化學原料藥質量與原始記錄常見問題

化學原料藥質量研究

及原始記錄常見問題討論

余立yuliyy8716@特性研究-理化、穩(wěn)定性對照品研究-標化、校正因子方法研究-建立、驗證原料藥研究的特點

雜質研究-工藝、殘留溶劑1432建立標準時要考慮的問題Growth200820072006200520042003200220012000常見研究誤區(qū)以及供參考的經驗和體會

新版藥典動態(tài)對化學原料藥質量研究的影響

研發(fā)原始記錄中常見問題及改進建議

主要討論內容Clicktoedittitlestyle雜質控制微粒控制安全性控制注射劑所用的原輔料應從來源及工藝等生產環(huán)節(jié)進行嚴格控制并應符合注射用的質量要求。標準增項雜質譜的比較供注射用原料質控變化重點提示雜質控制力度大幅度提高

未修訂品種有關物質（常規(guī)）增項增指標嚴限度改方法TLC→HPLC等度→梯度理論板數→分離度特定雜質增訂單列項鹽酸阿糖胞苷項目2005年版2010年版含量限度97.0％～103.0％98.0%～102.0%鑒別3項3+1項（+HPLC）檢查干燥失重干燥失重溶液的澄清度與顏色含氯量有關物質梯度、校正、3個特定雜質殘留溶劑熾灼殘渣和重金屬含量測定UV吸收系數法HPLC外標法*性狀項下還有熔點和比旋度項，第一次飛躍第二次飛躍純度控制雜質控制雜質譜控制有關物質的研究

－雜質質控理念的變遷雜質譜的定義ImpurityProfile

（雜質譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對存在于藥品中所有已知雜質和未知雜質的總的描述。

CompanyLogo名詞解釋已鑒定雜質IdentifiedImpurity特定雜質SpecifiedImpurity潛在雜質PotentialImpurity雜質譜ImpurityProfile已確證了結構特征的雜質在質量標準中規(guī)定檢查并有自己限度標準的雜質。已鑒定或未鑒定按照理論推測在生產或貯藏過程中可能產生的雜質，實際產品中不一定存在存在于藥品中的雜質組成或模式Clicktoedittitlestyle選擇最優(yōu)多種互補結構確證比較雜質的數與量，一致或基本一致，物質基礎相同決定可否橋接已上市藥品的安全有效性結果雜質譜比較雜質譜的比較新方法分析方法的有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）原方法中國抗生素雜志，2009，34：734在對各國藥典方法比較的基礎上確定分析方法項目原研廠標準擬定標準EP7.0USP34JP15含量限度按干燥品計算，每1mg的效價不得少于150單位按干燥品計算，每1mg的效價不得少于150單位按干燥品計算，每1mg效價不得少于150I.U.（非口服制劑），每1mg效價不得少于120I.U.（口服制劑按干燥品計算，每1mg中效價不得少于180USP肝素單位每1mg的效價不得少于110單位。性狀白色或類白色的粉末，有引濕性白色或類白色的粉末，極具引濕性白色或幾乎白色的粉末，有適度的引濕性白色到灰棕色的粉末或顆粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度不小于+35°(40mg/ml,水)應不小于+50°(40mg/ml,水)鑒別1、電泳法2、鈉鹽1、電泳法2、鈉鹽A、具有抗凝血作用B、比旋度C、電泳法：D.鈉鹽A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、鈉鹽酸堿度5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.5～8.0（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）6.0～8.0雜質譜的比較－多種互補不同色譜系統（流動相、色譜柱、波長）不同檢測器（uv、DAD）不同原理的方法-分離或檢測

雜質譜的比較－多種互補柱串聯技術適用于溶解度無明顯差異但電荷上有明顯差異的難分離物質，通過將一根SCX（陽離子交換）短柱與一根MGⅡC18長柱串聯就可以簡單達到將其分離的目的。原理：有電荷差異的被分離物質進入色譜柱串聯系統后，帶正電荷的物質（通常是堿性物質）會由于SCX短柱的離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負電荷的物質（通常為酸性物質）與中性物質則會毫無阻礙的通過短柱進入C18長柱中，從而成功分離；然后由于MGⅡC18長柱中疏水性基團間的相互作用而對中性物質有強保留作用，但對帶負電荷物質無強保留作用，這樣帶負電荷物質與中性物質也簡單被分開了如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開，還可在陽離子交換短柱與C18長柱前接一根NH2短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進行三根串聯，也可以使帶負電荷的酸性物質與中性物質達到更好的分離效果。

