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文檔簡介
10人類疾病動物模型概述第一頁,共26頁。第一節(jié)概述一、定義人類疾病動物模型(Animalmodelsofhumandiseases)是指為闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理及建立預(yù)防、診斷和治療方法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的實驗動物.第二頁,共26頁。二、建立人類疾病動物模型的意義本質(zhì)上是生物比較醫(yī)學(xué)應(yīng)用科學(xué)第三頁,共26頁。人類的替難者,避免了在人身上進(jìn)行實驗所帶來的風(fēng)險;可按研究者的需要獲得實驗材料;縮短研究周期;可控制各種實驗條件,結(jié)果可比性強(qiáng),重復(fù)性好;可提供發(fā)病率較低的疾病材料;有助于更全面認(rèn)識疾病的本質(zhì);藥物的藥效學(xué)研究和安全性評價;為教學(xué)服務(wù),提供直觀生動的教學(xué)效果;第四頁,共26頁。美國國家實驗動物中心Bleby說:
若一個科研課題的經(jīng)費為5萬元,實驗動物消耗5千元,占整個課題經(jīng)費的1/10,但1/10的經(jīng)費可以影響5萬元的成??!第五頁,共26頁。三、一個好的動物模型應(yīng)具有以下特點1、相似性:動物模型應(yīng)與相應(yīng)的人類疾病有類似之處,盡可能再現(xiàn)所要研究的人類疾病的病理變化。2、重復(fù)性:理想的模型應(yīng)是可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化的。標(biāo)準(zhǔn)的動物、標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境、標(biāo)準(zhǔn)的飼養(yǎng)管理、標(biāo)準(zhǔn)的實驗器材、標(biāo)準(zhǔn)的實驗操作。3、可靠性:復(fù)制模型應(yīng)特異地、可靠地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化,同時應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征,并經(jīng)受一系列檢測得以證實。第六頁,共26頁。4、適用性:復(fù)制模型應(yīng)盡量考慮今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展,動物背景資料要完整,生命史能滿足實驗需要。5、易行性和經(jīng)濟(jì)性:動物經(jīng)濟(jì)而來源充足,便于轉(zhuǎn)運,易于關(guān)養(yǎng)。在同等條件下,優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)化的實驗動物。6、安全性:動物模型應(yīng)不對實驗人員和其它人員的生命安全產(chǎn)生威脅。第七頁,共26頁。
四、動物模型分類按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動物模型(experimentalanimalmodel)2、自發(fā)性動物模型(spontaneousanimalmodel)3、抗疾病型動物模型(negativeanimalmodel)4、生物醫(yī)學(xué)動物模型(Biomedicalanimalmodel)按模型對象分整體動物模型、離體組織器官模型、細(xì)胞株模型、數(shù)學(xué)模型按中醫(yī)藥體系分中醫(yī)證候動物模型:陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動物模型,厥脫癥動物模型第八頁,共26頁。
1、誘發(fā)性動物模型(experimentalanimalmodel)
【定義】又稱為實驗性動物模型,指通過使用物理、化學(xué)、生物等致病手段,人為制造的疾病模型?!緝?yōu)點】:制作方法簡便,實驗條件比較簡單,其他因素容易控制,短時間內(nèi)可大量復(fù)制?!救秉c】:誘發(fā)的疾病模型與自然產(chǎn)生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來。第九頁,共26頁。物理因素誘發(fā):如手術(shù)致骨折、放射線致免疫抑制化學(xué)因素誘發(fā):如高油脂飼料致兔動脈粥樣硬化、
化學(xué)毒物中毒生物因素誘發(fā):如微生物感染復(fù)合因素誘發(fā):如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2生物技術(shù)制作的動物模型:如嵌合體動物、轉(zhuǎn)基因
動物、克隆動物等第十頁,共26頁。2、自發(fā)性動物模型(spontaneousanimalmodel)
