第9章 液體制劑第7節(jié)

1第七節(jié)乳劑2哈醫(yī)大本節(jié)主要內(nèi)容一、概述（定義、類型、組成、特點）二、乳劑的形成條件三、乳化劑※四、乳劑的穩(wěn)定性五、乳劑的制備六、乳劑的質(zhì)量評定3哈醫(yī)大一、概述※乳劑（emulsions）：系指互不相容的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻相液體分散體系。分散相、內(nèi)相、非連續(xù)相分散介質(zhì)、外相、連續(xù)相4哈醫(yī)大※

1.乳劑的基本組成水相(Ｗ)waterphase 油相(Ｏ)oilphase乳化劑emulsifyingagents水或水溶液油或油溶液防止油水分層的穩(wěn)定劑水相油相乳化劑其它組成：防腐劑、矯味劑、抗氧劑等5哈醫(yī)大※

2.乳劑的分類（1）按結(jié)構(gòu)O/WW/OW/O/W內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油O/W/O基本型復合型multipleemulsion6哈醫(yī)大基本型復合型7哈醫(yī)大O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別O/W型乳劑W/O型乳劑外觀通常乳白色接近油的顏色稀釋可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電水溶性染料外相染色內(nèi)相染色油溶性染料內(nèi)相染色外相染色濾紙潤濕法迅速鋪展不能鋪展哈醫(yī)大（2）按乳滴大小普通乳emulsion

1~100μm乳白色不透明亞微乳submicroemulsion0.1~1.0μm胃腸外給藥載體納米乳 nanoemulsion10~100nm膠體分散范圍，半透明

或透明

9哈醫(yī)大※3.乳劑的特點①液滴分散度高吸收快、藥效好，生物利用度高②油性藥物乳劑劑量準確，服用方便③O/W型乳劑

可掩蓋不良味道④外用乳劑

改善皮膚、粘膜滲透性，減小刺激⑤靜脈注射乳劑

體內(nèi)分布快、藥效高、有靶向性

靜脈營養(yǎng)乳劑

高能營養(yǎng)輸液10哈醫(yī)大（一）降低表面張力適宜的乳化劑，是形成穩(wěn)定乳劑的必要條件。

二、乳劑的形成理論11哈醫(yī)大（二）形成牢固的乳化膜在乳滴的周圍形成的乳化劑膜稱乳化膜。(emulsifyinglayer)。

1.單分子乳化膜：表面活性劑類2.多分子乳化膜：親水性高分子化合物類3.固體微粒乳化膜：硅皂土、氫氧化鎂等12哈醫(yī)大三、影響乳劑類型的主要因素※※決定乳劑的類型的因素：最主要是乳化劑的性質(zhì)（親水性、親油性）其次是形成乳化膜的牢固性、相體積比、溫度、制備方法等。13哈醫(yī)大

相體積比(φ，phasevolumeratio)：分散相的體積占乳劑總體積的比例。相體積比在40%~60%之間時，乳劑比較穩(wěn)定。

14哈醫(yī)大四、乳化劑乳化劑(emulsifyingagents)：除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳劑穩(wěn)定的第三種物質(zhì)。乳化劑應具備的條件①乳化能力強：降低油水兩相界面張力，牢固乳化膜

②生理適應能力：無毒，無刺激性③受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑等④穩(wěn)定性好15哈醫(yī)大（一）乳化劑的種類表面活性劑類天然乳化劑固體微粒乳化劑輔助乳化劑

乳化劑16哈醫(yī)大1.表面活性劑（1）陰離子型O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、

十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣（常用于外用乳劑）17哈醫(yī)大(2)非離子型——最常用單（三）脂肪酸甘油酯W/O型脂肪酸山梨坦(Span類)

W/O型聚山梨酯(Tween類)

O/W型聚氧乙烯脂肪酸酯類(Myrj)

O/W型聚氧乙烯脂肪醇醚類(Brij)

O/W型聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類O/W型(Poloxamer、Pluronic)18哈醫(yī)大2.天然乳化劑⑴阿拉伯膠(acacia)⑵西黃蓍膠(tragacanth)⑶明膠(gelatin)⑷杏樹膠(almond)⑸磷脂(lecithin)

