藥物性肝病治療

藥物性肝病治療第1頁(yè)/共70頁(yè)肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。

藥物干預(yù)過(guò)程中出現(xiàn)可或不可估計(jì)的有害或不良反應(yīng)，提示繼續(xù)用藥危險(xiǎn)，須改變劑量或停藥和治療者為藥物不良反應(yīng)。

第2頁(yè)/共70頁(yè)據(jù)美國(guó)統(tǒng)計(jì)（2001）每年發(fā)生急性肝功衰竭約2000例50%以上是藥物性肝損害其中36%為非甾體類(lèi)消炎藥 16%為特異質(zhì)所致的肝損害實(shí)際肝損數(shù)常為報(bào)道數(shù)的16倍第3頁(yè)/共70頁(yè)

藥物性肝損害發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱，約占黃疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可達(dá)20%以上。歐美國(guó)家占急性肝功衰竭約30%~40%。第4頁(yè)/共70頁(yè)

一、肝臟的藥物代謝

進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品>3萬(wàn)種 加上食品添加劑和環(huán)境污染物 人類(lèi)暴露于6萬(wàn)種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中第5頁(yè)/共70頁(yè) 藥物經(jīng)代謝解毒和滅活 但體內(nèi)過(guò)程不限滅活 很多藥物先代謝活化 多數(shù)毒性下降少數(shù)毒性增高 不少中間產(chǎn)物有肝損傷作用第6頁(yè)/共70頁(yè)（一）藥物代謝

藥物體內(nèi)代謝分2個(gè)相1相：非極性（脂溶性）經(jīng)氧化、還原、水解極性（生成-OH，-NH2，-COOH，-SH基）2相：極性生成物與體內(nèi)極性化合物結(jié)合形成水溶性高的易排匯產(chǎn)物第7頁(yè)/共70頁(yè)圖16-1與藥物代謝有關(guān)的重要藥物代謝酶所占比例圖解第1相酶：ADH：乙醇脫氫酶；ALDH：醛脫氫酶；CYP：細(xì)胞色素P450；DPD：二氫嘧啶脫氫酶；E：脂酶；EH：環(huán)氧化物水解酶；NQO1：黃遞酶（輔酶I8P9H-醌還原酶）第2相酶：COMT：兒茶酚胺鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶；NAT:N-乙?；D(zhuǎn)移酶；GST：谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶；HMT：組胺甲基轉(zhuǎn)移；STs：硫酸轉(zhuǎn)移酶；TPMT：硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶；UGTs:尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1相酶2相酶NQO1第8頁(yè)/共70頁(yè)藥物代謝

藥物I相氧化II相水溶（脂溶性）CYP 還原結(jié)合代謝腎排泄 水解產(chǎn)物

III相轉(zhuǎn)運(yùn)分泌

膽汁排泄第9頁(yè)/共70頁(yè)藥物性肝病的危險(xiǎn)因子遺傳因素年齡/性別劑量和持續(xù)時(shí)間合并用藥妊娠酗酒營(yíng)養(yǎng)：肥胖/饑餓第10頁(yè)/共70頁(yè)二、藥物性肝損害機(jī)制可預(yù)測(cè)性：直接毒性，劑量依賴(lài)（不可替代作用），發(fā)病率高，可復(fù)制不可預(yù)測(cè)性：代謝特異質(zhì)或過(guò)敏特異質(zhì)第11頁(yè)/共70頁(yè) （一）可預(yù)測(cè)性直接：細(xì)胞毒型 致肝細(xì)胞破壞膽汁淤積型膽管上皮細(xì)胞破壞間接：干擾特異代謝途徑或共價(jià)結(jié)合組織分子，致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，膽管上皮損傷或干擾膽汁分泌。第12頁(yè)/共70頁(yè)（二）特異質(zhì)反應(yīng)不可預(yù)測(cè)僅發(fā)生某些個(gè)體、人群或家庭聚集（特異體質(zhì)）與劑量、療程無(wú)關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不能復(fù)制過(guò)敏特異質(zhì)常有免疫異常指征（自身抗體） 可有肝外組織損害表現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)病、皮疹、嗜酸細(xì)胞增高肝組織嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)芽腫形成第13頁(yè)/共70頁(yè)

特異體質(zhì)與個(gè)體CYP多態(tài)性相關(guān)

CYP在微粒體和線粒體。微粒體CYP氧化酶最重要，其混合功能氧化酶（MFO）肝臟最豐富。 由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝表型不同