雜質揮發(fā)性雜質有機雜質無機雜質殘留溶劑其它RP-HPLC不同檢測器ICP-MS離子色譜互補方法HPCEHPTLCGC-MSHS-GC梯度洗脫HPGPC顏色控制雜質譜分析的基本途經新雜質的研究－藥物雜質的可能來源1.原料：紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C、紅霉素D、紅霉素E、紅霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中間體：紅霉素A肟（Z）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素A肟（E）、紅霉素C肟（E）、9，11-亞胺醚、紅霉素C6，9-亞胺醚、紅霉素A內酰胺3.副產物：紅霉素-N-氧化物、N-去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲?；?N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）-3’,4’-去氫阿奇霉素、O-甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲?；⑵婷顾谹、丙基阿奇霉素、3’-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解產物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8，

9-脫水-6，9-半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮阿奇霉素中可能存在的雜質：37種CompanyLogo結構確證常用的方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質譜紫外紅外模擬色譜圖實際色譜圖毒性快速評價平臺斑馬魚毒性快速評價平臺，對雜質的胚胎毒性、神經毒性，心臟毒性等進行評價。優(yōu)點：雜質用量少無需知道雜質結構實驗周期短（3－4天一個周期）藥物耳毒液性檢測利用一種羅特殊染料懸對斑馬魚息幼體頭部謊耳蝸區(qū)神老經丘毛細塘胞的染色繭，檢測毛扔細胞的存艱活狀態(tài)，幣來判斷檢哭測物的耳熔毒性。下圖中鑄紅色圈稱示耳蝸廳區(qū)域；隔給藥組瞧中紅色崗箭頭示爪給藥后秋毛細胞守減少，肯黃色圈避示給藥鼠后1神經丘息消失。給藥后系統對照濾組（正常估幼體）增設有舉效項目狀指標加巖強安全固性監(jiān)控結合藥品毫的制法和煌工藝特點嶺，以及雜皇質的特殊性設立特色有域針對性檢測項目凝，最大限柳度解決安現全隱患。人尿制蘇品增加乙肝表面舟抗原檢查：如尿激酶軟、尿促恐性素、喚絨促性棒素、烏爪司他丁等重組品救種增加菌體蛋白雹殘留量、固外源性DNA殘留量如重組人決生長激洪素、重做組人胰妹島素等。含不飽須和脂肪母酸的品療種增加甲氧基雁苯胺值檢查：如多烯酸乙爹酯（P272）等。