硝酸酯IV在冠心病中的臨床應(yīng)用

硝酸酯IV在冠心病中的臨床應(yīng)用第1頁/共61頁CAMS&PUMC硝酸酯的基本作用V：V容量回心血量心臟前負荷，BP

血管A：A容量外周阻力心臟后擴張劑負荷，BP

正常冠脈冠脈血流冠狀A(yù):病變冠脈抗冠脈痙攣側(cè)枝冠脈抗心肌缺血第2頁/共61頁CAMS&PUMC硝酸酯的其它作用抑制血小板粘附和聚集抑制白細胞粘附于血管內(nèi)皮保護血管內(nèi)皮、防止過氧化損傷抑制LDL過氧化識別存活心肌第3頁/共61頁

硝酸酯劑量－血管效應(yīng)關(guān)系靜脈(容量血管)動脈(傳導(dǎo)血管)小動脈(阻力血管)基線AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985Nitratedose第4頁/共61頁CAMS&PUMC硝酸酯擴血管的劑量依賴性很小劑量（0.5μg/kg/min)：擴VLV前后負荷

LVEDP，WS小劑量（1~2μg/kg/min)：擴冠脈側(cè)枝循環(huán)冠脈血流中劑量（5μg/kg/min)：擴張動脈傳導(dǎo)血管LV后負荷（如冠脈）大劑量（20μg/kg/min)：擴張動脈外周阻力，BP第5頁/共61頁CAMS&PUMC硝酸酯的副作用BP，HR低容量，RVMI易發(fā)生治療：阿托品，多巴胺，抬高下肢，擴容機制：BenzaldJarish反射耐受性：小劑量時，少而不完全，仍有效第6頁/共61頁CAMS&PUMCACC/AHAGuidelinesfortheManagementofPatientswithMyocardialInfarctionInitialRecognitionandMagnaementintheEmergencyDepartmentReconmmendationDetection/QuantificationandRiskAssessmentSerumCardiacMarkersRoutineMeasures(Oxygen,Nitroglycerin,Aspirin)RecommendationsOxygenRecommendations

Nitroglycerin

RecommendationsforIntravenous

NitroglycerinAnalgesiaAspirinRecommendationsAtropineRecommendations第7頁/共61頁CAMS&PUMC硝酸酯治療AMI的益處冠脈血流、灌注MI面積心肌損傷左室前、后負荷（去負荷）血流重分布，LVEDP，SV/-心內(nèi)膜下血流室壁張力（WS）血流動力學(xué)改善LVRemodeling

左室收縮功能生存率（節(jié)段和整體）第8頁/共61頁CAMS&PUMC實驗研究Dog:LCX結(jié)扎

IVNTG6hrs(mBP10%,>90mmHg)LVEDP54%

側(cè)支循環(huán)血流>50%MI面積（2天）51%

JngduttBICir.1981;63:17-28第9頁/共61頁CAMS&PUMC第10頁/共61頁CAMS&PUMC臨床研究心肌缺血損傷CKMI面積心肌灌注缺損面積50μg/min，OK100μg/min，HRBPST段or少AMI病人----IVNTG

BussmanWD.CliniCardiol.1979;2:106-112第11頁/共61頁CAMS&PUMCIVNTG早用比晚用好第12頁/共61頁CAMS&PUMCNTG改善左室收縮功能LVEDP40%左右MBP<10%，>80%mmHg使心功能曲線上移和左移SV,COor-第13頁/共61頁CAMS&PUMCJugdutt.BI.Circ.1988;78:906-919第14頁/共61頁CAMS&PUMCIVNTG后左室容積和LVEF的變化（XSx)MI-NHF組（n=12)MI-HF組（n=15)給藥前給藥后5分給藥前給藥后10分HR(次/分）62.41.968.62.0***70.32.573.52.8*SBP（mmHg)117.53.9112.33.6*122.95.1117.23.4*DBP(mmHg)81.32.781.52.879.32.580.32.0*EDV(ml)159.28.1143.97.0***231.217.9215.918.6*ESV(ml)83.25.672.84.6***149.315.7132.015.5***SV(ml)76.04.371.23.8*84.36.685.17.2LVEF(%)48.11.949.71.836.32.139.72.3***

