藥劑學第十七章包合物的制備技術詳解演示文稿

藥劑學第十七章包合物的制備技術詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（優(yōu)選）藥劑學第十七章包合物的制備技術目前二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點包合物根據(jù)主分子的構成可分為多分子包合物、單分子包合物和大分子包合物；根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀又分為管形包合物、籠形包合物和層性包合物。包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組份間的VanderWaals力。包合過程是物理過程而不是化學反應。目前三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點包合物的類型:①管狀包合物：是由一種分子構成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環(huán)糊精、硫脲、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。目前四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團，當藥物進入膠團時就構成了層狀包合物。例如月桂酸鉀使乙苯增溶時，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素Ａ棕櫚酸酯增溶，其結構也可認為是層狀包合物。

目前五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點③籠狀包合物是客分子進入由幾個主分子構成的籠狀晶格中而成的包合物。其空間完全閉合且包接過程為非化學結合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。

目前六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點④單分子包合物：

單分子包合物由單一的主分子和單一的客分子形成包合物。例如環(huán)糊精（CD）常用為單一的主分子，它具有管狀的空洞。

⑤分子篩包合物或高分子包合物：

此類包合物主要有沸石、糊精、硅膠等。原子排列成三面體配位體：形成籠狀或筒狀空洞，包接客分子而形成高分子包合物。目前七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點二、常用包合材料（一）

環(huán)糊精環(huán)糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~12個葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精是有6（或7、8）個葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。目前八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點?-CD的環(huán)狀構型

目前九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點CD的分子構型比較特殊，呈上窄下寬中空的環(huán)筒狀，分子中的伯羥基（6-OH）位于環(huán)筒窄邊處，仲羥基（2-,3-OH）位于寬邊處。環(huán)筒外面是親水性的表面，內(nèi)部則是一個具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依據(jù)空腔大小進行分子識別。CD對酸較不穩(wěn)定，對堿、熱和機械作用都相當穩(wěn)定，與某些有機溶劑共存時，能形成復合物而沉淀?？衫肅D在不同溶劑中的溶解度不同而進行分離。

目前十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點環(huán)糊精包封藥物的立體結構

伯羥基仲羥基目前十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點β-CD在室溫下水中溶解度僅為1.85%（w/v），其水溶性比沒有環(huán)合的低聚糖同分異構體要低得多，其原因是：β-CD是晶體,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羥基形成分子內(nèi)氫鍵，使其與周圍水分子形成氫鍵的可能性下降，故水溶性差。通過對β-CD分子進行化學結構修飾，破壞β-CD的晶格結構（使晶體變成易溶于水的無定形結構）；減少仲羥基的數(shù)目（如進行取代反應等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性較大）。目前十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點各種環(huán)糊精的一般性質(zhì)

目前十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點

?-CD在不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100溶解度（g/L）183780183256目前十四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（二）環(huán)糊精衍生物CYD衍生物更有利于容納客分子，并可改善CYD的某些性質(zhì)。（1）水溶性環(huán)糊精衍生物（2）疏水性環(huán)糊精衍生物可提高難溶性藥物的溶解度，促進藥物的吸收。常用做水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，使其具有緩釋性。目前十五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點由于在β-CD的圓筒兩端有7個伯羥基和14個仲羥基，其分子內(nèi)（或分子間）的氫鍵阻止水分子的水化，使β-CD水溶性較小。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團引入到β-CD分子中與羥基進行烷基化反應（例如形成羥丙基-β-CD），可以破壞分子內(nèi)氫鍵的形成，使β-CD的理化性質(zhì)特別是水溶性發(fā)生顯著改變。

目前十六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點

β-環(huán)糊精的衍生物

目前十七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點衍生化反應的類型①烷基化：如β-CD與硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC條件下生成甲基化衍生物：二甲基-β-CD或三甲基-β-CD；②羥烷基化：在堿性條件下，β-CD與環(huán)氧丙烷發(fā)生縮合反應生成無定形的、水溶性的2-羥丙基-β-CD

。③分支化支鏈β-CD衍生化：在異淀粉酶作用下，β-CD與麥芽糖作用可生成6-O-α-麥芽糖基-β-CD。目前十八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點三、包合作用的影響因素1、主客分子的結構與性質(zhì)2、主客分子的比例3、包合條件4、包合作用競爭性目前十九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（一）主客分子的大小

客分子的大小和形狀應與主分子的空穴相適應才能獲得性質(zhì)穩(wěn)定的包合物?？头肿犹蟆再|(zhì)不穩(wěn)定客分子太小——包合不穩(wěn)定1、主客分子的結構與性質(zhì)目前二十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（二）藥物極性的影響