【定義】指不加任何人工誘發(fā),在自然條件下動物自然產(chǎn)生的疾病,或者由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動物疾病模型。以腫瘤遺傳性疾病居多?!緝?yōu)點】:是在一定程度上減少了人為的因素,更接近自然的人類疾病。【缺點】:種類有限,疾病動物飼養(yǎng)條件要求高,發(fā)病率低,發(fā)病時間長。自發(fā)腫瘤模型因動物種系、品種不同,其腫瘤所發(fā)生的類型和發(fā)病機(jī)制有差異。第十一頁,共26頁。自發(fā)性動物模型應(yīng)用價值很高,特別是在遺傳性疾病、免疫缺陷病、腫瘤等的研究上得到了廣泛應(yīng)用。近幾十年來科學(xué)界十分重視自發(fā)性動物模型的開發(fā)。
與人類疾病相似的心臟病的加拿大犬;與兒童碳水化合物、氨基酸代謝失調(diào)相似的貓;自發(fā)性高血壓和腦中風(fēng)大鼠;青光眼兔;自發(fā)性糖尿病地鼠;肥胖癥小鼠;裸鼠:肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。第十二頁,共26頁。3、抗疾病型動物模型(negativeanimalmodel)
是指特定的疾病不會在某種動物身上發(fā)生。因此可借以探討為何該種動物對該疾病有天然的抵抗力。
如哺乳類動物均感染血吸蟲病,而洞庭湖流域的東方地鼠卻不能復(fù)制血吸蟲病,故可用于血吸蟲感染和抗病的研究。第十三頁,共26頁。4、生物醫(yī)學(xué)動物模型(biomedicalanimalmodel)
是指利用健康正常的動物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。沙鼠缺乏完整的腦基底Willis動脈環(huán),動脈環(huán)后交通支,可用來結(jié)扎一側(cè)頸動脈制備腦梗塞、腦缺血模型鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的,多年來一直用于鐮刀形紅細(xì)胞貧血研究。第十四頁,共26頁。1、致模因素
①研究目的②人類疾病的致病因素,臨床癥狀和發(fā)病機(jī)理在動物上的區(qū)別2、動物因素(種類、品系、年齡、性別、生理狀態(tài)等)3、實驗技術(shù)因素(晝夜、麻醉深度、手術(shù)技巧、給藥途徑、對照組)4、環(huán)境和營養(yǎng)因素(溫度、濕度、噪音光照、飼料等)
五、影響動物模型的因素第十五頁,共26頁。1.同一種屬,不同品系個體之間基因型千差萬別,表現(xiàn)型參差不齊。DBA/2小鼠100%聽源性癲癇C57BL無BALB/cAnAmice對放射線敏感C57BR/CdJNmice對放射線具有抵抗力第十六頁,共26頁。2.年齡和體重動物解剖和生理特征反應(yīng)性隨年齡而明顯變化。幼年動物比成年動物敏感(可能于抗體發(fā)育不全,解毒排泄的酶系尚未完善有關(guān))老年動物代謝功能低下,反應(yīng)不靈敏,非特殊需要不使用。第十七頁,共26頁。3.實驗季節(jié)生物的許多功能隨著季節(jié)產(chǎn)生規(guī)律性的變動,大量的資料表明,動物對化學(xué)物的作用的反應(yīng)受到季節(jié)的影響。春夏秋冬分別給大鼠注射一定量的巴比妥鈉,觀察入睡和睡眠時間。季節(jié)入睡時間(min)睡眠時間(min)春56.1±11.0470±34.0夏93.5±11.3242±14.3秋120±19.0190±18.7冬66.5±8.2360±33.0第十八頁,共26頁。4.麻醉深度動物實驗,需要麻醉深度合適,且在整個麻醉過程中保持恒定。麻醉劑根據(jù)實驗要求與動物種類加以選擇。麻醉過深:動物處于深度抑制,不可靠的實驗結(jié)果麻醉過淺:引起疼痛,動物全身,呼吸,循環(huán)功能發(fā)生改變。第十九頁,共26頁。第二十頁,共26頁。第二十一頁,共26頁。5.手術(shù)技巧試劑要純儀器要靈敏方法要準(zhǔn)確操作熟練減少對動物的刺激,動物受創(chuàng)傷出血等減少,將對提高實驗成功率和實驗結(jié)果的正確性,達(dá)到動物手術(shù)操作熟練,必須了解各種動物的特征,組織,器官位置,神經(jīng),血管走形,通過在動物身上反復(fù)實驗,達(dá)到熟中生巧,操作自如。第二十二頁,共26頁。6.實驗藥物給藥途徑、制劑、劑量是影響實驗中的重要問題。有的激素在肝臟內(nèi)破壞,經(jīng)口服就會影響其效果。雌三醇與細(xì)胞核內(nèi)物質(zhì)結(jié)合時間短,每天一次給藥效果弱,如果一天的劑量多次給藥,效果大大加強(qiáng)。第二十三頁,共26頁。7.藥物濃度和劑量要適宜:太高濃度,太大劑量都會產(chǎn)生錯誤的結(jié)果。1/2LD50腹腔注射某種藥物后,動物活動減少,認(rèn)為該藥有鎮(zhèn)靜作用。實際上1/2LD50的劑量已經(jīng)接近與中毒量,此時活動減少不能認(rèn)為是鎮(zhèn)靜第二十四頁,共26頁。動物與人的劑量換算方法人與動物對同一藥物的耐受性相差很大。一般動物的耐受性比人大,也就
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