楊躍進，等.中華內(nèi)科雜志1993；32：21-24第15頁/共61頁CAMS&PUMCAMILV重塑的危害MI區(qū)擴展室壁張力(expansion)MI區(qū)變薄、拉長室壁瘤形成，心室破裂風(fēng)險左室擴張，HF

死亡率第16頁/共61頁CAMS&PUMCNTG防止AMILV重塑

（去負荷作用）前負荷LVLVRM后負荷機械變形力MI區(qū)擴展膨出（expansion)WS膨脹力LV擴張（dilatation)LV腔第17頁/共61頁CAMS&PUMC實驗研究DogAMI–IVNTG縮小梗死面積內(nèi)膜下心肌供血Infarctexpansion,thinningLV功能室壁機械強度室壁可擴張性，破裂域值

JuduttBI.Car.J.PhysiolPharmacol.1988;66:385-385第18頁/共61頁CAMS&PUMC臨床研究AMI患者–IVNTG48hrsLVEDD,LVESDLVEDV,LVESVLV功能限制LVRM（expansion&thinning)JugduttBICirc.1983;68:1264-1273Circ.1988;78:906-919第19頁/共61頁CAMS&PUMCIVNTG48hrs+口服硝酸酯6周限制LVRemodeling和擴張進一步改善LV功能室壁瘤形成

JugduttBICirc.1990;82(SuppleIII):III-442第20頁/共61頁CAMS&PUMCRecommendationforIntravenousNitroglycerin(1)ClassIForthefirst24or48hoursinpatientswithAMIandCHF,largeanteriorinfarction,persistentischemia,orhypertention.Continueduse(>48hours)inpatientswithrecurrentanginaorpersistentpulmonarycongestion.ClassIIaNone.第21頁/共61頁CAMS&PUMCRecommendationforIntravenousNitroglycerin(2)ClassIIbForthefirst24to48hoursinallpatientswithAMIwhodonothavehypotension,bradycardia,ortachycardia.Continueduse(>48hours)*inpatientswithalargeorcomplicatedinfarction.ClassIIIPatientswithsystolicpressure<90mmHgorseverebradycardia(<50bpm).*Oralortopicalpreparationsmaybesubstituted第22頁/共61頁CAMS&PUMCJugdutt.BI.Cir.1988;78:906-919MBP<80mmHg時，可使MI面積第23頁/共61頁CAMS&PUMCAMI中硝酸酯IV的優(yōu)點避免肝臟首過代謝效應(yīng)迅速達到治療量的血藥濃度易于維持恒定的血漿藥物水平輸注停止后作用在短時間內(nèi)消失促使溶栓藥物到達血栓形成部位溶栓治療的另一種選擇，當(dāng)溶栓藥物不能使用時，特別是老年人SchneeweissA.AdvancesinNitratetherapy.Chapter9p.55-61第24頁/共61頁異舒吉

靜脈滴注針劑

Isoketsolution二硝酸異山梨酯針劑(消心痛針劑,ISDN)IsosorbideDinitratesolution10毫克,10毫升/支第25頁/共61頁CAMS&PUMC二硝酸異山梨酯口服生物利用度較低第26頁/共61頁ISDN的代謝：OO－NO2OO2N－OOO－NO2OH－OOO－HOO2N－OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate第27頁/共61頁

滴注時和滴注后異舒吉溶液：

ISDN，IS－2－MN和IS－5－MN的血藥濃度計算血藥濃度(ng/ml)300250200150100500024681012141618202224Time(h)ISDNIS-5-MNIS-2-MN第28頁/共61頁Isoket用于治療急性心肌梗塞:

