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文檔簡介
(1)仿制藥研究與評價的總體思路(2)仿制藥制備工藝研究與工藝驗證的技術(shù)要求及評價要點(3)仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標準建立的技術(shù)要求與評價要點。(4)仿制藥雜質(zhì)的方法學研究與評價請大家將手機調(diào)至“振動”檔!謝謝您的配合!簡短自我介紹畢業(yè)后~至今在上海市藥品檢驗所化學室工作經(jīng)歷了“1998年~2002年的強仿期”和
“2003~2006仿制藥瘋狂期”2003年8月~2004年2月赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部(相當于我國的中檢所化藥室)進修2008年11月~2009年1月借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典《溶出度試驗指導原則(新增)》日常致力于的事業(yè)發(fā)表了30多篇方法類、思路類文章。(1)如何建立HPLC(TLC)法建立有關(guān)物質(zhì)測定方法;(2)溶出度研究系列文章
今年伊始、在國內(nèi)最為知名的藥學網(wǎng)站——丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版,由本人主持。每日回復來自全國業(yè)內(nèi)人士的來電來信皆在半小時以上。本人工作感悟●本人收集國家新藥審評中心發(fā)補資料予以研讀?!褚欢ㄒ敱M、反復地閱讀國家新藥審評中心頒布的各類指導原則?!衩咳毡貫g覽國家藥監(jiān)局、國家新藥審評中心、中檢所、藥典會網(wǎng)站?!褡⒁馕墨I查詢。藥典、維普數(shù)據(jù)庫、PDR書。●許多原研藥專利過期后,均可在日文網(wǎng)站上查詢到相當深入的內(nèi)容,值得借鑒、可以一試!本人工作感悟●工作中一定要注重思考,帶著問題去學習、有的放矢地去攻讀,多觀察、多領(lǐng)會,日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落!●思維要開放、活躍,不要固步自封、按部就班,因循守舊。講述研究生期間,聆聽學校大師級老師諄諄教誨的感悟!●一定要不斷思考,注意查詢文獻,收集各方面信息,培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度,不要怕遇到問題,越是遇到問題、將其解決,就越能不斷提高與進步。藥品作為高科技產(chǎn)品的體現(xiàn)“藥品作為高科技產(chǎn)品”的體現(xiàn)主要是在固體制劑上,其他主流劑型的研制、開發(fā)與生產(chǎn)均較固體制劑簡單;且由于液體制劑的局限性,導致目前國際上的藥品發(fā)展趨勢愈發(fā)集中于固體制劑。評價仿制藥與原研藥質(zhì)量一致并生物等效是提高仿制藥質(zhì)量的關(guān)鍵!我國是原料藥的“生產(chǎn)大國”、原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來的影響以及其自身局限性,體現(xiàn)了我國制藥工業(yè)的“悲哀”……
只有制劑才能被稱作為“藥”,原料藥是不被列入“藥品”的、它甚至可以與化工原料“合并同類”! 將原料藥制成(固體)制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)的過程則是一個極為復雜、系統(tǒng)、高科技的過程;制劑的優(yōu)劣是用人體生物利用度(BA)的高低來評價的。卻是制劑上的“蕞爾小國”成為原料藥出口大國是十分悲哀的事情!一個“小小的藥片(制劑)”讓眾多的國外企業(yè)獲利頗豐、“白花花的銀子”流出國門?。◥蹏閼?、進口藥增幅迅猛?。┠壳皣鴥?nèi)制劑現(xiàn)狀我國國產(chǎn)固體制劑有高達十幾萬個批準文號;其中絕大部分產(chǎn)品均是仿制品,同類產(chǎn)品有幾十家、上百家生產(chǎn)的已不足為奇、比比皆是。生物藥劑學分類系統(tǒng)中的二~四類產(chǎn)品,有相當一部分藥品的臨床效果與進口原研品均存在一定的或較大的差距,即生物利用度較低。
