粒細胞缺乏癥和抗感染治療

粒細胞缺乏癥和抗感染治療第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細胞的結構、生化和功能結構：

中性粒細胞是分化完全的終末細胞，占血液中白細胞總數的50~60%，在骨髓中成熟后進入血液循環(huán)，并可逸出血管壁進入組織或炎癥部位。細胞核：由分葉狀的高度濃縮的染色體組成，不含核仁，核葉一般2~5個，核葉越多，成熟度越高。第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細胞生成、分布和死亡1.生成：

原粒---早幼粒---中性中幼粒---中性晚幼粒---中性桿狀核----多形核細胞（成熟型中性粒細胞）（共約8~14天）生成速率：（0.85~1.6）*109/kg.d

刺激因子：

名稱相對分子量作用

GM-CSF22000促進N、M、E生成

G-CSF20000促進N生成，對成熟N增強其細胞功能

IL-320000促進多能干細胞分化注:N無IL-3受體，故IL-3對N無影響。

第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四2.分布血液中性粒細胞總池（TBNP）

循環(huán)池（CP）邊緣池（MP）黏附在血管內皮細胞上正常情況下中性粒細胞的三種形態(tài)

正常狀態(tài)（靜息狀態(tài)）準活化狀態(tài)（中間態(tài)）活化狀態(tài)第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四2.分布黏附作用：Mac-1、LFA-1、P150/95（整聯蛋白家族）參與，N黏附到血管內皮細胞上定位，否則高速循環(huán)運行的N無法穿過血管壁游離到組織趨化作用：1.感染源產生的趨化因子2.吞噬細胞與炎癥介質接觸N向感染源或組織后釋放的趨化因子損傷部位集結3.免疫系統(tǒng)其他組分第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四3.死亡老化的中性粒細胞典型的死亡方式是凋亡，并隨即被巨噬細胞清除掉第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四粒細胞生成調節(jié)細胞間相互作用：多能造血干細胞可以通過與粒細胞系祖細胞之間的相互作用，根據其生理需要而定向分化為粒細胞系祖細胞。造血微環(huán)境：骨髓和脾臟的間質環(huán)境（造血誘導微環(huán)境）對于干細胞有著重要的調節(jié)作用。造血調節(jié)因子：

生長因子：GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3；造血抑制因子：與生長因子構成動態(tài)平衡，它是很多生理過程的終末產物，并對該過程起抑制或反饋作用；骨髓生長因子受體：近來研究表明，造血干細胞在分化過程中還包括了細胞表面受體的表達，它可使造血細胞對周圍環(huán)境內的信號作用反應。如CSF通過與這些受體之間的相互作用而產生生物學效應。第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四正常粒細胞動力學細胞池細胞特征骨髓：干細胞干細胞自我復制或自我更新能力增生池原粒細胞早幼粒細胞細胞在增生、不斷成熟中幼粒細胞成熟池晚幼粒細胞貯存池桿狀核粒細胞分葉核粒細胞進一步成熟血液組織：功能池外周的中性有抗感染等作用分葉核粒細胞（即循環(huán)池和邊緣池）

第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四異常粒細胞動力學中性粒細胞增多2.粒細胞生成異常及中性粒減少3.粒細胞功能障礙

第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四粒細胞減少和粒細胞缺乏概念白細胞減少：WBC<4000/ul中性粒細胞減少：N<2000/ul粒細胞缺乏：N<500/ul第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四病因和發(fā)病機制一.中性粒細胞生成缺陷二.中性粒細胞在血液或組織中破壞或消耗過多三.中性粒細胞分布異常第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細胞生成缺陷生成減少1.細胞毒藥物、苯等化學毒物和輻射2.偶爾引起粒細胞減少的藥物3.免疫介導4.感染5.骨髓浸潤6.某些先天性遺傳性粒細胞減少癥成熟障礙第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四1.細胞毒藥物、苯等化學毒物和輻射主要作用：直接損傷干/祖細胞以分裂期的早期細胞，或抑制這些細胞的分裂和增生。巨系和紅系一般也受到抑制，所以常導致全血細胞減少。如化療藥物、放射線等第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四2.偶爾引起粒細胞減少的藥物

如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、抗甲狀腺藥、磺胺類藥物引等引起某些敏感患者粒細胞減少發(fā)病機制