減少死亡率及復(fù)發(fā)率0102030405060

復(fù)發(fā)率

死亡率ControlIsoketi.v.Patients*[%]AccordingtodatafromLutherMetal.,Herz/Kreislauf15:612-616(1983)*PatientswithsevereAMI(maxCK>900U/l)*第29頁/共61頁Isoket

用于治療急性心肌梗塞:

與鏈激酶合用減少梗塞面積HildebrandtPetal.,AmHeartJ124;1139;1992有再灌注無再灌注16001400120010008006004002000PlaceboISDNPlaceboISDNUnits/litre****p<0.01Patientsexperiencedis-2-19第30頁/共61頁CAMS&PUMC推薦劑量Hildebrandtetal:(withthrombolytics)溶栓劑15-60分鐘后，靜脈給予ISDN初始速度2mg/hr,每10分鐘增加1mg/hr直至收縮壓下降10%或達到最大速度10mg/hr輸注速度維持48小時不變一旦出現(xiàn)低血壓,即滴速下調(diào)，但有可能滴速應(yīng)再次調(diào)高Rabinowitzetal:2-8mg/hr第31頁/共61頁硝酸酯抗心絞痛的機理

擴張靜脈

擴張動脈

擴張冠脈擴張冠脈分支

降低前負荷降低后負荷降低阻力冠脈血流增加冠脈血流降低室壁張力改善心肌局部血流尤其是心內(nèi)膜下血流

降低氧耗

緩解心絞痛

增加氧供第32頁/共61頁異舒吉用于不穩(wěn)定心絞痛:

減少心肌缺血發(fā)作次數(shù)Isoket

-infusionDistanteAetal.,EurHeartJ9:(Suppl.A)155-164;1988Ischaemicepisodes***p<0.05012345678BeforeDuringAfter15例病人，1－12mg/h,平均治療8.3天其中11例病人心肌缺血次數(shù)減少第33頁/共61頁CAMS&PUMC推薦劑量最佳劑量根據(jù)疼痛的緩解調(diào)節(jié),直至監(jiān)測平均動脈壓下降到最佳范圍(5%-20%),無須限制劑量1最佳劑量應(yīng)從

1-2mg/h到15mg/h,部分抵抗的病例需50mg/h2Distanteetal-平均劑量為

3.7mg/h

平均治療時間為

8.3天2Kohetal-靜脈硝酸甘油劑量(3.5mg/h)幾乎等同于靜脈硝酸異山梨酯1(3.7mg/h)所達到的對臨床癥狀的控制和血壓的下降1:CotterG.etal.AmJEmergMed1998;16(3):219-242:SchneeweissA.AdvancesinNitratetherapy.Chapter6p.38-42第34頁/共61頁CAMS&PUMCIsoket?i.v.:用于急性左心衰竭增加心輸出量降低左室壓力降低外周血管阻力增加靜脈容量增加心肌灌注第35頁/共61頁

靜脈滴注異舒吉的劑量－效應(yīng)關(guān)系：滴注Isoket

的速度(μg/min)GwiltDJetal.,EurHeartJ,4,712-7,1983453525155

壓力(mmHg)403020100050100200400600800

平均肺動脈壓肺動脈舒張壓平均右房壓第36頁/共61頁速尿和異舒吉對伴有左心室衰竭的急性心肌梗塞患者的血液動力學(xué)作用：Cardiacouput(litres/min/m?Pulmonaryarteryoccludedpressure(mmHg)NelsonGICetal.,ZKardiol.72(Suppl.3);141-6,19833.02.52.0262422201816速尿Isoket

Control306090306090ControlMinutesMinutes第37頁/共61頁CAMS&PUMC急性肺水腫的治療吸氧硝酸酯,靜脈

or舌下靜脈給予利尿劑(速尿20-80mg)嗎啡(3-5mgIV)如果對硝酸酯治療沒有反應(yīng)，給予心血管支持藥物治療以獲得和維持穩(wěn)定的臨床血流動力學(xué)狀態(tài)(靜脈硝普納,多巴酚丁胺,多巴胺)AMI溶栓治療或急性血管重建第38頁/共61頁CAMS&PUMC靜脈硝酸酯治療的目的降低肺循環(huán)壓力，減輕呼吸困難癥狀通過減輕前后負荷，降低左心壓力增加心輸出量維持穩(wěn)定的血流動力學(xué)狀態(tài)第39頁/共61頁CAMS&PUMCCotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393急性肺水腫：