所以、該學習班十分具有意義!本人赴東瀛國家藥檢所求學歸來后的感悟☆深入學習了該國開展的《薬品品質(zhì)再評価工程》和“為新藥/仿制藥研發(fā)設(shè)立的高技術(shù)門檻”之理念,頗值得我國借鑒與效仿?!畛浞忠庾R到溶出度檢測技術(shù)重要性,深諳了溶出度作為固體制劑的“靈魂”,從藥品最初研發(fā)到最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到的“龍脈”作用!對質(zhì)量標準中各項指標的深入剖析☆含量(均勻度)沒有任何技術(shù)含量。深入講述制劑生產(chǎn)過程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學理念!對質(zhì)量標準中各項指標的深入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系能夠建立起準確測定雜質(zhì)的檢驗方法固然重要,但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收,即便有1~2%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了!除非一些明確的、毒性較強的雜質(zhì)。毒副作用的引起往往由低劣輔料所致!溶出度技術(shù)才是☆隨著人們對溶出度的不斷研究與深入,對其認識與理解亦在不斷發(fā)展與變化著?,F(xiàn)今,該試驗不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念,且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價而不失嚴謹?shù)膶嶒炇覚z測方法。“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”!“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定”☆該手段更是成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段;成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在表象的一種“映射”與“載體”?!钔瑫r,對于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的各類變更評價也至關(guān)重要。亦可在評估不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。
該項技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待!——絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度的測定!體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同療效的優(yōu)劣
制 劑
的 優(yōu) 劣關(guān)鍵、核心通過講述廚房、碗筷和饅頭的關(guān)系來闡述——(1)“GMP”很大程度上講,是對硬件的要求,與“溶出度試驗關(guān)系不大!(2)“溶出”是專業(yè)知識、專業(yè)技術(shù)的比拼,是屬于純“軟件”范疇的?!癎MP”是屬于純“硬件”范疇的!(3)“后GMP時代”我們做些什么?(4)“認證”——就是發(fā)達國家套在非發(fā)達國家身上的枷鎖?。。》轮扑幯邪l(fā)思路與理念1、查詢文獻,原研產(chǎn)品所有的相關(guān)信息。選擇品種要慎重:列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。2、獲取不同時間段市場上流通的多批號原研制劑3、測定多批號原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含量,確定波動范圍;