突然引起減少者，可能通過免疫介導逐漸引起者，為骨髓抑制，使中性粒細胞減少第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四3.免疫介導各種自身免疫病偶爾引起粒細胞減少的藥物

自身抗體

損傷中性粒細使中性粒細胞在胞分化各階段血液或脾臟破壞生成減少第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四4.感染有些細菌、病毒、立克次體及原蟲感染機制：a.有些與中性粒細胞分布異常或破壞過多有關

b.肝炎、HIV等可引起中性粒細胞生成障礙

c.曾報道血行播散型結核通過T細胞介導使中性粒細胞生成受抑制

d.其發(fā)病機制常是綜合性的

第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四5.骨髓浸潤骨髓造血組織被白血病、骨髓瘤以及轉移瘤細胞浸潤，或大量成纖維細胞增生，影響正常造血干細胞增生，其結果不僅使粒細胞減少，也常伴貧血和血小板減少。第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四

6.某些先天性遺傳性粒細胞減少癥多數發(fā)病機制不清楚，其中周期性粒細胞減少癥，認為是由于造血干細胞缺陷引起第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四成熟障礙維生素B12或葉酸缺乏，MDS，AML，某些先天性遺傳性粒細胞減少等的早期粒細胞發(fā)生成熟障礙而在骨髓內死亡，骨髓分裂池細胞可以正?；蛟龆?，但成熟池細胞則減少，因此也稱無效增生。第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細胞在血液或組織中破壞或消耗過多免疫因素：中性粒細胞被抗體或IC包裹在血液或脾等組織中破壞，見于自身免疫病、自身免疫性粒細胞減少、某些感染以及同種免疫性新生兒中性粒細胞減少。非免疫因素：嚴重細菌感染或敗血癥，中性粒細胞在血液中或炎癥部位消耗增多；各種原因所致的脾功能亢進，中性粒細胞在脾內破壞過多。骨髓象呈現分裂池的早期粒細胞比例增高，而成熟貯存池細胞比例下降第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細胞分布異常

假性粒細胞減少：粒細胞轉移至邊緣池導致附著在該池的粒細胞增多，循環(huán)池的粒細胞相對減少，但總數并不減少。見于先天性或體質性假性粒細胞減少。粒細胞滯留于肺血管內：見于血液透析開始后2到15分鐘，粒細胞暫時性減少。

粒細胞滯留于脾：如脾功能亢進第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四臨床表現輕度減少：(1.0~1.95)*109/L中度減少:(0.5~0.95)*109/L重度減少（粒缺）:<0.5*109/L第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四輕度：臨床上不出現特殊癥狀。中重度：易導致感染。感染前，可出現疲乏、無力、頭暈等感染發(fā)生時，出現畏寒、寒戰(zhàn)、高熱。常見于口腔、咽部（壞死性潰瘍），以及肺、泌尿系統(tǒng)、肝膽等發(fā)生炎癥或膿腫，常伴淺表淋巴結腫大。嚴重敗血癥時，肝常腫大或肝脾同時腫大。第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四實驗室檢查血常規(guī)：白細胞不同程度減少，中性粒細胞減少，淋巴細胞百分率相對增加。骨髓象：觀察增生程度，粒系各階段及其他細胞比例，以及有無白血病或腫瘤浸潤。其他檢查：血培養(yǎng)等第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四診斷1.病史:粒細胞減少快慢、頻率、持續(xù)時間、有無周期性、減少程度

a.突然發(fā)生：藥物、放射或感染引起

b.呈周期性：周期性中性粒細胞減少

c.細胞減少長期穩(wěn)定而另兩系不減少：假性或先天性有無致病因素：藥物毒物及放射線接觸史相關疾?。杭甭愿腥?、RF、SLE等家族史2.體檢：有無肝脾淋巴結腫大，胸骨壓痛以及相關疾病的陽性體征和感染病灶。第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四診斷3.實驗室檢查4.骨髓檢查：有助于估計發(fā)病機制和病因診斷