EM：強(qiáng)(正常)代謝型（extensive) PM：弱(慢)代謝型(poormetabolizer) IM：中間代謝型(intermediate) UM：超快代謝型(ultrarapid)

通常PM者常規(guī)藥量可出現(xiàn)不良反應(yīng)，與EM比較藥時(shí)曲線下面積(AUC)可提高10~100倍。第14頁(yè)/共70頁(yè)

CYP及其表示法

CYP分家族，亞家族和酶?jìng)€(gè)體三級(jí) 依酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)氨基酸序列同源區(qū)分 ≥40%歸于一個(gè)家族如CYP1 ≥55%列入同一亞家族如CYP1A

同一亞族酶被鑒定編序CYP1A1

*1表示野生型*2以上表示變異型變種（等位基因） 如CYP2C19*1~CYP2C19*6

人類(lèi)CYP已發(fā)現(xiàn)有28種第15頁(yè)/共70頁(yè)

CYP遺傳多態(tài)性

多態(tài)性是一種單基因性狀，由同一正常人群某一CYP450酶特異性基因的等位基因發(fā)生改變，如點(diǎn)突變、缺失、插入及融合點(diǎn)變異，與藥物代謝酶活性密切相關(guān)。第16頁(yè)/共70頁(yè)

CYP的遺傳多態(tài)性CYP亞族

遺傳多態(tài)性（a）

CYP1A2 不明

CYP2A6 有（CYP2A6*1~CYP2A6*3）

CYP2C9 有（CYP2C9*1~CYP2C9*3）

CYP2C19 有（CYP2C19*1~CYP2C19*6）

CYP2D6 有（CYP2D6*1~CYP2D6*21）

CYP2E1 不明

CYP3A4 不明

第17頁(yè)/共70頁(yè)（三）氧應(yīng)激無(wú)論直接與間接機(jī)制均與氧應(yīng)激有關(guān)氧原子(O) 氧分子（O2）超氧化陰離子（O2-·）

在生物氧化過(guò)程中，分子氧單電子獲得，因其有不配對(duì)的電子，化學(xué)性質(zhì)甚為活躍，稱(chēng)氧自由基。其能從相鄰較穩(wěn)定分子中捕獲一個(gè)電子以穩(wěn)定自身結(jié)構(gòu)，相鄰分子因此可成為自由基。第18頁(yè)/共70頁(yè)

活性氧體系（reactiveoxygenspecies,ROS)就是各種活性分子狀態(tài)氧（含氧的單電子還原物,氧自由基）及其他自由基總稱(chēng)。 因此，ROS為原子核外層電子軌道有單個(gè)不配對(duì)電子的原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)。第19頁(yè)/共70頁(yè) 具有氧化應(yīng)激意義的活性氧 符號(hào) 名 稱(chēng)

O-2· 超氧化陰離子

H2O2 過(guò)氧化氫

OH· 羥自由基

ONOO－

過(guò)氧亞硝酸陰離子

L· 脂質(zhì)自由基

R· 烷自由基

RO· 烷氧自由基

ROO· 烷過(guò)氧基

NO 一氧化氮 1⊿

gO2（O2*或1O2） 單線態(tài)氧第20頁(yè)/共70頁(yè)常態(tài)時(shí)ROS產(chǎn)生： 線粒體電子傳遞 微粒體CYP

黃嘌呤氧化酶

NO合成酶系ROS失活： 過(guò)氧化氫酶 超氧化物岐化酶（SOD）

谷胱甘肽第21頁(yè)/共70頁(yè)呼吸鏈（線粒體）CYP（微粒體）黃嘌呤氧化酶（微粒體等）紫外線過(guò)氧化物岐化酶SOD硫氧還蛋白（還原型）過(guò)氧化氫酶谷胱甘肽（還原型）谷胱甘肽過(guò)氧化物酶谷光甘肽（氧化型）脂質(zhì)過(guò)氧化硫氧還蛋白（氧化型）ROS產(chǎn)生和清除系統(tǒng)，為清除系統(tǒng)O2-·在ROS中處最上游地位，可氧化NO產(chǎn)生損傷作用很強(qiáng)的ONOO-第22頁(yè)/共70頁(yè)很多藥物代謝的活性中間體均屬活性氧范疇如對(duì)乙酰氨基酚I相代謝生成NAPQI（N--乙酰-對(duì)-苯醌亞胺），通常與谷胱甘肽解毒。如積累可與多種細(xì)胞內(nèi)蛋白共價(jià)結(jié)合，尤為線粒體蛋白，引起線粒體功能低下。第23頁(yè)/共70頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚肝損常伴誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS)表達(dá)增強(qiáng)

