肝癌原發(fā)性肝癌的綜合治療

原發(fā)性肝癌的綜合治療現(xiàn)狀世界范圍內(nèi)發(fā)病率占第5位，死亡率第3位；我國年發(fā)病35萬，占世界56.5%。在美國平均5年存活率約11%,歐洲為８%;亞洲不到10%，而發(fā)展中國家僅5%。原因：確診時已屆中晚期缺乏高效的療法——各種療法均有其局限性對策與發(fā)展趨勢早期診斷、早期治療開發(fā)更有效的藥物、療法綜合治療：不同療法的互補、相加或協(xié)同

手術(shù)切除為主的綜合治療手術(shù)切除的療效與局限性療效：治療小肝癌的5年生存率60~70%大肝癌13.3%~31.2%地位：唯一可能根治的療法、首選局限：手術(shù)切除率低（10~30%）術(shù)后復(fù)發(fā)率高（5年復(fù)發(fā)率50~80%）對策–術(shù)前治療不能切除肝癌——肝動脈化療栓塞（TACE）等縮小腫瘤后二期切除5年生存率24.9-57%（中山醫(yī)院報道56%）可切除肝癌，術(shù)前TACE的價值仍有爭論

1.術(shù)前TACE雖可能縮小腫瘤并提高切除率，但使手術(shù)難度與風(fēng)險增加，生存率不提高或反而降低；2.術(shù)前TACE能提高無復(fù)發(fā)生存率或總生存率。不推薦術(shù)前TACE常規(guī)應(yīng)用于可切除肝癌的治療。術(shù)后輔助治療術(shù)后化療——一項包含3個隨機對照研究的Meta分析顯示術(shù)后輔助化療不能提高無病生存率及總生存率，對伴有肝硬化的患者反使術(shù)后復(fù)發(fā)率增加，生存率下降。術(shù)后化療藥/放射性同位素與碘油混合肝動脈內(nèi)局部應(yīng)用、干擾素、化學(xué)預(yù)防（VitaminA/K)等，取得了一些陽性結(jié)果，但大多為小樣本研究。靶向治療藥物（抗血管形成藥物），為降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移帶來了希望。

不能切除肝癌的姑息性外科治療

術(shù)中發(fā)現(xiàn)無法切除的肝癌約占50%

術(shù)中肝動脈結(jié)扎（HAL）選擇性減少肝癌血流，可導(dǎo)致肝癌的壞死、縮小，但HAL后6周側(cè)枝循環(huán)建立而使療效不能持久。術(shù)中肝動脈插管，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管行肝動脈灌注化療（HAI）使肝腫瘤局部有較高的藥物濃度，近期療效優(yōu)于全身靜脈用藥，但遠期療效差。術(shù)中冷凍、無水酒精注射、微波熱療等均有肯定的殺滅癌細胞作用，但均殺傷范圍有限。姑息性外科綜合治療中山醫(yī)院報道HAL+HAI治療肝癌5年生存率18%，療效明顯優(yōu)于單純的HAL或HAI治療，也優(yōu)于姑息性切除。筆者曾報道25例不能切除肝癌經(jīng)HAL+HAI+RT，5年生存率達24.3%。中山醫(yī)院報道采用肝動脈結(jié)扎結(jié)合肝動脈置管灌注131I標(biāo)記單克隆抗體治療不能切除肝癌，手術(shù)再切除率53.1%，5年生存率28.1%，均明顯高于肝動脈化療對照組。

肝動脈介入栓塞為主的綜合治療

肝動脈介入–療效與地位肝動脈插管化療（HAI）-不能延長生存介入性肝動脈栓塞（TAE）肝動脈化療、栓塞合并應(yīng)用（TACE），發(fā)揮局部化療及栓塞的雙重作用。TACE近期療效顯著，有效率20~70%地位：亞洲，為非手術(shù)療法中的首選方法歐洲——TACE不能延長生存？TACE的價值—Meta分析結(jié)果TACE能提高肝癌的2年生存率，但提高程度有限。TAE的總死亡率低于TACE。CammaC,SchepisF,OrlandoA,etal.Transarterialchemoembolizationforunresectablehepatocellularcarcinoma:meta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Radiology,2002,224:47含DDP/ADM的TACE明顯提高生存率，而TAE無效。LlovetJM,BruixJ.Systematicreviewofrandomizedtrialsforunresectablehepatocellularcarcinoma:Chemoembolizationimprovessurvival.Hepatology,2003,37:429TACE提高生存率OS(%)Pn2y3yLlovet1TACE40630.015TAE3750SC3527Lo2TACE4031260.002SC401131.2.TAE-TACE:Meta分析結(jié)果9項隨機對照研究Meta分析證實TACE可延長生存；3項隨機對照研究Meta分析TACE與TAE無生存差別。CardiovascInterventRadiol.2007Jan-Feb;30(1):6-25.