同時,取原研制劑,自行進行“影響因素試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗”,以觀測原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化,達到進一步剖析與肢解原研制劑的目的,即換一角度對原研制劑進行深刻理解!仿制藥研發(fā)思路與理念4、設(shè)計多處方、優(yōu)化處方,盡可能地使體外多條溶出曲線與原研制劑產(chǎn)品一致,并注意生產(chǎn)規(guī)模。5、隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進行生物等效性試驗。6、如失敗,尋找體外溶出度差異,是肯定可以找到(如找不到,講述美國藥典之所以羅列七個方法的原因所在與河南天方藥業(yè)的實例)。7、在該具有差異的體外溶出度條件下,再次予以深入研發(fā),直至該差異消除,同時驗證其他條件下溶出曲線的一致性,皆為良好時、再次進行BE試驗。
由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù),在原研藥廠高度保密情況下,仿制藥廠在仿制時在技術(shù)上的深入與突破便顯得尤為重要。要想了解原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的具體情況以及其中所蘊涵的高科技,就需要采用一種可測定的、客觀、科學、易于重現(xiàn)的評價手段來予以表達與詮釋,從而指導研發(fā)人員朝著一個正確的方向去研制、去攻關(guān);溶出度試驗便是目前達到該目標的一種最為有效、最為重要的“武器”!溶出度檢測技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義溶出度檢塔測技術(shù)在榴仿制藥研欣發(fā)中的重勺要意義?如何提高BE試驗成蹄功率?(1)體外(磨多條溶始出曲線仔)一致斗、體內(nèi)敬多數(shù)情毅況一致江。(2)體外不謠一致、田體內(nèi)多豈數(shù)情況宋下不一司致。(3)含BE試驗成平功、體絮內(nèi)一致謀,并不襪意味著厭仿制制跟劑臨床療效就筐一定與原抹研制劑相止當。(4)窗BE試驗失釘敗、體牌內(nèi)不一坐致,肯救定會在壘體外某需個溶出度試筍驗條件身下找到肉兩者間第顯著性禍差異的父情況。使用該過藥品的撫患者是特廁定人群留嗎?溶出拐度試執(zhí)驗是普通受試者是體內(nèi)污研究是在低轉(zhuǎn)釘度和所居有介質(zhì)第中,溶出曲線沫均一致嗎?否針對性乖受試者否在中性介猾質(zhì)條件下溶出曲線唇一致嗎?否胃酸缺乏飽受試者如何科界學有效銅地建立秋起兩者店相關(guān)性煮?如何確定敢溶出度試昏驗條件、揚參數(shù)?如何提旗高生物礦等效性夕試驗的耀成功率柳?對溶出該度的研究,又若再一次體現(xiàn)了日征本人“師夷長頂技以制夷”特點!關(guān)鍵是介紹發(fā)燃達國家擾先進作癥法——日本日本橙惠皮書:參比制京劑生產(chǎn)創(chuàng)廠家、之溶出度半試驗參數(shù)、四條顆標準溶出鍬曲線、該煩制劑質(zhì)量雷標準中溶役出度試驗與測素定方法、溉該原料藥赴的物理化影學性質(zhì)(燙主要有解離獅常數(shù)、觀在四種本溶出介熊質(zhì)中的加溶解度謝以及在況水中、不同pH值的液物體中和光采照條件獄下的溶錢液穩(wěn)定最性等)。卡馬西平肯片四條溶姓出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四膛種介質(zhì)中乖,5分鐘和30分鐘時分忍別取樣測移定,限度分考別為不得過60%和不得非少于70%。我國藥酸典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1泄mol蛋/L鹽酸100爪0ml、60mi剖n、65%尼群地袍平片四粗條溶出舟曲線槳板法憑、100轉(zhuǎn)、在四協(xié)種介質(zhì)中廢(其中均饑含0.1死5%的吐溫-80),45分鐘,摔限度均邊為70%中國藥到典:槳渴板法、100轉(zhuǎn)、0.1級mol驚/L鹽酸溶液-乙聞醇(70:合30)侮900m礎(chǔ)l,60分鐘,60%。奧美拉唑膝腸溶片四皺條溶出曲退線pH=4.0~6.0間的研究國內(nèi)幾乎障無人去做!國際產(chǎn)腸溶衣缺陷所參在。茶堿貝緩釋停片槳板法爸、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)每中硝苯地虎平緩釋叼片由于多pH值溶出曲線的父繪制已貨成為剖灰析和表侵達固體制僅劑內(nèi)在距品質(zhì)的驅(qū)重要手喂段,故戒對溶出挑曲線比膝較的科學評創(chuàng)價愈發(fā)重私要。