特點：親水性較強，一般為O/W型乳化劑；粘度較大；需加入防腐劑。19哈醫(yī)大3.固體微粒乳化劑不溶性微細固體粉末，吸附于油水界面形成固體微粒乳化膜。θ<90°O/W型氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土θ>90°W/O型氫氧化鈣、氫氧化鋅固體粉末與水相的接觸角θ決定乳劑類型。20哈醫(yī)大4.輔助乳化劑輔助乳化劑是指與乳化劑合用能增強乳劑穩(wěn)定性的物質(zhì)。乳化能力很弱或無乳化能力。

（1）增加水相黏度MC、CMC-Na、HPC、海藻酸鈉、瓊脂、西黃芪膠、阿拉伯膠、黃原膠、果膠和皂土等。

（2）增加油相粘度鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。21哈醫(yī)大1.根據(jù)乳劑類型選擇W/O為3～8,O/W為8～162.根據(jù)乳劑給藥途徑選擇口服：天然乳化劑、親水性高分子乳化劑；外用：表面活性劑類或固體微粒乳化劑；肌肉注射：非離子型表活，如吐溫；靜脈注射：卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油3.根據(jù)乳化劑性能選擇（二）乳化劑的選擇HLB:22哈醫(yī)大4.混合乳化劑的選擇

1）改變HLB值2）增加乳化膜牢固性

油酸鈉+膽固醇→絡合物，乳化膜牢固3）陰陽離子型表面活性劑不可混合使用

沉淀析出

23哈醫(yī)大五、乳劑的穩(wěn)定性※分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗delaminationflocculationphaseinversioncoalescencebreakingacidificationemulsion24哈醫(yī)大1.分層(delamination)※乳劑的分層是指乳劑放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象，又叫乳析(creaming)

。放置分層的主要原因：兩相間的密度差（由重力產(chǎn)生）。分層的特點：1.可逆過程，經(jīng)振搖可恢復均勻狀態(tài)；2.仍保持乳滴和乳化膜的完整性。25哈醫(yī)大Stoke’s公式改善方法：1.減小密度差2.降低粒徑3.增加分散介質(zhì)的黏度4.降低溫度5.相體積比40%~60%26哈醫(yī)大2.絮凝（flocculation）乳劑中分散相乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象。絮凝的主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在。絮凝的特點：1.可逆過程，經(jīng)振搖可恢復均勻狀態(tài)；2.仍保持乳滴和乳化膜的完整性；3.乳劑合并的前奏。27哈醫(yī)大3.轉(zhuǎn)相(phaseinversion)O/W型乳劑

W/O型乳劑W/OO/W轉(zhuǎn)相的原因1.乳化劑的性質(zhì)改變

油酸鈉（O/W)+CaCl2

油酸鈣（W/O型）2.加入相反性質(zhì)的乳化劑，到達轉(zhuǎn)相臨界點3.相體積比的改變：W/O型乳劑—>50%易轉(zhuǎn)相；

O/W型乳劑—>90%易轉(zhuǎn)相。28哈醫(yī)大4.合并和破裂合并（coalescence）

乳滴周圍的乳化膜破裂后導致液滴變大。破裂（demulsification）

乳滴的合并進一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）。

29哈醫(yī)大降低乳滴合并速度的方法：

（1）保持乳滴大小的均一性；（2）增加分散介質(zhì)的黏度；（3）增大乳化膜的牢固程度。30哈醫(yī)大5.酸敗有效措施：抗氧劑、防腐劑、改善包裝、儲存方法光、熱、空氣微生物變質(zhì)乳劑乳劑受外界因素及微生物的影響，使油相或乳化劑等發(fā)生變化而引起變質(zhì)的現(xiàn)象稱為酸敗(rancidity)。31哈醫(yī)大六、乳劑的制備（一）乳劑的制備方法（二）乳劑的制備設備（三）乳劑中藥物的加入方法32哈醫(yī)大六、乳劑的制備方法1.油中乳化劑法(emulsifierinoilmethod)2.水中乳化劑法(emulsifierinwatermethod)3.新生皂法(nascentsoapmethod)4.兩相交替加入法(alternateadditionmethod)5.機械法(mechanicalmethod)6.納米乳(nanoemulsion)7.復合乳(complexemulsion)33哈醫(yī)大1.油中乳化劑法初乳部分水乳化劑＋油剩余水乳劑又叫干膠法，將乳化劑分散于油相中研勻后加水相制成初乳，再逐漸加水稀釋至全量。初乳中油水膠的比例植物油4:2:1揮發(fā)油2:2:1液體石蠟3:2:1適用于西黃蓍膠和阿拉伯膠為乳化劑的乳劑。34哈醫(yī)大2.水中乳化劑法又叫濕膠法，將乳化劑分散于水相中研勻后加油相制成初乳，再逐漸加水稀釋至全量。初乳油乳化劑＋部分水剩余水乳劑初乳中油水膠的比例植物油4:2:1揮發(fā)油2:2:1液體石蠟3:2:135哈醫(yī)大3.新生皂法將油水兩相混合，兩相界面上生成的新生皂類產(chǎn)生乳化的方法。植物油中含硬脂酸、油酸等有機酸水相中含NaOH，Ca(OH)2或三乙醇胺攪拌成乳硬脂酸鈉，油酸鈉硬脂酸鈣，油酸鈣36哈醫(yī)大4.兩相交替加入法向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑。乳化劑乳劑油和水交替加入天然乳化劑、固體微粒乳化劑或乳化劑用量較多時適用此法。37哈醫(yī)大5.機械法將油相、水相、乳化劑混合后用乳化機械制備乳劑的方法。油相＋水相＋乳化劑乳化機械乳劑在機械力作用下形成乳劑38哈醫(yī)大6.納米乳薄荷油、丁香油等，以及維生素A、D、E油相水相乳化劑輔助成分