NO產(chǎn)生增加 過(guò)氧亞硝酸陰離子ONOO-增多 以蛋白質(zhì)酪氨酸殘端作為靶位 形成硝基酪氨酸蛋白加合物 造成多蛋白氧化損傷第24頁(yè)/共70頁(yè)核苷類(lèi)抗病毒藥靶位是線粒體DNA多聚酶 長(zhǎng)期應(yīng)用可見(jiàn)線粒體腫脹，嵴結(jié)構(gòu)破壞

β氧化抑制，脂肪酸利用障礙 肝組織微血管和肝細(xì)胞脂肪變性賀普丁說(shuō)明書(shū)：高劑量核苷類(lèi)藥物聯(lián)合治療HIV感染者中，有報(bào)告出現(xiàn)乳酸性酸中毒，包括致死病例，通常合并嚴(yán)重肝腫大和肝脂肪變性。第25頁(yè)/共70頁(yè)

遺傳多態(tài)性與藥物性肝病例舉胰島素增敏劑曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15萬(wàn) 2型糖尿病人應(yīng)用，肝損不斷出現(xiàn) 致日本國(guó)內(nèi)緊急安全通報(bào)2000年3月禁用，用藥19萬(wàn)人，153人肝損住院治療，死亡8人肝損屬特異質(zhì)，CYP2C19*2等位基因變異占46%第26頁(yè)/共70頁(yè)

CYP多態(tài)性產(chǎn)生過(guò)多活性中間體醌環(huán)氧化物 后者主要與硫酸和葡萄糖醛酸結(jié)合代謝 最近發(fā)現(xiàn)這些患者谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）有遺傳多態(tài)性。GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與ALT和AST升高密切相關(guān)。 醌環(huán)氧化物積累導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，線粒體膜機(jī)能障礙，并與線粒體蛋白結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞毒。第27頁(yè)/共70頁(yè)一些最近藥物性肝損重要藥重非甾體類(lèi)抗炎藥（凱扶蘭、奧爾芬、扶他林）舒林酸克拉布蘭酸（力亞停，亞美停）阿莫西林抗-HIV藥 核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑Bosentan(波生坦，降壓藥）抗腫瘤藥第28頁(yè)/共70頁(yè)三、藥物性肝損害分類(lèi) （一）按機(jī)理分類(lèi)分類(lèi) 發(fā)生率動(dòng)物用量 機(jī)制 組織學(xué) 代表藥 模型依賴(lài)性 所見(jiàn)藥物固有毒性直接 高 可 有直接組織損害壞死四氯化碳 脂肪變磷、三氯甲烷間接 細(xì)胞毒高 可 有代謝障礙 脂肪變對(duì)乙酰氨基酚組織損傷壞死淤膽性高 可 有 肝排泄障礙膽栓四環(huán)素淤膽 特異體質(zhì) 超敏性低 否 否 藥物過(guò)敏 壞死苯妥因磺胺 淤膽氯丙嗪芬靈大代謝性低 否 否 中間代謝物毒性壞死 異煙肼淤膽 丙戊酸二氯磺胺第29頁(yè)/共70頁(yè)（二）臨床分類(lèi)

分類(lèi) 相關(guān)藥物舉例急性藥物性肝病

急性肝細(xì)胞性損傷 氟烷、對(duì)氨基乙酰酚、四環(huán)素等急性膽汁淤積性損傷

單純性 同化激素、甾體類(lèi)避孕藥炎癥性 氯霉素、紅霉素酯混合性肝細(xì)胞膽汁淤積性損傷異煙肼、環(huán)氟拉嗪亞臨床性肝損傷

亞急性藥物性肝損傷辛可芬、異丙異煙肼、甲基多巴等第30頁(yè)/共70頁(yè)慢性藥物性肝病

慢性肝實(shí)質(zhì)損傷

慢性肝炎

Ⅰ型 氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四環(huán) 素、酚丁 Ⅱ型 替尼酸、肼苯噠嗪、氟烷 Ⅲ型 苯壬四烯酯、磺胺藥 Ⅳ型 對(duì)氨基乙酰酚、阿斯匹林、異煙肼脂肪變性 2-丙基戊酸納磷脂沉積癥 心舒寧、乙胺碘呋酮、Coralgil