目前,皮由于美挺國和日歇本等國喜的官方忌機構(gòu)均怪已認定采用模型贊非依賴方昂法之一的“相似因塑子比較眾法(?2)”比較溶出介行為的相的似性。亦可根這據(jù)實際澆情況增秀加其他興方法(信如研發(fā)巾時)。溶出曲線治描繪的具鉗體實施步引驟(1)酸性藥物夢制劑pH值分別為1.0或1.2、5.5覽~6.遲5、6.8最~7.盼5和水;(2)中性或堿扯性藥物/包衣制劑pH值分別耽為1.0或1.2、3.0至~5.姻0、6.8和水;(3)難溶性陶藥物制齡劑pH值分別抓為1.0或1.2、4.0務(wù)~4.麗5、6.8和水;(4)腸溶制且劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水;【緩控釋廟制劑】pH值分別譜為1.0或1.2、3.0~5.0、6.8~7.5和水。溶出曲線播描繪具體饑實施步驟——溶出介種質(zhì)的選闊擇【普通制劑】裝置的奶選擇槳板法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)搬籃法100轉(zhuǎn)起板,鑼酌情增加差轉(zhuǎn)速。表面活性械劑加入濃趨度濃度研究懂應(yīng)從0.0撲1%(w/燃v)起點、按捉照1、2、5級別逐步增加島,不建議欄采用3.0攀%以上的濃桐度;溶出曲磨線描繪敬具體實對施步驟溶出曲班線的測芹定(用于賴剖析原都研制劑缺時)☆測定時欲間點的乒設(shè)定——普通制爐劑為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘,此瘋后每隔1小時直愛至6小時止棉。緩釋制挨劑為15、30、45、60、90、120分鐘,3、4、5、6、8、10、12、24小時☆結(jié)束時逆間點的此設(shè)定——在酸性臟介質(zhì)中各最長測流定時間淡為2小時,港在其他具各pH值介質(zhì)中普黑通制劑為6小時,獸緩控釋扇制劑為24小時。連續(xù)兩點頸的溶出率臉達90%(緩釋制劑認或85%村)以上、且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)檢束。?1+∑i=1(Rt?Tt)2?計算撒公畫式Rt和Tt分別表陽示兩制晉劑在第n個取樣掏點的平屋均累積琴溶出率慚。n對于計算咽結(jié)果的貢稈獻尤甚!????=50lo雀g????????100?n??n?f2溶出曲候線的比嶺較☆計算時間伙點的確定計算時所舊選取的時耀間點間隔他無需相等繩,但兩制吳劑所取時然間點必須棒一致;累且計算勉時間點里應(yīng)不少鐮于3個;由多于該計塵算結(jié)果有依賴握于比較慣時間點路個數(shù)的鑰特性,故在溶曲出率85%(調(diào)釋庸制劑80%以上)以業(yè)上的時間慈點應(yīng)不多業(yè)于一個。建議研冶究者可林依據(jù)參劫比制劑溫溶出率醋的具體粒情況,誦選取溶盯出率間隔相泊近的4~5個(如魚為緩控曬釋制劑虎可為4~6個)時淡間點進行計尺算。溶出曲線樸的比較☆對于所選覺時間點溶望出結(jié)果變桑異系數(shù)的怎規(guī)定第一選取朋時間點溶法出結(jié)果的食變異系數(shù)蜂應(yīng)不得過20%,自第二石時間點至尖最后時間謠點溶出結(jié)搶果的變異系數(shù)應(yīng)不證得過10%。如超坦出,應(yīng)從儀器煌適用性著、樣品均一插性、方痰法可行愉性的角旗度考慮看予以解三決。分別列狐舉實例——比較時間點溶出量平均差異2%5%10%15%20%?因子臨界值
28365504136判斷結(jié)斃果的依東據(jù)通常,殿當?2數(shù)值介素于50~界100時被認為家兩條曲線牲相似。該數(shù)絕值限定是丹基于兩條件比較曲線紫上任一比坑較時間點溶出及量平均差檢異限度不燦大于10%的考慮。溶出量平蚊均差異與拒相應(yīng)?2因子臨皮界值表對于規(guī)表定時間疏內(nèi)未達園到溶出慰量在85%以上的溶椒出度試驗條件如怎何放寬妨?轉(zhuǎn)速增加駁至75轉(zhuǎn)、不凡建議采宵用100轉(zhuǎn)(講述忽原因),含或添加表面活性狀劑,直扮至規(guī)定指時間內(nèi)勺最終溶衰出量達85%以上、即可結(jié)束谷。目前傾禿向采用增愧加表面活謝性劑的作均法。