第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四診斷5.特殊檢查：

a.腎上腺素試驗：使小血管收縮和血流加速促使邊緣池中性粒細胞脫落進入循環(huán)池。用以了解粒細胞是否分布異常。

b.氫化可的松試驗：用以鑒別中性粒細胞正常生理性變動和慢性良性家族性粒細胞減少及藥物等引起的粒細胞生成減少。上升4.5*109/L：正常人上升2.5*109/L：慢性良性家族性粒細胞減少上升2.5*109/L：藥物等引起的粒細胞生成減少

c.中性粒細胞特異性抗體測定第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四治療1.去除病因:盡可能找出病因,對可疑的藥物或其他致病因素,應立即停止接觸。

2.治療引起粒細胞減少的原發(fā)病:如急性白血病、自身免疫病、感染等，經過治療病情緩解或控制后，粒細胞就能恢復。

第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四治療3.感染的防治：輕度：不需要特別的預防措施。中度：注意預防，去除慢性感染病灶，不主張預防性使用抗生素。重度（粒缺）：采取無菌隔離措施。如有發(fā)熱，盡量找出感染病灶，并予反復取標本培養(yǎng)。在致病菌找出之前予廣譜抗生素做經驗性治療。待細菌培養(yǎng)明確病原菌后根據藥敏試驗再調整用藥?？咕委煙o效，應考慮真菌感染可能。如有病毒感染，可用抗病毒藥物或IFN。第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四治療4.升粒細胞藥物:應用造血生長因子.

1）藥物：rhGM-CSF（生白能）、rhG-CSF（惠爾血，吉粒芬、格拉諾塞特）、rhIL-3。

2）適應證：前二者能適用于各種先天性和獲得性粒細胞減少。獲得性的如AL、腫瘤化療和骨髓移植后，以及AAA、MDS合并粒細胞減少。

3）劑量和用法：前二藥一般2~5ug/（kg.d），靜脈連續(xù)滴注或皮下注射。在干細胞恢復增生時用藥常能取得較好的療效。

4）用藥時間：一般，粒細胞增至1000/ul即可停藥。如果粒細胞減少的病因沒有去除，停藥后粒細胞又會迅速下降，致能作為支持療法。

5）副作用：常見的有發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、皮疹、血栓性靜脈炎、血清肌酐暫時升高。當劑量小于5ug/（kg.d）時副作用較少。大劑量用藥時副作用較多，尤其是rhGM-CSF，甚至可偶發(fā)毛細血管滲漏綜合癥征。第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四治療

5.輸注粒細胞：目前只主張用于各種粒細胞缺乏合并嚴重感染，用抗生素不能控制者，而用rhGM-CSF或rhG-CSF尚未能提升粒細胞至500/ul時。

6.免疫抑制劑：自身免疫病、自身免疫性粒細胞減少和通過免疫介導機制所致的粒細胞缺乏均可用糖皮質激素治療。

7.異基因骨髓移植：只適用于重型再障、先天性或獲得性粒細胞缺乏合并嚴重免疫缺損者。

8.脾切除：對Felty綜合征和脾功能亢進者可考慮。第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四Felty綜合征特征：1.多為中年發(fā)病，

2.為活動性多關節(jié)炎伴關節(jié)變形，

3.脾輕至中度腫大，

4.血清RF強陽性，中性粒細胞中至重度減少，甚至完全缺乏，

5.骨髓：增生活躍或明顯活躍，偶爾增生減低，粒細胞呈現早幼粒至晚幼粒增多，中性桿狀至分葉核細胞顯著減少，淋巴細胞也減少，

6.中性粒細胞表面IgG和血液及細胞內IC含量均增高。治療：癥狀輕者：觀察。反復粒缺及反復感染者：需切脾。（1/3可升至正常，但很容易復發(fā)；約1/4者切脾無效）。糖皮質激素一般無效。