肝纖維化和肝硬化 甲氨喋呤慢性膽汁淤積

慢性肝內(nèi)膽汁淤積 有機(jī)砷、氯丙嗪膽管硬化 5-氟去氧尿苷、福爾馬林續(xù)上表第31頁(yè)/共70頁(yè)血管病變

肝靜脈血栓 甾體類(lèi)避孕藥?kù)o脈閉塞性疾病 吡咯雙烷生物堿、烏拉坦等紫癜性肝病 同化激素、甾體類(lèi)避孕藥非肝硬化性門(mén)脈高壓 化療藥、免疫抑制劑、無(wú)機(jī)砷腫瘤 甾體類(lèi)避孕藥續(xù)表第32頁(yè)/共70頁(yè)慢性藥物性肝炎分類(lèi)分型 特點(diǎn) 抗體 代表藥I 活性代謝物與DNA ANA（抗核抗體） 甲基多巴 或肌動(dòng)蛋白與結(jié)合 ASMA(抗平滑肌抗體) 呋喃妥因 高球蛋白血癥II 靶抗原為微粒體 AMA(抗微粒體抗體) 肼屈嗪

CYP2C9 LKM1 替尼酸

CY2D6 LKM2 磺胺III 可有（AIH3：SLA/LP）咪氟尿嘧啶IV 類(lèi)慢性中毒 無(wú) 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷 阿斯匹林 無(wú)間質(zhì)炎癥 PAPA

SLA：可溶性肝抗原；LP：肝胰抗原第33頁(yè)/共70頁(yè)四、急性藥物性肝損傷全身表現(xiàn)

全身表現(xiàn) 有關(guān)藥物過(guò)敏反應(yīng)

發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多 氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細(xì)胞增多癥 對(duì)氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大淋巴結(jié)增生、淋巴細(xì)胞增多和異形淋巴細(xì)胞抗核抗體 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素LE因子抗微粒體抗體 氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng) 保泰松、苯妥英骨髓損傷

再生障礙性貧血

血小板減少癥

溶血性貧血腎損傷 甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道（潰瘍、胰腺炎） 保泰松、四環(huán)素第34頁(yè)/共70頁(yè)五、藥物性肝損害病理

分類(lèi) 代表表現(xiàn)

肝炎樣改變 急性:有或無(wú)傳染性單核細(xì)胞增多癥樣炎癥 以碎屑樣壞死為特征融合壞死 帶狀壞死、多小葉壞死膽汁淤積 急性（有或無(wú)膽管病變）、慢性脂肪變性 巨泡型、微泡型、混合性肉芽腫 纖維化或肝硬化血管病變 Budd-chari綜合癥、肝內(nèi)肝靜脈硬化癥 肝紫斑病、肝竇擴(kuò)張、肝靜脈閉塞癥新生物 肝細(xì)胞腺病、肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌血管肉瘤其他 毛玻璃樣肝細(xì)胞、色素沉著第35頁(yè)/共70頁(yè) 藥物性脂肪肝 多與氧應(yīng)激有關(guān)，線粒體是活性氧產(chǎn)生最多的細(xì)胞器，由過(guò)氧化物岐化酶系（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶系（GPx)處理并自身保護(hù)

超負(fù)荷：

GSH和輔酶A減少或耗竭，

β氧化和呼吸鏈抑制 脂質(zhì)過(guò)氧化，膜通透性和酶活性改變肝內(nèi)脂質(zhì)運(yùn)輸障礙第36頁(yè)/共70頁(yè) 六、藥物性肝病的診斷 (一)困惑： 發(fā)病時(shí)間差異太大 臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽 大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎 所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽視藥物性肝炎存在 無(wú)很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)第37頁(yè)/共70頁(yè)（二）轉(zhuǎn)氨酶升高即為肝炎？轉(zhuǎn)氨酶升高的原因1、感染：病毒性肝炎及非嗜肝病毒感染寄生蟲(chóng)、化膿性病變、膽系感染2、自身免疫性肝?。≒BC、PSC、AIH等）3、藥物性肝損4、酒精性肝損5、脂肪肝6、淤血性肝損7、肝腫瘤8、其它：靜脈高營(yíng)養(yǎng)、先心、缺血（休克）、移植排斥、原發(fā)性無(wú)功能等第38頁(yè)/共70頁(yè)

(三)所謂新型肝炎病毒與肝炎

應(yīng)用可靠免疫和分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)，仍有10%以上肝炎患者病因不能明確。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為尚存在其他新型肝炎病毒。GB病毒庚型肝炎病毒（GBV/HGV），TT病毒（TTV）、SENV和PMV研究的努力正是在這種背景下展開(kāi)的。第39頁(yè)/共70頁(yè)