以上艙手段仍未果蓮、才增加輩轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。絕不容許修添加有機痰溶劑!通過以上襲手段、對疑原研制劑雖予以了抽塞絲剝繭般功的逐層剖析?。?!溶出曲線滋描繪具體迫實施步驟應(yīng)以盡可外能地在多pH值溶出妙介質(zhì)中輝具有較高的溶挑出量或盡可能地在煉多pH值溶出介怪質(zhì)中具有品緩釋釋戚放特性驚為出發(fā)誼點,來篩選制劑春處方、工燭藝或輔料效等影響生逝物特性的營制劑因素角,并尋找到附能夠區(qū)寶分出這撐些因素鐘優(yōu)劣的井溶出度堅試驗條登件。然敢后再逐步通過歷動物試驗彎來予以佐逐證這種體諷外區(qū)分在事動物體內(nèi)河生物利用度的鉗差異,從錄而建立起汗體內(nèi)外相偵關(guān)性;并爬最終依據(jù)覽以上原則科淹學、合率理、系茄統(tǒng)化地弱擬定質(zhì)窩量標準候。溶出度技旱術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時的貢灶獻“工藝放大”才是核心徹、才是關(guān)芹鍵!對原料座藥、液張體制劑財和固體墊制劑分弊別闡述卻。尤對于固牢體制劑而貼言、放大窩才最能體狼現(xiàn)工業(yè)藥鏟劑學的水負平,這見一點是踩我國最獎為薄弱律關(guān)鍵。躍列舉浙餃江華海、海蛙正、北京發(fā)賽科實例叼!上海愛容的發(fā)制藥申的緩釋微丸擔技術(shù)亦粒如此!制備工青藝研究薪與工藝潛驗證的諸技術(shù)要仆求及評有價要點1、反應(yīng)日設(shè)備的純改變對粗反應(yīng)條哲件的影卡響:2、反應(yīng)溶壇劑的選擇悠、改變和安革除:3、攪拌孝與傳質(zhì)鄭:4、熱量沖傳導:5、所用原綢材料、試名劑、溶劑披級別的改掠變對反應(yīng)啊影響原料藥工叫藝研究與妻放大應(yīng)注根意的要點6、新生滲成雜質(zhì)選的研究養(yǎng)與控制尤其在遺新化合某物研制凱過程中霜更需注古意、完示善過程薄。7、有機鏡溶劑殘岸留量控杏制講述質(zhì)浪量標準魚中的殘桐留溶劑倍應(yīng)如何船擬定、牢切勿自濤縛手腳箭!8、晶型控做制講述西償咪替丁猶原料與準制劑的談晶型問險題。9、三廢跑處理原料藥工游藝研究與耐放大應(yīng)注伙意的要點通過——●有關(guān)物質(zhì)展、●色澤、●滲透壓●pH值、等參數(shù)的劣檢測予以誕制御。液體制箭劑工藝鄭研究與嗚放大應(yīng)怖注意的歇要點●用于生物靈等效性試級驗(BE試驗)傭或臨床題試驗用攔樣品的生產(chǎn)仁規(guī)模應(yīng)至豎少為10萬片或混今后最陸大生產(chǎn)分規(guī)模的1/1臂0(兩者可伏選擇小規(guī)仔模的)!●此處重點氧講述日本獎仿制藥申兩報技術(shù)要優(yōu)求細節(jié):關(guān)鍵三點劫的制御憐措施,從而“四兩撥貨千斤般”撬動固體制劑內(nèi)在成品質(zhì)的提鼻高!引申攪至東瀛的“藥品品羊質(zhì)再評價工程”,簡單講竄述該工程茄的意義與技術(shù)注背景。固體制劑該工藝研究這與放大應(yīng)盆注意的要歡點●生產(chǎn)規(guī)艷模●溶出曲核線一致禁性與其本后BE試驗的墓關(guān)聯(lián)性如不一致肺、如何酌笛情予以評結(jié)判?橙皮危書中如何旺收載?如鉤何理解憶?(著詠重講述態(tài))●市場監(jiān)駁督采用回溶出度搖曲線來菜評定日本仿制桃藥關(guān)鍵三點制御措振施藥物在娃一個長侵時間生此產(chǎn)過程無中,出貢于各種賽各樣的購目的可能會伸發(fā)生眾季多變更理,如處觸方變更肢、工藝選變更、趙生產(chǎn)規(guī)模變更品(放大秀或縮小假)、原暈輔料來告源變更亮、生產(chǎn)爐場地變更等情響況。以沾上這些控變更在雹一定范寨圍內(nèi)的鄰變化是堡否會影響到該纏藥物的葵生物特露性,亦可通如過比較呢變更前余后產(chǎn)品邀體外溶出扁曲線的遵方法來塵予以科怪學評估浮與預測共,從而佐證仁變更前后營是否需冬要再進碎行BA或BE研究。有關(guān)物質(zhì)算檢測亦應(yīng)不容施忽視——比較變屋更前后凈是否有變化?對于各羊類變更陶的評價依然是通過對喇產(chǎn)品溶數(shù)出曲線皮的測定濟,來予以評評出生限產(chǎn)工藝革過程是班否予以窄了嚴格嘩控制;攪還可通尸過批間/批內(nèi)樣品匠溶出曲線房誠的比較,搭考察和辨復明這些樣品內(nèi)在痛質(zhì)量是否肯有所改變。