增設有效爛項目指標-甲氧基禽苯胺值含有不飽和脂蚊肪酸的藥物在抬生產和貯厲藏過程中李易被氧化義，初級氧孔化產物一漸般不穩(wěn)定恐，又可進聯一步生成醛類等化合物章，而甲氧巧基苯胺值超（也稱p-茴香胺隱值）就晚是ISO推薦的捷一種對惰此類降抵解產物噴進行評乞價的手獄段，歐乞洲藥典清附錄2.5.排36收載了秀此測定坊方法。沃藥物的況甲氧基榴苯胺值權越高，問說明其芽劣變程卡度越嚴琴重。測定原理傭：甲氧基左苯胺與醛反應生成宣醇胺，醇鉆胺脫水生太成的醛亞胺可采用紫矩外-可見分避光光度辟法在350n微m波長處膀測定。增設有割效項目壯指標-甲氧基苯剛胺值注意：甲氧基苯叛胺試劑為若無色結晶續(xù)，具有一準定毒性，肥使用時應避免蕉接觸皮很膚，一旦失槳誤，需用感水沖洗15分鐘以姿上。甲絨氧基苯擺胺的冰磨醋酸溶唯液不穩(wěn)蘋定，需當天配階制使用。以異辛倘烷作空白社做基線校鄉(xiāng)豐正時，如爺果測得的周甲氧基苯堡胺冰醋酸菠溶液的吸囑光度超過首了0.2，則需重卻新配制試碼劑。供試品擊溶液中雕加入0.2重5％的4-甲氧基米苯胺冰良醋酸溶場液后應霉注意避光，在350n哭m波長處粘的吸光圓度隨時些間的延偵長緩慢喚增加，此需準確仇放置10分鐘后雪測定，啞盡量減屈小誤差施。本試驗受攜水分影響補較大，樣晌品及試劑破中水分的斷存在會導診致反應不宴完全，測羅定值偏低敲，當樣品厚中水分含承量超過0.1訂%時，可按10g樣品加1～2g無水硫酸罵鈉的比例脫脈除水分后顛測定。另跨外，應取鄰用新開啟眠包裝的供試解品。2-乙基己丹酸β-內酰胺破類抗生尸素對生產工釀藝過程中午使用2-乙基己酸的原料，體增加此項忌檢查，采掌用氣相色蹄譜法測定薪；方法增副訂為附錄熄－201南0年版藥典艦二部（附番錄ⅦL）；如:頭孢地布嗪鈉、孕頭孢呋拴辛鈉、繩頭孢孟禽多酯鈉屯、氨芐定西林鈉等。2-乙基己般酸勘誤：β-內酰胺誰類抗生等素對生產工怨藝過程中束使用2-乙基己凝酸的原料，脊增加此項附檢查，采紀用氣相色毛譜法測定踏；方法增低訂為附錄鋤－2010年版藥典蜂二部（附飾錄ⅦL）；如:頭孢地嗪優(yōu)鈉、頭孢泰呋辛鈉、桂頭孢孟多漸酯鈉、氨翼芐西林鈉等?？闭`：目前中國濕不僅接受切了ICH對化學奶藥品中援殘留溶雹劑控制儉的理念牛，而且澤結合中震國國情懲，建立僵了具有葛中國特宏色的殘武留溶劑班檢查方拉法?！吨袊幮┑洹?00志5版中，銀對殘留館溶劑的故分類及漢限度標艙準已經予與ICH的要求伍完全一貼致，但漂僅在附蘋錄中作御為原則哈性統一定要求?！吨袊幍洹?01死0版中，原后料藥要求評在各論項步下根據其紙生產工藝逗制定殘留鋼溶劑檢查附方法抗生素原取料藥幾乎慨所有品種合均在各論曾項下增訂稠了詳細的瞞殘留溶劑船檢查方法從附錄走隨向各論殘留溶償劑如：頭研孢泊肟果酯殘留溶劑噴照殘驅留溶劑測談定法（附薄錄ⅧP）測定。甲醇、警乙腈、鳴丙酮、感二氯甲添烷、異聲丙醇、貫丁酮、釀乙酸乙平酯、四砌氫呋喃示、乙酸曾丁酯、1,2茫-二氯乙烷津、乙酸異巨丙酯、苯演、四氯化湊碳、環(huán)己夕烷、二氧松六環(huán)、甲立基異丁基件酮、吡啶棚、甲苯色譜條件皆與系統適沙用性試驗湊略內標溶液永的制備彈取正丙司醇適量，鏈用二甲基這亞砜稀釋掌制成每1ml中約含200酸μg的溶液，竟作為內標幣溶液。殘留溶劑殘留溶劑范檢查方法繁及驗證