在環(huán)糊精的空洞內(nèi)，非極性客分子更容易與疏水性空洞相互作用，因此疏水性藥物、非解離型藥物易被包合。

目前二十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點2、主客分子的比例包合物不僅在水和有機溶劑中能形成，而且在固態(tài)中也能形成。包合物以溶液態(tài)存在時，客分子在主分子的空穴內(nèi)；包合物以晶體存在時，客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格空隙中。一般情況下，當主、客分子的摩爾比為1:1時，會形成較穩(wěn)定的單分子化合物。目前二十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點3、包合條件不同的飽和方法、包合溫度、攪拌速率及時間、干燥過程的工藝參數(shù)等均可影響包合效率。如制備膽酸-H-β-CD包合物，分別用飽和溶劑法、研磨法、超聲法，得到的包合率分別為39.3%、61.4%、69.9%目前二十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點4、包合作用的競爭性

包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）與客分子藥物處于一種動態(tài)平衡的狀態(tài)：CD+GCD·GKR

KD式中：KR為結合速度常數(shù)，KD為解離速度常數(shù)。從式中可知：環(huán)糊精CD的濃度越高，包合物CD·G的生成量越大，最終客分子G幾乎被完全包合（達到飽和狀態(tài)）。在制備包合物時，其它物質(zhì)或有機溶劑會與客分子產(chǎn)生競爭包合（或將原包合物中的藥物置換出來），影響包合效果。

目前二十四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點四、常用的包合技術（方法）飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法液-液或氣-液法（最常用的方法為前三者）

目前二十五頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（1）飽和水溶液法

將環(huán)糊精飽和水溶液與藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過濾、干燥，即得環(huán)糊精的包合物。制備條件：①影響包合率的主要因素有投料比、包合溫度、包合時間、攪拌方式等；②客分子為油時，一般認為投料比為β-CD:油=6:1時，包合效果比較理想;③包合時間30分鐘以上。目前二十六頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點

（2）研磨法

環(huán)糊精中加入2-5倍量的水研勻，加入客分子藥物量，在研磨機中充分混勻研磨成糊狀，經(jīng)低溫干燥，溶劑洗滌，再干燥，即得包合物。在工業(yè)化大生產(chǎn)中，目前采用膠體磨研磨制備包合物。目前二十七頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點

（3）超聲波法

將環(huán)糊精飽和水溶液中加入客分子藥物，混合后用超聲波處理，將析出沉淀溶劑洗滌、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。目前二十八頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（4）冷凍干燥法和噴霧干燥法

對受熱干燥過程中易分解且易溶于水的藥物，可以采用冷凍干燥的方法制備包合物。噴霧干燥法適用于遇熱較穩(wěn)定、難溶性或疏水性藥物。目前二十九頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點五、包合物的物相鑒定藥物與CYD是否形成包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結構狀態(tài)，采用下述方法進行驗證，必要時可同時用幾種方法。X射線衍色法紅外光譜法核磁共振法熒光光度法圓二色譜法熱分析法薄層色譜法紫外分光光度法相溶解度法目前三十頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（一）相溶解度法溶出度法不僅用于包合物的生成，也可以證實或評價形成包合物的增溶效果，其方法是通過繪制溶解度曲線進行判斷。通過測定藥物在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解度，繪制溶解度曲線。以藥物濃度為縱坐標，環(huán)糊精濃度為橫坐標作相溶解度圖。從曲線上判斷是否生成包合物。

目前三十一頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（二）X-射線衍射法X-射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用技術，各晶體物質(zhì)在相同的角度處具有不同的晶面間距，從而顯示衍射峰。例如，在萘普生（NAP）的包合物鑒定中，機械混合物顯示了萘普生和β-CD的衍射譜重疊，而包合物的衍射峰很少、強度小且很寬，從而表明：該包合物是無定形狀態(tài)，包合物已經(jīng)形成（如圖所示）。

目前三十二頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點

圖NAP及其?-CD的包合物等的X-射線譜

1.NAP2.?-CD3.機械混合物4.包合物目前三十三頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點

（三）熱分析法熱分析法中包括差熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示掃描量熱法（differentialscarnningcalorimetry，DSC）是鑒定是否形成了包合物的常用檢測方法。

鑒定時測定客分子藥物、環(huán)糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲線，由DTA曲線上的吸收峰及溫差的變化可顯示包合物是否形成。

目前三十四頁\總數(shù)三十七頁\編于二十三點（四）紅外光譜法紅外光譜法是比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的特征，根據(jù)吸收峰的變化情況（吸收峰的降低、位移或消失），證明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生的包合作用，并可確定包合物的結構?？梢苑謩e做藥物、環(huán)糊精、二者機械混合物和包合物的紅外吸收光譜并進行比較。該法主要用于含羰基藥物的包合物檢測。目前三十五頁\總數(shù)三十