迄今這些病毒是否致病，能否引起急性、慢性和肝功能衰竭，感染后是否需要治療等問(wèn)題仍來(lái)解決。目前均未被公認(rèn)為肝炎致病因子，甚至被認(rèn)為是過(guò)客病毒。按經(jīng)典的Koch定律，確定某種感染因子與疾病相關(guān)性時(shí)應(yīng)遵循以下三個(gè)原則：即在患者找出明確的病原體，并分離和純培養(yǎng)出此病原體；這種病原體能在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型或其他人體內(nèi)構(gòu)成感染;感染后能復(fù)制相似的疾病，并在感染動(dòng)物中分離出這種病原體。第40頁(yè)/共70頁(yè)

HGV和TTV等所以未能被認(rèn)可為新型肝炎病毒，主要就是在動(dòng)物模型和感染人群中均缺乏足夠證據(jù)證明其感染與肝臟損傷相關(guān)。2000年第十屆國(guó)際病毒性肝炎及肝病專(zhuān)題研討會(huì)上多數(shù)專(zhuān)家提出了確定病原的新建議第41頁(yè)/共70頁(yè)

（1）假定的病原序列應(yīng)出現(xiàn)在大多數(shù)感染者中；（2）該序列主要出現(xiàn)在感染靶器官；（3）健康人群及其器官應(yīng)無(wú)假定原的序列；（4）用原位雜交技術(shù)檢測(cè)病變組織中的該序列呈陽(yáng)性和（或）電鏡下觀察到病毒顆；（5）以序列為基礎(chǔ)的證據(jù)應(yīng)在其他實(shí)驗(yàn)室得到重復(fù)；（6）隨著疾病的恢復(fù)，該病毒拷貝數(shù)降至敏感方法檢測(cè)不到；（7）發(fā)病前能檢測(cè)該序列的時(shí)間應(yīng)短暫和（或）序列拷貝數(shù)與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，新的肝炎病毒確定也應(yīng)嚴(yán)格遵循上述原則。第42頁(yè)/共70頁(yè)SARS教訓(xùn)2002.11

廣東發(fā)現(xiàn)首例2003.2.18 電鏡下發(fā)現(xiàn)尸檢標(biāo)本有衣原體顆粒2003.2.28

Carlo首次警報(bào)，命名為SARS2003.3.12 WHO全球警告2003.3.17 成立全球10國(guó)11頂級(jí)實(shí)驗(yàn)室合作網(wǎng)絡(luò)2003.3下旬中國(guó)政府要求WHO協(xié)助調(diào)查2003.3月底

WHO網(wǎng)絡(luò)大多數(shù)均未發(fā)現(xiàn)衣原體第43頁(yè)/共70頁(yè)衣原體？4月1日加拿大4/5冠狀病毒和人偏肺炎病毒4月15日荷蘭鹿特丹Erasmus醫(yī)療中心證實(shí)冠狀病毒是引起SARS的唯一病原。 三組猴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果接種病毒 結(jié)果冠狀病毒 典型SARS臨床和病理表現(xiàn)人偏肺炎病毒 輕微鼻炎，無(wú)SARS表現(xiàn)兩種病毒 同1，不比其嚴(yán)重第44頁(yè)/共70頁(yè)(四)藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997,Maria)

內(nèi) 容 計(jì)分

1.用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系

A．

用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間 4天~8周(再用藥時(shí)4天以?xún)?nèi)) 3 4天以?xún)?nèi)或8周以后 1

B．

從停藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間 0~7天 3 8~15天 0 >16天* -3

C．

停藥至檢查正常的時(shí)間** 膽汁淤積<6個(gè)月或肝細(xì)胞損傷<2個(gè)月 3 肝細(xì)胞損傷>2個(gè)月 0第45頁(yè)/共70頁(yè)2．除外其他原因*** 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎阻塞性黃疸其他(妊娠、血壓低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -33．肝外癥狀 出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多（>6%） 4項(xiàng)以上陽(yáng)性 3 2~3項(xiàng)陽(yáng)性 2 1項(xiàng)陽(yáng)性 1 無(wú) 0續(xù)上表第46頁(yè)/共70頁(yè)4．有意或無(wú)意再用藥

出現(xiàn)癥狀 3

無(wú)癥狀或未再給藥 05．所用藥物有肝損報(bào)告

有 2

無(wú)（上市5年內(nèi)） 0

無(wú)（上市5年以上） -3注：*除胺碘酮

（amiodarose）等體內(nèi)長(zhǎng)期滯留藥物;**不足正常值2倍者是視為正常;***確定適當(dāng)?shù)某鈽?biāo)準(zhǔn)。最后判斷：>17確定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小，