占乳劑的12%～25%乳化劑通常選用聚山梨酯60，聚山梨酯80等。39哈醫(yī)大7.復合乳劑采用二步乳化法制備：（1）一級乳的制備水相、油相、乳化劑（2）二級乳的制備一級乳與含有乳化劑的油或水乳化

40哈醫(yī)大（二）乳劑的制備設備1.攪拌乳化裝置2.乳勻機(highpressurehomogenizer)3.膠體磨(colloidmill)4.超聲波乳化器(ultrasonichomogenizer)41哈醫(yī)大1.攪拌乳化裝置乳缽小量制備攪拌機大量制備42哈醫(yī)大2.乳勻機43哈醫(yī)大高壓乳勻機44哈醫(yī)大3.膠體磨45哈醫(yī)大4.超聲波乳化器46哈醫(yī)大（三）乳劑中藥物的加入方法親油性藥物——溶解于油相；親水性藥物——溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相

——用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑；

——用少量事先制成乳劑研細藥物，后稀釋。47哈醫(yī)大（四）舉例例1：魚肝油乳劑（codliveroilemulsion）

[處方]魚肝油500ml

阿拉伯膠（細粉）125g

西黃蓍膠（細粉）7g糖精鈉0.1g

揮發(fā)杏仁油1ml

羥苯乙酯0.5g

純化水加至1000ml主藥、油相乳化劑乳化劑、助懸劑矯味劑矯味劑防腐劑水相制備過程阿拉伯膠、魚肝油→研勻→加250ml純化水→用力研磨至初乳形成；加糖精鈉水溶液、揮發(fā)杏仁油、羥苯乙酯醇溶液→加西黃蓍膠膠漿→加純化水至全量。七、乳劑的質(zhì)量評價乳劑的粒徑大小分層現(xiàn)象乳滴合并速度穩(wěn)定常數(shù)的測定1.乳劑的粒徑大小1、顯微鏡測定法0.2~100m2、庫爾特計數(shù)器(coultercounter)測定法

0.6~150m3、激光散射光譜(PCS)法0.01~2m4、透射電鏡(TEM)法0.01~20m2.分層現(xiàn)象以4000rpm離心15min不分層，乳劑穩(wěn)定；以3750rpm離心5h，相當于放置一年的分層效果。3.乳劑合并速度測定合并的速率常數(shù)k：

logN=-K·t/2.303+logN0N—t時間的乳滴數(shù)；N0—t0時間的乳滴數(shù)；K—合并速率常數(shù)；t—時間。4.穩(wěn)定常數(shù)的測定乳劑離心前后光密度變化百分率稱穩(wěn)定常數(shù)，用Ke表示。

Ke=(A0-A)/A×100%

Ke—穩(wěn)定常數(shù)；A0—未離心乳劑稀釋液的吸光度；A0—離心后乳劑稀釋液的吸光度。搽劑(liniments)系指藥物用乙醇、油或適宜的溶劑制成的溶液，乳狀液或混懸液，專供無破損皮膚揉擦的液體制劑。涂劑(paints)系指含藥物的水性或油性溶液、乳狀液、混懸液，供臨床前用紗布或棉花蘸取或涂于皮膚或口腔喉部粘膜的液體制劑。涂膜劑(plastics)系指將藥物溶解或分散于成膜材料中，涂布患處后形