！

除正文丑已明確蹦列有“死殘留溶貸劑”檢瘋查的品遇種必須螞依法進矛行檢查醫(yī)外，其諷他未在趕“殘留箱溶劑”財項下明選確列出趨的有機芽溶劑與每未在正敗文中列云有此項旺的品種靜，如生指產過程框中引入蠻或產品螺中殘留轟有機溶燒劑，均叉應按附謠錄“殘留健溶劑測泉定法”檢查并積應符合薪相應溶有劑的規(guī)瘡定檢測方恭法進行嶄了相應誦的調整嗎：頂空進川樣甲烷拔氣體，騾記錄死政時間(t0)頂空進租樣供試岡品溶液去，記錄供色譜圖刻，按公逗式計算末諸色譜呆峰的保架留時間(tR)相對于參墾考物質保儲留時間(t’R)的相對似調整保喚留時間(Re項lati酒vea杯djus善tmen證tre鉗tent頓ion錯time，RAR隙T)法替代RRT法tR為組分臂的保留女時間;t’R為參比物穗的保留時董間。t0為甲烷保留時間淡。殘留溶劑檢測方法隸選擇：直接進旁樣？頂尖空進樣盞？限度匹比較？派對照品速法？標鴉準加入妨法？內朗標？外毛標？驗證項址目確定：回收試逢驗？最搜低定量奴限？最菊低檢測怠限？線駁性？耐沾用性試環(huán)驗？原始記騙錄較常者發(fā)現的羅問題連帶問題球：按無水抓無溶劑撞計算殘留溶怎劑方法扛建立、肥驗證與朝常見問繭題高聚物凝膠色譜雀法（201邪0年版新增賭的19個標準荷）原料制劑頭孢唑肟鈉注射用頭孢唑肟鈉頭孢替唑鈉注射用頭孢替唑鈉頭孢尼西鈉注射用頭孢尼西鈉頭孢噻吩鈉注射用頭孢噻吩鈉磺芐西林鈉注射用磺芐西林鈉阿洛西林鈉注射用阿洛西林鈉美洛西林鈉注射用美洛西林鈉氯唑西林鈉注射用氯唑西林鈉苯唑西林鈉注射用苯唑西林鈉普魯卡因青霉素高聚物201鐮0版：品意種增加,方法多非元化1、自眾填柱和廈商品玻六璃柱：刮填料常冬用葡聚糖凝廁膠G-10（Seph香adex附G1味0）；短柱桂子的使用觸，減少分敢離時間2、商敏品凝膠紹柱TSK-扔GEL臘G200朽0SWX慚L：頭孢地考嗪（北京懶所）3、ODS柱，聚合掃物-氨芐西林性鈉舒巴坦葡鈉（浙江烤所)4、柱切托換（中檢錯所），呼實現凝肝膠色譜轟與反相儀色譜的統一高聚物鹽酸頭劉孢替安扇聚合物妨分析方屈法的比州較Seph疲adex睬G-1誰0系統TSK-梯Gel泥G200街0swx斧l系統0.8m濤l/mi那n供注射用尿原料可見順異物檢查頭孢他業(yè)啶：取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸鈉從溶液（味經0.45蕉μm濾膜濾過失）溶解，恭依法檢哄查（附疲錄ⅨH），應因符合規(guī)奔定。頭孢地詠嗪鈉：取本品5份，每份2.0g，分別恭加微粒檢斗查用水溶解，遙依法檢德查（附鵲錄ⅨH），應符晝合規(guī)定。有些品銅種如堿姐性藥物洗與玻璃招容器久紗置起反丟應，產秧生白點沸、白塊渣和玻璃劃屑有些品告種如甲糕硝唑等竹與重金缸屬發(fā)生命反應產保生不溶幸物有些品崇種如喹該諾酮類鐵藥物對誓金屬設蜜備產生乞腐蝕，改易有金懂屬屑有些品并種如胰嘉島素等屑提取的辮生化大并分子易住產生蛋此白沉淀有些品葉種如頭煉孢噻肟交鈉等成填鹽不完決全，溶眉解度太鮮低，產想生白點叨、白塊引發(fā)不爺合格的患部分原澇因供注射版用原料奴不溶性大微粒檢巴查頭孢他陸啶：取本品3份，加1%碳酸鈉盆溶液（斬經0.4舍5μm濾膜濾過阻）溶解制顫成每1ml中含30m甘g的溶液，伏依法檢查軟（附錄ⅨC），每1g樣品中悅含10μm以上的畢微粒不骨得過6000個，含25μ駁m以上的過微粒不惠得過600個。頭孢曲松更鈉：取本品3份，加微粒檢遠查用水溶解并制與成每1ml中含50m孔g的溶液，后依法檢查佩（附錄ⅨC），每1g樣品中卡含10μ房誠m以上的微忙粒不得過600調0個，含25μm以上的瞧微粒不灰得過600個。供注射夕用的原集料藥增農加不溶慘性微粒筋檢查以糧保證制燃劑能符瞇合注射悼劑的要掉求由于光誰阻法測宣定結果娃僅與一酸定濃度胃范圍內脆樣品溶蹤蝶液成正濁比，故世標準給劫出了不叫溶性微晴粒檢查供試品溶槐液濃度制劑最洽多有11個規(guī)格倡，均按每1g樣品中含10μm以上的俗微粒不買得過600止0粒，含25μm以上微粒戴不得過600粒；強化不溶鑼性微粒等臣項目控制強化不溶答性微粒等慎項目控制供注射榆用原料榮不溶性旦微粒檢酬查可見異物/不溶性溪微粒檢縱查原始記錄禾問題不詳細無趨勢缺方法摸閑索及分析原始記錄塞建議控制生產窩環(huán)境和過含程中的污寸染-外源異魂物考察藥物帶與容器的虧兼容性-內源異物考察活性產成分的穩(wěn)諒定性以及捐與溶劑/添加物避的穩(wěn)定般性-內源異物深刻理郵解“藥品的質頸量源于設把計”認真做噴好處方研究/工藝驗膽證和穩(wěn)窯定性考舌察！可見異物勇檢查的目跡的標準統一幣、規(guī)范、雞明確、嚴手謹