<6除外續(xù)上表第47頁(yè)/共70頁(yè)

此表簡(jiǎn)單易行，但對(duì)長(zhǎng)潛伏期，膽汁淤積型、停藥后演變?yōu)槁院退劳稣呦硬蛔?001年Lucence回顧評(píng)價(jià)與Danan(1988)表優(yōu)缺點(diǎn),專(zhuān)家對(duì)215例分析評(píng)價(jià):確定、很可能、可能、不象和排除5級(jí)，完全符合42例(18%)，一級(jí)不符108例(47%)二級(jí)不附70例(31%)。 主要是假定特異質(zhì)機(jī)制肝損評(píng)價(jià)差異大第48頁(yè)/共70頁(yè)七、引起肝損的藥物（一）麻醉藥的肝毒性 特 征分類(lèi) 麻醉劑 相對(duì)潛在毒性相對(duì)麻醉效果有肝毒性： 氯仿 4+ 4+含氯和（或）溴和（或） 三氯乙烯 1+ +不飽和無(wú)環(huán)碳?xì)浠衔?二乙烯醚 1+ ± 三溴乙醇 1+ ±有特異質(zhì)肝毒性△：含氟和氯和（或） 氟烷 2+ 4+溴和（或）不飽和無(wú)環(huán)碳?xì)浠衔? 甲氧氟烷 2+ 4+ 氟乙稀醚 2+ 4+ 安氟醚 1+ 4+ 異氟醚 ± 4+無(wú)肝毒性：非鹵素化合物 環(huán)丙烷 0 3+* 乙醚 0 3+* 一氧化氮 0 +注：△地氟醚和七氟醚歸于此類(lèi)，然而從未或幾乎從未造成過(guò)肝損害；*麻醉使用受易燃性和易爆性的影響第49頁(yè)/共70頁(yè)種類(lèi)藥物 肝損害類(lèi)型抗精神病藥吩噻嗪秦類(lèi) 肝內(nèi)淤膽或混合性損害 噻噸類(lèi) 丁酰苯類(lèi) 二苯丙氧氮雜卓類(lèi) 肝細(xì)胞損害去氫吲哚類(lèi)抗焦慮藥苯二氮卓類(lèi) 肝內(nèi)淤膽或混合性損害巴比妥類(lèi) 肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害其他抗抑郁藥單胺氧化酶抑制劑 肝細(xì)胞損害肼類(lèi) 非肼類(lèi)

三環(huán)類(lèi) 肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害四環(huán)類(lèi)其他精神興奮藥苯丙胺類(lèi) 肝細(xì)胞損害改善智能藥 肝細(xì)胞損害抗驚厥藥乙內(nèi)酰脲類(lèi) 肝細(xì)胞損害或混合性損害三環(huán)類(lèi) 肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害

GABA增強(qiáng)劑 肝細(xì)胞損害(二）抗精神病和抗驚厥藥肝毒性第50頁(yè)/共70頁(yè)

藥物名稱(chēng) 發(fā)生頻率 主要病變 毒性機(jī)制 潛伏期對(duì)乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死 直接毒作用 1~3天阿司匹林 劑量、易感性 壞死（局灶） 直接毒作用 數(shù)周

相關(guān) 脂肪浸潤(rùn) 苯惡洛芬 少見(jiàn) 膽汁淤積 代謝易感性 數(shù)月氯苯酰吲酸 少見(jiàn) 壞死 免疫易感性 數(shù)月

慢性肝炎

雙氯芬酸 少見(jiàn) 壞死 免疫易感性 數(shù)周~數(shù)月布洛芬 罕見(jiàn) 壞死 免疫易感性 1~5周萘普生 罕見(jiàn) 壞死 ？ 1~5周保泰松 少見(jiàn) 壞死 免疫易感性 1~5周

脂肪浸潤(rùn) 直接毒作用

吡洛芬 少見(jiàn) 壞死 代謝易感性 數(shù)月

脂肪浸潤(rùn)

舒林酸 少見(jiàn) 壞死 代謝易感性 <1~5

（三）鎮(zhèn)痛和非甾體類(lèi)抗炎藥肝毒性第51頁(yè)/共70頁(yè)