值得一提禿的是:在首質(zhì)量研究殺穩(wěn)定性考貓核中,對于考核竟各時間懶點樣品享內(nèi)在品夕質(zhì)是否譯有所變回化亦可侍通過溶出敵曲線的衡測定和扒比較予威以知曉糖和確證黑。對于生產(chǎn)拌工藝穩(wěn)定楚性、批間/批內(nèi)以廣及穩(wěn)定性考玩核樣品內(nèi)在質(zhì)插量均一鑄性的評患價一定要摒甩棄掉“仿制藥就金是仿標準”的錯誤理念,要充災(zāi)分領(lǐng)會國揀家藥監(jiān)局緩新藥審評例中心提倡柔的“仿產(chǎn)品墳不是仿謎標準”的精神株與內(nèi)涵流!原質(zhì)量劃標準一粥定要參摩照,但上絕非機核械地生翁搬硬套,不糞假思索胃地拿來荒,一定蠅要予以厚科學、偏辯證的毫分析。質(zhì)量研熔究及質(zhì)英量標準偉建立的死技術(shù)要令求與評胳價要點劑予以滴解析(溶出郊曲線、朋有關(guān)物轟質(zhì)、水虧分)!列舉尼莫受地平片英找國藥典質(zhì)檢量標準溶輝出度試驗平條件、辛伐他汀舞片有一10分鐘的溶巷出延遲滯逆后期、非那雄胺孝片原研制雷劑研制時住發(fā)生爆炸妥事例!二甲雙柏胍原料纏藥與輔哭料的保借密性問胃題、羅氏芬——注射用頭孢曲松梨鈉,不行存在生生物利用挖度問題、如竟然也京會出現(xiàn)好臨床療糊效較為列明顯的巨差異?交為何?質(zhì)量研究睬及質(zhì)量標導準建立的捷技術(shù)要求尖與評價要麥點剖析途舟徑列舉蜻:從多角掉度、多紛層次,錫多途徑企對原研乎制中國藥典“鹽酸布伯比卡因大含量測邀定質(zhì)量紅標準”——取本品適量(約鼠相當于鹽貧酸布比卡罵因25m相g),加色報譜用硅藻姻土約15g與10%氫氧化盛鈉溶液0.5宴ml,攪拌數(shù)均勻使宏呈疏松固顆粒狀,填裝屆于垂熔玻皆璃漏斗(或色譜宿柱)中,踢用溫熱氯宗仿液抽濾提取7次,每次20m逼l,使抽提印完全;提監(jiān)取液置250m漿l錐形瓶中,將菠氯仿蒸至飛近干,加糊冰醋酸40ml與萘酚苯招甲醇指示液5滴,用糖高氯酸甲滴定液(0.0丙2mol姻/L)滴定至汽溶液顯政綠色,投并將滴定的鬧結(jié)果用空查白試驗校鍬正。每1ml高氯酸滴題定液(0.萍02m嫌ol/肉L)相當于6.4駛98m跳g的C18H28N2O?H玻Cl。方法費時死費力,且硬易造成提妹取不完全榴,同時色螺譜用硅藻先土的價格液久也較為昂篇貴?!胺庐a(chǎn)品不得是仿標準”實例美國藥典辟和英國藥棋典“鹽酸布撈比卡因瓶含量測定質(zhì)量標準”——采用高網(wǎng)效液相鉗色譜法巧測定:毫精密量桂取本品適壞量,加岔水稀釋滴制成每1ml中含0.5獎mg的溶液,精密冰量取20μl注入液相松色譜儀,特記錄色譜倦圖;另取鹽酸口布比卡因杯對照品咬適量,妨同法測想定,按軍外標法以峰面叫積計算,牽即得。C18柱、乙腈-磷酸鹽才緩沖液(65釣:35浩)為流動相淚,檢測波封長為263n鼠m。方法簡俘便易行黑,測定靜準確?!胺庐a(chǎn)品不計是仿標準”實例質(zhì)量標準桂絕非一成倚不變、完譽全可根據(jù)肢該產(chǎn)品在油不同時間段泰所呈現(xiàn)出挑的特性,換予以科學喇、客觀的測修改與完善!在“質(zhì)量源于脆設(shè)計(QbD)”理念得到區(qū)普遍重視的今天,輕質(zhì)量標鳥準的作報用非但蜻沒有受舍到削弱論,反而籌益顯其重維要性,妙質(zhì)量作柏為產(chǎn)品挑的內(nèi)在毅品質(zhì)是言抽象的爺,只有通葛過質(zhì)量潔標準的恐檢驗才約能將產(chǎn)淹品的內(nèi)辜在質(zhì)量洲展示出來、盞體現(xiàn)出來寨、映射出渠來!質(zhì)量標糊準的漸痛進性與輸完善性原料藥法必須擬貓定、即說便沒有弱降解產(chǎn)方物,亦屆需要通右過控制茂合成中間格體限度西來控制背合成工奸藝。制劑質(zhì)量統(tǒng)標準擬定掉依據(jù)要根勻據(jù)由原料蹲藥制成制跳劑后和制云劑穩(wěn)定性必放置時攜間段是哀否有變孩化來確四定(著堅重講述雷、并講失述14號資料穩(wěn)囑定性考核萄必須給出榴測定數(shù)據(jù)密的重要性迎,以便觀穗測“變化”)。如無科變化、則悔制劑質(zhì)量莊標準中則隊可不擬定際有關(guān)物質(zhì)檢查項注射劑一怖定要擬定電!即便沒做有變化、秧為保證使碰用安全亦問要擬定?。┟?。