典型天項目-無菌檢查配方法無菌檢哲查是藥暑物安全藍性風險得控制的拌重要項懶目之一憂，但具繪體檢查釀方法以改前標準籍中均不胞給出，感由檢驗嘆者自己索摸索。史抗生素予陽性菌拖選用不分注意抗尺菌譜，絹存在試接驗的有擊效性、煉一次成尺功率等挺問題對每個品苗種均要求讀經過驗證錘，確定樣咬品使用的憐最適宜方法（直接截接種法眨？薄膜訊過濾法殊），最繞佳溶解方懂式、最佳沖洗液、沖洗方式、敏感租的陽性對相照菌等操作淘關鍵因凝素，并芝將上述菠內容按送統一規(guī)算范格式睛在質量槳標準中行單獨立騰項表述籌詳細。供注射用鈴原料無菌掀檢查供注射華用原料勞無菌檢弓查頭孢呋辛寨鈉：取本品3份，加1%碳酸鈉芹溶液（貓經0.4徹5μm濾膜濾阻過）溶渠解制成每1ml中含30mg的溶液，購依法檢查堪（附錄ⅨC），每1g樣品中含10μ索m以上的微言粒不得過6000個，含25μm以上的艦微粒不鏈得過600個。頭孢曲怖松鈉：取本品3份，加微粒檢殲查用水溶解并制野成每1ml中含50m苦g的溶液，餐依法檢查幻玉（附錄ⅨC），每1g樣品中麥含10μ另m以上的微騾粒不得過600算0個，含25μ槽m以上的微啟粒不得過600個。無菌檢坡查方法匯規(guī)范表程述方式胖舉例氧氟沙噸星氯化留鈉注射日液：無菌取本品務，經薄息膜過濾島法處理敢，用0.1%無菌蛋白姥胨水溶液抵分次沖洗續(xù)（每膜不覽少于500m第l），每聯管培養(yǎng)孟基中加毯入0.1m遙ol/L硫酸錳溶取液1ml，以大銅腸埃希掃菌為陽餅性對照腦菌，依襖法檢查臣（附錄ⅪH），應良符合規(guī)雹定。乙酰谷酰哪胺注射液拘：無菌取本品命，經薄造膜過濾小法處理紀，用0.1%無菌蛋白子胨水溶液撕分次沖洗廟（每膜不幼少于100m隨l），以金籮黃色葡萄螺球菌為陽泳性對照菌路，依法檢館查（附錄ⅪH），應符四合規(guī)定。注射劑哪制劑通罵則變化蜂重點提尤示純度要高誤、雜質要軌少、生物負荷要低＊從源頭辟控制雜質景的數和量喘、染菌的上數和量、攔熱原或細塔菌內毒素重點品巷種為營我養(yǎng)性、繞無抑菌鳳性、制命劑有注定射劑型注射劑方用原料豈注重數淹量口服原備料也要隙限定菌師屬種類劣（沙門線氏菌）原料藥耍微生物些限度檢攏查注射劑著制劑通音則變化抱重點提陸示胰島素（指制劑為注前射劑）取本品0.2惕g,依法檢碌查（附與錄ⅪJ），每1g中含細菌腸數不得過300個。胰酶（制榴劑為口服鄰制劑，來窮源于動物夕提?。┤”酒?依法檢查暈（附錄ⅪJ），每1g供試品中袖細菌數不蜂得過1000念0個，霉菌蠅和酵母菌?？倲挡坏们谶^100個。并不較得檢出大速腸埃希菌綁；每10g供試品中堪不得檢出沙門菌手。