藥物 急性損害 慢性損害黃疸機(jī)制影響因素肝紫癜肝血竇擴(kuò)張肝癌腺瘤血管肉瘤其他甾類(lèi)化合物

C17烷基化

CHOLTOX/DOSE,＋±±＋±－

同化激素

SUSCDUR非烷基化激素0－ － ＋－＋±±－口服避孕藥CHOLTOX/SUSCDOSE±＋＋＋±膽石癥達(dá)那唑 CHOLTOX/SUSC？ ＋±±－－

雌激素類(lèi)藥雌二醇 EXPTOXDOSE，？?±＋－膽石癥 物種己烯雌酚 H-CellTOX/物種，－－＋－±酒精性

SUSC細(xì)胞株透明小體（四）激素相關(guān)藥物肝毒性第52頁(yè)/共70頁(yè)孕激素類(lèi)藥炔諾酮 H-Cell/CHOLTOX/SUSCSUSC？？？？？－

甲羥孕酮CHOL/H-CellTOX/SUSCSUSC？

氯地孕酮H-CellTOX/SUSCSUSC±－－－－皮質(zhì)激素 － － －－－－－肝脂肪變性抗雌激素類(lèi)藥氯菧酚胺－ － －－－－－－－環(huán)芬尼H-cellTOX/SUSCDOSE－－－+－

他莫昔芬 CHOL TOX/SUSC ？+－+酒精性透明小體抗雄激素類(lèi)藥氟他胺 H-cellSUSC？－－－－－

尼魯米特 H-cellSUSC？－－－－－抗垂體類(lèi)藥氯地孕酮 H-cell SUSC＋達(dá)那唑 CHOLTOX/SUSC？＋±±－－

奧曲肽 H-cell ？？？

口服降糖藥 見(jiàn)表29-6抗甲狀腺藥物 見(jiàn)表29-7注：CHOL：膽汁淤積性；DOSE：劑量依賴(lài)性；EXP：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；H-Cell：肝細(xì)胞性；SUSC：個(gè)體易感性；TOX：藥物本身屬性；0：未見(jiàn)報(bào)道；＋：有關(guān)；±：可能有關(guān)；？：未知續(xù)上表第53頁(yè)/共70頁(yè)

肝損害特征 藥 物細(xì)胞毒性損害慢性肝炎 硫唑嘌呤，阿霉素肝脂肪變 放射菌素，門(mén)冬酰胺酶，糖皮質(zhì)激素，甲氨蝶呤， 絲裂霉素C,嘌呤霉素磷脂變性 兩染性化合物Mallory小體 已烯雌酚，三苯氧胺肝硬化脂肪性肝硬化 甲氨蝶呤膽管性肝硬化 硫唑嘌呤，氟尿嘧啶充血性肝硬化 引起VOD或肝靜脈栓塞的藥物淤膽損害 慢性肝內(nèi)膽汁淤積 硫唑嘌呤 硬化性膽管炎 氟尿嘧啶（五）抗腫瘤藥物肝毒性第54頁(yè)/共70頁(yè)血管損害紫癜性肝炎 合成代謝類(lèi)固醇，硫唑嘌呤，甲羥孕酮，羥基脲， 三苯氧胺 已烯雌酚，巰基鳥(niǎo)嘌呤肝靜脈栓塞 聯(lián)合化療（參見(jiàn)表32-9）VOD 硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，順鉑，環(huán)磷酰胺， 阿糖胞苷 達(dá)卡巴嗪，放射菌素D，柔紅霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，

indicine-N-oxide，氮芥，巰基嘌呤，絲裂霉素，巰基鳥(niǎo)嘌呤 烏拉坦，長(zhǎng)春新堿，聯(lián)合化療肉芽腫 許多藥物新生物 腺瘤 合成代謝類(lèi)固醇，口服避孕藥 肝癌 合成代謝類(lèi)固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕藥， 已烯雌酚，甲氨蝶呤 血管肉瘤 合成代謝類(lèi)固醇，口服避孕藥，已烯雌酚續(xù)上表第55頁(yè)/共70頁(yè) （六）中草藥與生物堿的肝毒性整體人群中，中草藥應(yīng)用較10年前增加5倍多片面認(rèn)為草藥有效和安全性忽視其潛在毒性因來(lái)自自然，非處方藥，2/3無(wú)醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用第56頁(yè)/共70頁(yè)特別要重視以下幾種：1、吡咯雙烷生物堿◎存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物小柴胡湯、麻黃和金不換等中均有◎?yàn)閯┝恳蕾?lài)性，可引起典型肝靜脈閉塞疾?。╒OD）◎表現(xiàn)為腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水急性肝功衰竭病死率在20%~40%通過(guò)CYP3A4代謝，產(chǎn)生毒性中間體第57頁(yè)/共70頁(yè)