質(zhì)量標龍準中有螺關(guān)物質(zhì)愚擬定原饅則引申講述架崩解時限猜與溶出度等的關(guān)系、質(zhì)量標斤準中應(yīng)脈如何擬童定?對于生船物藥劑門學分類夜系統(tǒng)中還的第一引類藥物叢、高溶霧解性、夏高滲透性失藥物(嗚如磷酸稿氯喹、三鹽酸氯杏喹、硫圓酸氯喹馳),如凍果該藥品的渣普通制流劑在進種行溶出昆度研究界時,在翁轉(zhuǎn)籃法/10索0轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)的條件鬧下,可在大多pH值溶出獎介質(zhì)中輛(至少砌四種以上)具有15分鐘溶出列量均不低混于85%的特性,栽則可考慮方向國家相關(guān)值部門申盛請豁免陣生物等蓬效性試藏驗;且在質(zhì)片量標準慕中僅考慮進行新崩解時惑限的控蒸制。申請豁免然生物等效潮性試驗的桶條件除滿足以輸上條件外志,還應(yīng)滿就足:(1)該制劑中會的輔料量徒與主藥量騙相比,不報能過大;(2)且輔料中尤不能加入涂表面活性彈劑;(3)活性成分靜應(yīng)為寬治穗療指數(shù)藥榜物;(4)同一制劑幣不同規(guī)格調(diào)的速釋制尸劑。洛索洛芬聰鈉片就是孔一個很好殿的例證!第一、著對比分防析法仿制藥中雙的雜質(zhì)可泊以采用相壓同分析方縮慧法(如HPLC研究方法),與據(jù)參比制劑估進行對比觸研究。如雜精質(zhì)水平六相當,啄那么可以認為顛該雜質(zhì)至得到合給理控制鋤。第二、科膽學文獻和燭主要代謝漂物法如果已定趁性雜質(zhì)的乞水平得到爬科學文獻休的充分論曠證,那么荷該雜質(zhì)的限豆度就無需它進一步論狐證。此外京,如果某安雜質(zhì)本身階也是原料藥摔在體內(nèi)縣的主要艷代謝物旬,通常球也認為野該雜質(zhì)坐已得到宅合理控制。仿制藥有功關(guān)物質(zhì)研扣究思路第三、遺銜傳毒性研婚究法考慮到遺紫傳毒性試鬧驗既費時怠間又代價送不菲,此粥法一般是在化前兩種方烤法都無法陰對雜質(zhì)合帝理研究論遞證才采取的方毅法。這項塞研究可以邊采用含擬墊控制雜質(zhì)務(wù)的制劑或原料士藥,也可瘡以使用分幅離得到的婦雜質(zhì)直接嚷進行研究。仿制藥有轉(zhuǎn)關(guān)物質(zhì)研露究思路a.分別檢烈測原研截制劑與竟仿制制停劑,將結(jié)得到的捧有關(guān)物涌質(zhì)測定嘩圖譜予以比戚對研究。愚同時,采逆用DAD檢測器對掘各檢出峰屯予以紫外圖譜思的掃描供,確證齡一致性匠,如能木用導數(shù)繩光譜確滑證更佳叫,比液質(zhì)聯(lián)用移方便、快司捷、廉價固!b.如仿制制吼劑中的每數(shù)一個雜質(zhì)鐘均為超出高原研制劑漠,則可結(jié)保束研究。c.如仿制制布劑中有超阻過原研制瘦劑含量的毯雜質(zhì),但鼠仍小于原征研制劑質(zhì)量譯標準所要妥求的限度烈值,則可薯結(jié)束研究旦。仿制藥唯有關(guān)物足質(zhì)研究結(jié)思路d.如仿制盲制劑中怨有超過辨原研制絞劑的已痛知雜質(zhì)吊,并超出原研正制劑質(zhì)短量標準鉗所要求青的限度后值,則哥需對制嚇劑工藝重新綢予以研究精。這便是“將原研制濤劑的影響娛因素試驗亦和加速是試驗用經(jīng)于仿制陰制劑處勒方工藝麻研究的闖一個重要體碎現(xiàn)”!但如該清雜質(zhì)本胡身就是均原料藥頃的主要剝代謝物款,則可根據(jù)實約際情況亮予以酌糖情放寬之限度(列舉英草國藥典技凈術(shù)壁壘的律實例)。仿制藥有烤關(guān)物質(zhì)研益究思路e.如仿制制撕劑中出現(xiàn)滴原研制劑府中從未有緞的雜質(zhì)(刺此處強調(diào)為0.1%以上的未知雜質(zhì)傷),首添先應(yīng)確移證來源,是敲降解產(chǎn)賄物、還掃是原料病藥帶過爪來的合等成中間體。如為醒后者、權(quán)嫩衡該原料紋藥質(zhì)量標灰準未知雜夸質(zhì)限度值和還原研制興劑質(zhì)量翠標準未對知雜質(zhì)耀限度值子后酌情初擬定、即奴可。仿制藥有秧關(guān)物質(zhì)研六究思路f.如為新慰降解產(chǎn)蔥物、則梁需進行俗深入研柱究。首減先予以定性,石知曉結(jié)摧構(gòu)式,刑并應(yīng)推翻測出主菜成分在劃何條件怪下較易降尾解出該圍雜質(zhì),總?cè)缓笸ㄥ佭^查閱宇相關(guān)文土獻,對分該雜質(zhì)的限批度值予以嚇充分論證警。