原料藥微詢生物限度科檢查注射劑卡制劑通速則變化朵重點提店示必要時應增設音相應的螞安全性潮檢查，倒如異常畢毒性、習過敏反盞應、溶斜血與凝乓聚、降佳壓物質城、熱原壇或細菌辜內毒素展等因為有疤些藥物懸成分復袍雜、組膛分結構相不清晰某（如多年組分抗饞生素動畢物來源懲提取的但生化藥狹等）、委采用化煤學手段禮難于監(jiān)牽控雜質異常毒性仇：有可能雄污染生物毒應性物質的志品種（發(fā)酵挖）過敏反應伶：有可能座污染異源蛋項白或未知過帖敏反應物熱質的品種降壓物質鄉(xiāng)豐：有可能陸污染組胺槳、類組胺蓄樣物質的疼品種（腐敗）供注射用柄原料安全逐性檢查增設有效登項目指標各加強安全南性監(jiān)控用化學獎手段不煮能控制響組成、懇雜質無任法控制懸的生物寸來源品遇種均增滔加了異常毒性犯、過敏反謝應等動物嘴試驗：哨如硫酸魚精芬蛋白等硫酸魚喊精蛋白魚精蛋想白主要索存在于膏魚類的漫成熟精訪巢組織踩中，與DNA緊密結合題在一起，沖以核精蛋漫白的形式摩存在。它促是一種小彩而簡單的尾球形堿性獄蛋白質，峽分子量在1萬以下聯，由30個左右且的氨基蔽酸組成獵，其中2/昌3以上是精撿氨酸，幾寨乎不含芳貴香族氨基六酸。吸光度張參照BP2沸008棚/EP云6.0增訂。銷根據本觀品組成逝，如果浙純化步跡驟將核加酸和雜支蛋白均充去除的杏話，在260280n鑰m的波長范訴圍內吸光毅度應很小殺，但考察催結果遠遠風超過BP20命08/E伶P6.0所規(guī)定的0.1。峰1.縮宮素；否峰2.三氯叔披丁醇，其余均柴為雜質奇峰縮宮素注憶射液HPLC檢查色譜圖編號單個最大雜質（%）總雜質（%）18.928.328.333.339.224.748.325.056.727.666.122.175.520.089.431.299.331.0109.431.31117.333.31217.532.61317.632.5148.523.6158.024.7163.720.4178.429.8188.229.7198.129.7增設有效挑項目指標頭加強安全避性監(jiān)控成分復雜憤、雜質無庫法控制但匆質量與顏墊色相關度繳高的品種黨增加溶液的顏脅色，如糜蛋白繳酶等。溶液顏帆色檢查渡的目的溶液顏色自身性質純度雜質含量-簡易、直垮觀、快速競、綜合的拒對有色雜傲質進行檢它查穩(wěn)定性差質量與顏欲色聯系緊醫(yī)密的安全性要說求高用儀器斥定量測謹雜質困竭難注射劑用原料僅在紫起外區(qū)查雜愧質成分復雜變質就變沉色檢查顏色溪的品種適宜進行專溶液的顏施色檢查的藥原料建立方法室時要考慮飲的問題溶劑濃度穩(wěn)定性臨床安全季性需要工藝生產拍能力同類產重品水平溶液的顏色制訂限羨度時要肚考慮的至問題主成分純度雜質的含量穩(wěn)定性數據臨床安全樣性需要工藝生血產能力同類產品析水平顏色的限度應用色差沫計轉換進癢口藥注冊琴標準-舉例溶液的粗顏色取本品0.5工g，加水10ml溶解后棗，溶液努應無色貼；如顯春色，與陰同體積宰的比色戶液（取鑒棕紅色摧貯備液1.8監(jiān)ml加8.2m梅l水，混扇勻）比川較（中番國藥典201托0年版二部飄附錄ⅨA第一法困），不進得更深景。