TACE的局限性遠期療效有限：1，3，5年生存率約50%，20%，6%。原因分析：對部分病人有效（單個包膜完整血供豐富）側(cè)枝循環(huán)形成、門脈血供-殘癌細胞對正常肝組織的損傷可能促進轉(zhuǎn)移？對策－綜合治療TAE結(jié)合進一步治療殺滅殘癌細胞TAE+門脈雙栓塞TAE+局部消融(PEI/MCT/RFA)TAE+放射TAE+靶向治療藥物動門脈雙栓塞對于較小肝癌可能達到接近于手術(shù)切除的效果。

n5年P(guān)FSOS雙栓塞1520.8%23.2%根治術(shù)1723.4%51.3%回顧性分析Hepatogastroenterology,2004,51:234但對于大肝癌因其常接受多支門脈分支的血供，難以選擇性的完全阻斷門脈分支血供．瘤內(nèi)無水酒精注射

(percutaneousethanolinjection,PEI)

對于小肝癌可導(dǎo)致完全壞死，療效近切除治療。對于大肝癌難以根治，腫瘤越大療效越差，原因：（1）腫瘤間質(zhì)中的纖維結(jié)構(gòu)分隔，使無水酒精彌散受限；（2）大肝癌富于血供，無水酒精易被血流沖洗。TACE＋PEI具協(xié)同效應(yīng)PEI有利于進一步殺滅TACE后殘癌細胞；TACE使大量腫瘤細胞液化壞死，腫瘤內(nèi)纖維間隔崩解，有利于無水酒精的彌散；同時動脈栓塞使肝癌內(nèi)血運受阻，酒精不易被血流沖洗，其細胞毒效應(yīng)相應(yīng)增強。TACE結(jié)合PEI的效果Tanaka等報道83例經(jīng)TACE結(jié)合PEI治療5年生存率35%，7年生存率14%。

Cancer,1998,82:78

Kamada等報道32例小肝癌經(jīng)TACE+PEI治療5年生存率50%，明顯高于37例僅行TACE治療的22%。

AmJSurg,.2002,184:284射頻(RFA)治療小肝癌優(yōu)于PEI

CR(%)RFS(%)OS(%)TS12334Lencioni1RFA9198961.1PEI8283625.4Shiina2RFA742.1PEI576.4Lin3RFA4374(moreAE)PEI2151123RFA對于小肝癌與手術(shù)相近RCT(n=180,HCC≤5cm)DFS(%)OS(%)1414RFA85.946.495.867.9Resection86.651.693.364.0但RFA殺傷范圍有限，對于大肝癌及多發(fā)腫瘤乏效。TACE聯(lián)合射頻（RFA）HCC>3cm2001-2004RandomizationTACEn=95RFAn=100TACE+RFAn=96JAMA.2008Apr9;299(14):1669-77.DepartmentofGastroenterology,QiluHospitalSchoolofMedicine,Jinan,China.聯(lián)合治療提高近遠期效果

RR(≥6m)mOSTACE+RFA54%37mTACE35%24mRFA36%22mPvalue≤0.01<0.001JAMA.2008Apr9;299(14):1669-77.放射治療(RT)外放射治療肝癌的價值一直存在爭論，因正常肝組織對放射的耐受性差。全肝放射耐受量30-35Gy

－IngoldJA.Radiationhepatitis.AJR1965,13:714-20.小部分肝照射可達50-60Gy/5-6W.－ActaRadiolJpn1989,49:1141-51耐受量取決于50%以上等劑量曲線內(nèi)的受照肝體積：1/3以內(nèi)66Gy,1/3-2/348Gy,2/3以上24GY.1.5Gy,bid－JClinOncol1993,11:1286IntJRadiatOncolBiolPhys1991,20:555