大劑量

Isoket?iv減少發(fā)病率和死亡率第40頁/共61頁CAMS&PUMCCotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393急性肺水腫:大劑量

Isoket?iv改善血氧飽和度第41頁/共61頁CAMS&PUMC急性肺水腫:

Isoket?iv改善脈率和呼吸頻率CotterG.etal.(1998a),Lancet351,389-393第42頁/共61頁CAMS&PUMC推薦劑量:Cotteretal:每5分鐘3mg彈丸式注射兩組繼續(xù)治療直至氧飽和度至少增加到96%或平均動脈壓下降至少30%或低于90mmHgSzwarcetal.5-10mg/h，10mg/h有更好的療效Harfetal.初始10-20mg彈丸式注射,如果需要的話可以重復(fù),然后6-12mg/h靜點6-36hrs第43頁/共61頁總結(jié)

第44頁/共61頁異舒吉針劑各種用法的差別靜脈滴注：先降低前負荷，再降低后負荷靜脈推注：先降低后負荷，再降低前負荷冠脈內(nèi)注射：能直接松弛痙攣的冠狀動脈第45頁/共61頁異舒吉的劑量冠脈內(nèi)注射劑量：

2mg/次冠脈內(nèi)注射。用于PTCA或冠脈造影時靜脈內(nèi)推注劑量：10mg/次。用于處理急性心源性肺水腫靜脈滴注的劑量：初始劑量可以從2mg/h開始，然后根據(jù)病情需要，每隔20分鐘遞增2mg/h，直至達到最佳治療效果。第46頁/共61頁使用Isoketsolution的好處避免了口服給藥生物利用度低、個體差異大的缺點。異舒吉是0.1%消心痛溶于等張生理鹽水，其滲透壓與血液相同，且不含酒精、丙二醇、等溶劑，亦不含鉀離子，故靜脈注射對血管不會造成刺激、損傷。第47頁/共61頁整個心血管系統(tǒng)都被一單層連續(xù)的扁平內(nèi)皮細胞附著，內(nèi)皮是具有很多代謝功能的高度有效的細胞層。完整的血管內(nèi)皮細胞能產(chǎn)生EDRF，故對于心臟病患者來說，特別對于做PTCA及冠脈造影的患者，保持血管內(nèi)皮的完好非常重要。硝酸甘油的助溶劑是酒精，在做PTCA及冠脈造影時，易損傷冠脈，異舒吉針劑就沒有這個問題。第48頁/共61頁起效較慢,血管較易適應(yīng),不易產(chǎn)生低血壓,反射性心律加快等副作用硝酸甘油的安全劑量調(diào)節(jié)范圍小,Isoket的安全劑量調(diào)節(jié)范圍大，故Isoket比GTN更安全連續(xù)靜滴硝酸甘油24小時易產(chǎn)生急性耐藥,Isoket產(chǎn)生急性耐藥的時間一般要在72小時以上第49頁/共61頁

異舒吉針劑的特點第50頁/共61頁

滴注時和滴注后

ISDN

與GTN的血藥濃度比較

GTNpg/mlGTN[1mg/h]Isoket

[5mg/h]020406080101214161802040608010012014016018020054001060015Isoket

ng/mltime[min]血藥濃度Simulationofplasmalevelsaccordingtodatafrom

McNiffetal.JPharmSci70:1054-1058(1981)andTayloretal.DrugRes32:1329-1333(1982)Infusion第51頁/共61頁CAMS&PUMCIsoket?iv:較低的低血壓發(fā)生率%ofh