色差計法梅應用舉例說明：企業(yè)標折準按EP檢查，規(guī)奮定“與B5號標準框比色液盯（EP第5版2.2.逮2溶液的顏溜色）比較目不得更深”。因EP標準比色批液從三原嘗色開始就涼與中國藥遵典不同，犧如按此檢時查會有困祥難，故采穩(wěn)用色差計犯進行了對釋比測定，請結果EP的B5號標準拌比色液堡的色差宗值（△E*=3況.58）與中綠國藥典BR3號（△E*=羽3.1沃9）和BR4號（△E*=4伶.46）的中值日（3.82）較為接收近，約相流當于BR3.解5號。因BR3號是取棕擠紅色貯備刻液1.5m煎l加8.5m督l水，BR4號是取毫棕紅色片貯備液2.0m深l加8.0怠ml水配制彩而成，嘴所以本意次復核機將棕紅獵色貯備綱液1.8判ml加8.2難ml水配制了騙專用比色國液，該比攤色液的△E*為3.64，與EPB5號標準想比色液洗的色差爽值幾乎違一致，匠按此轉仙換限度襯既不改障變質控介原有水罵平，又放方便在誼國內檢畫驗。應用色差忙計轉換進繭口藥注冊笨標準-舉例藥典采叨用現代受分析技丟術舉例由于某息些藥物佛組成的卸復雜性粘，特別袍是一些是生物大肚分子藥墻物，使掌用傳統革的分析您方法已區(qū)經不能吳滿足當耀前的質慨控需要艦，2010年版藥典忠逐漸改用難現代分析供技術。首次運用毛細管翼電泳法注射用抑躍肽酶：檢楊查兩個特玻定雜質注射用鹽線酸頭孢吡繼肟：方法1-毛細管電創(chuàng)泳法N-甲基吡咯梯烷方法2-HP循LC法（羧基縣柱，電導蹤蝶檢測）毛細管棗電泳法霞檢查特魚定雜質抑肽酶由蛾上海藥檢岔所起草，城參考USP增訂去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶帶和去丙懼氨酸抑茶肽酶檢查項色譜條件慚：石英毛挎細管分離穿柱，毛細即管溫度：30℃，電極液典：磷酸二輕氫鉀溶液毯；分離壓綱：12KV；波長：214n氣m結果：去楊丙氨酸抑繼肽酶RT為0.99，去丙精氨酸-去甘氨表酸-抑肽酶RT為0.9抗8，兩相關婦物間分離幸度1.40，去丙氨意酸-抑肽酶與你抑肽酶間禍分離度1.2藍4、抑肽酶煮拖尾因子1.8抑肽酶SDS-燙PAGE凝膠電泳罷圖本品系自舌牛胰或肺終中提取、什純化制得噴的肽酶抑禍制劑。采用SDS-休PAGE凝膠電泳資的方法抑稿肽酶的有鞏關物質，鑄結果如圖宵所示，都截只有一個舅條帶。可反能是抑肽捷酶和有關口物質的分恨子量相差橡不大，使搖用凝膠電傘泳不能將紗其分離藥典采用嶼現代分析御技術舉例首次運用柱串聯哲技術-抑肽酶參照USP3囑2用三根TSK柱串聯呼檢查高并分子蛋冷白質。發(fā)采用分桃子排阻溉色譜法焦，用三掘根色譜暈柱串聯宅（TSK澆-G4春000局SWX朋L柱）柱溫35℃，流速1.0m曲l/mi洋n,二聚體RT0.典9，與主峰屑分離度1.4，主峰拖燒尾因子0.91。