2、石蠶屬植物作為藥茶、利膽劑和減肥藥1992年已報(bào)道30例用藥者,肝病發(fā)生在用藥后2月國(guó)內(nèi)減肥藥肝損報(bào)道日益增多第58頁(yè)/共70頁(yè)3、常見(jiàn)損害肝臟中草藥及其可能成分

中藥名 類(lèi)別 拉丁名 入藥部分可能成分

雷公藤 衛(wèi)茅科TripterygiumwilfordiiHook.F

根及根莖雷公藤生物堿及多甙昆明山海棠衛(wèi)茅科Tripterygiumhypoglaucum 根莖或全草雷公藤堿、雷公藤內(nèi)

Level.Hutch 醇酯及山海棠素千里光 菊科SenecioargunensisTurcz

全草 千里光生物堿蒼耳子 菊科XanthiumsibiriummPatr.exWidd. 帶總苞的果實(shí)蒼耳毒蛋白、蒼耳毒 甙及生物堿艾葉 菊科 ArtemisiaargyiLevl.etVant 干燥葉 多種揮發(fā)油、苦艾素 及纈草酸蓖麻子 大戟科RicinuscommunisL 種子 蓖麻油、蓖麻毒蛋白 及蓖麻堿一葉秋 大戟科SecurinegasuffruticosaPall.Rehd 嫩枝葉及根一葉秋堿及鞣質(zhì)油桐子 大戟科AlueritesfordiiHemsl 種子 脂肪油（桐油）， 其主要成分為桐酸、 異桐酸及油酸的甘油脂第59頁(yè)/共70頁(yè)黑面葉 大戟科BreyniafruticosaL 根及葉 黑面神寧、酚類(lèi)、三萜 類(lèi)及鞣質(zhì)相思子 豆科 AbrusprecatoriusL 種子 相思子堿、相思子凝集素 及相思子毒蛋白望江南子 豆科 CassiaoccidentalisL

莢果或種子大黃酚、柯亞素及毒蛋白野百合 豆科 CrotolariasessilifloraL 全草 野百合堿等。魚(yú)藤 豆科 DerristrifoliateLour 根或全草魚(yú)藤酮及魚(yú)藤素合歡皮 豆科 AlibizzjujulibrissinDurazz 皮 合歡甙及鞣質(zhì)豬屎豆 豆科CrotalariamucronataDesv 根、莖、種子含豬屎豆堿及豬屎豆 零堿葉及種子 番瀉葉 豆科 CassiaangustifoliaVahl 葉 蒽醌及番瀉甙芫花 瑞香科DaphanegenkwaSieb.et花蕾 芫花素及剌激性油狀物

Zucc

土荊芥 藜科 ChenopodiumambrosioidesL全草 驅(qū)蛔素及黃樟醚 苦楝子 楝科 MeliaazedarachL.或川楝 成熟果實(shí)苦楝子含苦楝子酮、 苦楝子醇及苦楝子毒素?？嚅? Meliatoosendansieb.etZucc根皮或干皮苦楝皮含苦楝素、生物 堿及鞣質(zhì)貫眾 鱗毛蕨科CyrtomiumfortuneiJ.Smith 根莖和葉柄貫眾甙及鞣質(zhì) 基部 鉤吻 馬錢(qián)科 GelsemiumelegansGardn.et全草 鉤吻堿

Champ

續(xù)上表第60頁(yè)/共70頁(yè)及己 金粟蘭科 ChloranthusserratusThunb.根莖及根 二氫焦蓬莪術(shù)烯酮、 Roem.etSchult 焦蓬莪術(shù)烯酮及酚類(lèi)黃藥子 薯蕷科 DioscoreabulbiferaL

塊莖 黃藥子甲、乙、丙、 戊、己、庚、辛和鞣質(zhì)藤黃藤黃科 GarciniamorellaDesv 膠質(zhì)樹(shù)脂 藤黃素及藤黃酸 大風(fēng)子 大風(fēng)子科 Hydnocarpusanthelmintica種子大風(fēng)子油酸及次大風(fēng)子

PierreHydnocarpushainanensisMerr.Sleum油酸 常山虎耳草科 DichroafebrifugaLour 干燥根 黃常山堿及常山素 薄荷 唇形科 MnthahaplocalyxBriq 干燥莖葉 揮發(fā)油中含胡薄荷酮及單萜 棉