第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四藥物性粒細胞減少細胞毒藥物：

1.烷化劑：CTX、氮芥等，主要是阻滯DNA復制。

2.抗代謝藥物：6-MP、Ara-C等，主要是干擾嘌呤或嘧啶的生物合成，從而阻礙DNA合成。

3.生物堿：VCR等，主要是抑制細胞有絲分裂時紡錘體形成，阻滯細胞分裂。

4.蒽環(huán)類抗生素：DNR等，主要是干擾RNA合成和轉錄。

第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四藥物性粒細胞減少偶可引起中性粒細胞減少的藥物：

1.止痛、消炎藥：阿司匹林、氨基比林等

2.鎮(zhèn)靜藥：氯丙嗪、氯氮平、地西泮類等

3.抗菌藥：氯霉素、鏈霉素、利福平、青霉素類、萬古霉素、磺胺類

4.抗甲狀腺藥：他巴唑、甲硫氧嘧啶等

5.抗驚厥和抗癲癇藥：苯妥因鈉等

6.抗心律失常藥：普奈洛爾、奎尼丁等

7.抗高血壓藥：卡托普利、甲基多巴等

8.抗組胺藥：西咪替丁等

9.抗瘧藥：奎寧

10.其他：干擾素、別嘌呤醇、左旋咪唑等

第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四藥物性粒細胞減少偶可引起中性粒細胞減少的藥物：1.與劑量無關：患者曾接觸該藥物而致敏，當再次接觸后數小時內突然發(fā)生粒細胞減少或缺乏，這種發(fā)病可能與免疫介導有關。藥物：氨基比林、磺胺類、硫氧嘧啶、奎尼丁、左旋咪唑等2.與劑量和用藥時間有關：接觸藥物后數星期，緩慢發(fā)生粒細胞減少。其發(fā)病機制可能是藥物干擾增生期細胞的蛋白合成和復制，因此多能造血干細胞及各系祖細胞可能受累，結果導致全血細胞減少。藥物：硫氧嘧啶、磺胺類、吩噻嗪類等

第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四感染性粒細胞減少病原體：1.細菌：傷寒，布氏桿菌，嚴重細菌感染。

2.病毒：流感、麻疹、肝炎、水痘、風疹、愛滋病等。

3.立克次體：斑疹傷寒偶爾引起。

4.原蟲：瘧疾、黑熱病等較常見。發(fā)病機制：1.中性粒細胞吸附至邊緣池增多

2.病毒損傷粒細胞或抑制CSF產生

3.嚴重感染或敗血癥者，粒吸附至邊緣池外，還在血中或炎癥部位消耗或破壞增多

4.偶見肝炎、愛滋病和細小病毒感染后，可引起長期中性粒細胞生成障礙，甚至導致骨髓衰竭

5.血行播散型結核，其中性粒細胞生成受抑制與T細胞介導有關

第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四免疫性中性粒細胞減少定義：主要是通過免疫機制引起的一些疾病。抗原系統(tǒng)：與其他組織共有的抗原系統(tǒng)：HLA、I-I

特異性抗原系統(tǒng)：NA1、NA2、NB1、NC1、ND1、

NE1、9A等

分類：同種免疫性新生兒中性粒細胞減少自身免疫性中性粒細胞減少第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四同種免疫性新生兒中性粒細胞減少

定義：由于胎兒中性粒細胞特異性抗原（父親遺傳）與母體不合所致。發(fā)病機制：胎兒白細胞胎盤母體血液與胎兒中性?？怪行粤＜毎贵wIgG

細胞產生免疫反應

中性粒細胞減少母體自身抗體第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四同種免疫性新生兒中性粒細胞減少

臨床表現：主要表現為皮膚感染

血象：白細胞一般正常，中性粒細胞明顯減少，紅細胞和血小板正常。骨髓象：增生活躍，中性粒細胞停滯在中幼粒、晚幼粒及桿狀核細胞階段。治療：有感染時可用抗生素，病情嚴重者考慮換血療法，必要時可輸母體的粒細胞。預后：病程約2~17周，有些病例的同胞中也有同樣患者第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四自身免疫性中性粒細胞減少定義：由于患者血液中存在中性粒細胞自身免疫抗體或免疫復合物引起中性粒細胞破壞及在骨髓中生成障礙所致。

發(fā)病機制：原發(fā)較少見，多數病例為繼發(fā)于自身免疫?。ㄈ?/p>

SLE、RF、Felty綜合征），這些病例的中性粒細胞表面的

IgG以及血液中和細胞內的免疫復合物含量均較高。臨床表現：半數有輕中度脾腫大；細胞嚴重減少，易致感染。第40頁，共49頁，2023年，2月20日，星期四自身免疫性中性粒細胞減少實驗室：血象：多數為粒細胞輕度減少，原發(fā)者另兩系一般正常，繼發(fā)于SLE