學(xué)計(jì)背景受和思路材料受試藥物綁的來源、啄批號(hào)、所州含有效成料分的量等蹦；陽性對(duì)照湖藥應(yīng)注名掘明生產(chǎn)單供位、批號(hào)鈔、規(guī)格等濃；試劑等法應(yīng)注名揚(yáng)明生產(chǎn)像