TACE+RT協(xié)同效應(yīng)TACE治療后部分病例肝腫瘤明顯縮小，有利于縮小放射野并提高放射劑量，減輕正常肝組織的放射損害；RT有助于抑制TACE后的殘癌細胞，尤對于少血供型、碘油沉積不佳的肝癌更能從放射治療中獲益。TACE+RT療效TACE–RT序貫GroupnSuvivalRate(%)135TACE2785.27.43.7RT1680.729.20TACE+RT1787.457.242.9YoshikawaM.NipponShokakibyoGakkaiZasshi1990,87:225-34國內(nèi)報道

TACE–RT交替GroupnRR1ySRTACE2065%33.3%RT2015%0TACE+RT2085%50.0%王國民.中華放射腫瘤學(xué)雜志,1992.我們的經(jīng)驗-非隨機對照研究

GroupnRR(%)SurvivalRate(%)123TACE7633.851.817.317.3TACE+RT6853.971.649.044.5P<0.05中華腫瘤雜志1999,21:25我們的經(jīng)驗-多因素分析

107例大肝癌(5-10cm56例,>10cm51例)。TACE1-5次。RT：29例局野25-55Gy，78例移動條16.5-35/55GyRR48.6%。1、3、5年生存率59.4%、28.4%、15.8%。可耐受，1例死于肝功衰竭，1例死于出血。腫瘤數(shù)目、放射劑量為獨立的預(yù)后因素。BrJRadio2000,73:1091典型病例

典型病例TACE綜合治療–Meta分析4項RCT：TACE+經(jīng)皮消融較單一治療（小/大肝癌）明顯降低死亡率（OR0.534，p=0.046）；7項非隨機研究：TACE+放療對伴門脈癌栓肝癌可延長生存；2項RCT，13項非隨機研究：切除術(shù)前TACE并不能改善生存，降低復(fù)發(fā)；2項RCT，5項對比研究：切除術(shù)后動脈注入化療藥碘油混懸劑可獲得降低復(fù)發(fā)與生存益處。CancerTreatRev.2006Dec;32(8):594-606.全身治療化療:重新認識免疫治療內(nèi)分泌治療：TAM生長抑素（Octreotide）

靶向治療：Gefitinib、Erlotinib、C225、Avastin、Sorefinib、SunitinibSorefinib:第1個可顯著改善總生存期的全身治療藥物。*O’Brien-FlemingthresholdforstatisticalsignificancewasP=0.0077.LlovetJM,etal.JClinOncol.2007;25(suppl18):LBA1.Updatedfromoralpresentation.SurvivalProbabilityWeeks1.0000.750.500.2508081624324048566472Nexavar

Median:46.3weeks(10.7mo)

95%CI:40.9-57.9HR(95%CI):0.69(0.55-0.88)P=0.00058*Placebo

Median:34.4weeks(7.9mo)

95%CI:29.4-39.4SHARPIII期臨床試驗：索拉非尼顯著延長OSFavorsNexavarFavorsPlaceboHR(95%CI)forSurvival0.51.01.50.0ECOGPS1&2NomacroscopicvascularinvasionMacroscopicvascularinvasionNomacroscopicVI/extrahepaticspreadMacroscopicVIand/orextrahepaticspreadExtrahepaticspreadNoextrahepaticspreadECOGPS0亞組分析——實際意義？索拉非尼在亞洲患者的療效nTTPPFSOSSor1502.82.86.2Pl761.41.44.1Pvalue0.00070.00090.0155A.Cheng,etal.ASCO2008EACH試驗FOLFOX4:ADMOS6.40m:4.97mPFS2.93m:1.77mRR8.2%:2.7%DCR:52.2%:31.6%II期臨床試驗：索拉非尼+阿霉素(11546)ADM60mg/m2iv(≤6cycle)+PlaceboADM60mg/m2iv(≤6cycle)

+Sorefinib400mgbidHCCChildA,ECOG0-2

N=90RandomizationSurvivalDistributionFunction0.000.250.500.751.00MonthsFromRandomization0.02.55.07.510.012.515.017.5monthsDoxorubicin+Sorafenib6.9(95%CI:4.4-10.3)Doxorubicin+Placebo2.8(95%