如查詢勾不到、則棵只好進行體內(nèi)個遺傳毒性期的研究了脫。根據(jù)實需驗數(shù)據(jù)、肺科學合理地撇確定限做度值。仿制藥糧有關(guān)物省質(zhì)研究換思路從檢測方處法來講、障主要有HPL接C法與TLC法,還有扇少部分GC法。講述螺兩法優(yōu)缺耀點,絕不漠要有“HPLC法一定優(yōu)淡于TLC的”錯誤理念!一味地將TLC法改為HPL罷C法!英國藥郊典中就有數(shù)個兔品種采潮用兩法廢檢測有膨關(guān)物質(zhì)架的做法扶。講述TLC法檢測時,億應(yīng)建立“梯度對醒照”理念!通株過“半定量”概念對穩(wěn)修定性考薪核樣品驢予以科嫩學評估身!絕不咽要有“小于自身稀釋撤對照溶商液主成聲分斑點棟即可”的簡單懶勸散理念!有關(guān)物質(zhì)舌檢測方法★此處著重仗講述歸一丑化法與自捉身對照法澆的優(yōu)缺點祥、如何靈活茄運用該績兩方法煮,獲得宰事半功紅倍的工芹作效果鬼。★穿插線性蛋試驗原理亡、線性試算驗意義,班并列舉實跌例。對于未知活雜質(zhì)、不柏降解雜質(zhì)軍,采用主廁成分自窯身稀釋禮法PPHO(1)怪異結(jié)構(gòu)荷式唑來我膦酸的結(jié)序構(gòu)式:(2)梯度洗晌脫時,啄柱效亦件不是正己常體現(xiàn)松,高達2萬,故概無需擬定。(3)該組分幾秤乎位于死漏體積出峰宇、在色譜拋柱上幾乎汽無保留出峰時,篇亦不成寄線性。OOOHOHOHOHNN1、雜質(zhì)對簡照品、定陷量法。簡便易行豈、不受耐青受性因素責的影響。純度無需綠特別高、涌只要能夠醉得到準確略純度值即否可。資料中一板定要提供粉該雜質(zhì)對步照品的精蝕制方法與哈質(zhì)量標準。容怪量分析法后消耗樣品滅量較大、報高效液相島法存在“同一波精長下、拜各物質(zhì)盤校正因圓子的不私同”之缺陷(此處著站重講述兩覺法優(yōu)缺點令)。最佳境界槳為“殊途同辨歸”!對于降解似雜質(zhì),應(yīng)象予以著重劑關(guān)注1、雜質(zhì)對飾照品、定恰量法。推薦采辦用HPL下C、歸一化法,波幸長的確釋定可通勢過“分別對棒所檢測抵出的各碼物質(zhì)通逐過二極汪管陣列檢土測器進行波曬長掃描秩,確定存各物質(zhì)塑吸收基盟本相同工的波長對予以測定斗。通過誕最好能定找到找賀到亦專諷屬性強漂的容量裂分析法,邁然后采奧用電位瞞滴定予善以佐證HPL焰C法結(jié)果悄。引申至屬主成分照對照品礦純度驗郊證,同清樣可以旋如此!著重闡徒述!對于降解再雜質(zhì),應(yīng)傻予以著重眼關(guān)注2、雜質(zhì)傳對照品勁定位、疾主成分資自身稀絨釋法。該法是在罪無法長期允提供純度陳較高、滿級足定量檢場測的雜質(zhì)皮對照品情蝦況下采堅用。但盾仍能提比供純度嶺不高、麥可供于哀定位的午雜質(zhì)對照品獨。此時、印一定要鋸知曉該衡雜質(zhì)對盆于主成前分的“校正因器子”!在進行質(zhì)量摔研究時痰,得到少朝部分已鹿知準確袖純度的醫(yī)該雜質(zhì)推對照品曉,配制與令主成分掌相同濃叢度的混脾合溶液咐,連續(xù)醉進樣數(shù)美次得到天平均峰面積忽,然后黃計算出賴各雜質(zhì)適對于主攜成分的童校正因借子。校眼正因子在0.9容~1.聚1間時便可厭忽略,范交圍外均應(yīng)該予以詳注炸!對于降解訴雜質(zhì),應(yīng)己予以著重黑關(guān)注3、不采用裕雜質(zhì)對照日品定位、芬采用相對起保留時間寬的主成分尸自身稀釋法棗。一定要確簡定色譜柱璃具體型號缺,否則極虎易導致定艦位錯誤,鵲造成誤判皆!絕不箏推薦采劇用不確鑼定色譜程柱型號霧的行為命,“無異于自殺”,“不要害怕嫌不批準”!此時、撥耐受性試脂驗應(yīng)對流享動相配比(鍬水相有抗機相在2%以內(nèi)的現(xiàn)波動、憑調(diào)節(jié)的pH值在0.1以內(nèi)的波動)翅、柱溫(30~4割0℃范圍內(nèi)臟的波動輸)、流楊速(0.8m參l/mi覺n~1.絹4ml/亞min的波動)彎予以考夢察。但歐需要一裕一試驗,同姻時變化稅的2~4個試驗坐予以驗良證即可煮。否則扒工作量鑄巨大、給魄分析人員帶來昂巨大壓咽力、無伏休無止廈!對于降陣解雜質(zhì)闖,應(yīng)予著以著重慢關(guān)注●歷史來源巴、又是“發(fā)達國家套乞在非發(fā)達招國家
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