藥典采用末現代分析級技術舉例柱串聯技惰術適用于溶解度無他明顯差異構但電荷上爪有明顯差校異的難分離預物質，通艘過將一根SCX（陽離子交罪換）短柱懼與一根MGⅡC18長柱串叉聯就可躬以簡單嘴達到將親其分離你的目的蔥。原理：有電荷盒差異的軟被分離萬物質進云入色譜腫柱串聯城系統后柏，帶正牧電荷的諸物質（運通常是丙堿性物羽質）會詳由于SCX短柱的離將子交換作還用而被保享留在短柱孟中，而帶困負電荷的貓物質（通投常為酸性怎物質）與董中性物質縣則會毫無帝阻礙的通寨過短柱進只入C18長柱中，跑從而成功抹分離；然嗎后由于MGⅡ燥C18長柱中疏咸水性基團哥間的相互汪作用而對嘗中性物質滴有強保留庭作用，但料對帶負電覽荷物質無撤強保留作距用，這樣容帶負電荷符物質與中牙性物質也總簡單被分正開了如果為懼了讓峰劃形更好必，各峰決間分離否更開，貧還可在癥陽離子疾交換短忘柱與C18長柱前慨接一根NH2短柱（它可與規(guī)陰離子發(fā)帝生交換作繳用），進導行三根串剖聯，也可是以使帶負禽電荷的酸蟻性物質與著中性物質炸達到更好虹的分離效讓果。藥典采用性現代分析魔技術舉例首次運用肽圖分析塑技術：根據蛋救白質、抓多肽的劍分子量咸大小以廚及氨基市酸組成思特點，解使用專叉一性較續(xù)強的蛋畜白水解指酶，一及般為肽美鏈內切夜酶，作序用于特債殊的肽貪鏈位點己將多肽集裂解成腥小片斷彩，再通明過一定砍的分離管檢測手糞段形成梅特征性蓬指紋圖辜譜，用教此法進男行鑒別犬，專屬明性強，層可鑒別黃僅相差猜一個氨抹基酸殘臭基的不飽同種屬幫來源的春樣品。如胰島素-采用V8酶解+HPL響C法；重組人生害長激素-采用胰蘇蛋白酶貼酶解+HP風LC法獲得懲肽圖進禽行鑒別等。胰島素遍肽圖人胰島阻素酶解-HPL直C肽圖豬胰島明素酶解-HP摸LC肽圖電泳法-等電聚摩焦水平塑板電泳早法瓊脂糖糊凝膠電紹泳法醋酸纖狂維素薄騎膜電泳溉法紙電泳形法等點聚位焦水平愉板電泳掘法聚丙烯酰僵胺凝膠電沙泳法SDS各-聚丙烯井酰胺凝雜膠電泳咐法典型的用等電聚偏焦圖譜重組人生續(xù)長激素（皆二部第566頁）用此法做刪鑒別純化水鄭、注射姥用水和鉆滅菌注忠射用水澡的增修款訂純化水誦、注射桶用水的盆修訂增訂：電導率氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化憂碳替代總有機碳皺測定易氧化物可任選一迫項藥典中毒新檢驗事技術的敵應用藥典附錄糖通用檢測背方法變化申提示重金屬檢償查法：甲管（標程準）＋乙氣管（供試拼品）+丙管（盟標準+供試品）如丙管娘顏色淺雀于甲管揪則將一楚法改為燒二法進蛋行檢查勘誤！御第二法俗規(guī)定乙謹管（標衛(wèi)準）中檔顯出的肝顏色與慚甲管（脹供試品渴）比較分，不得浪更深。附錄通用求檢測方法摘中的變化鄰提示澄清度泛檢查法仔：增加“幾狂乎澄清”趙的定義：0.5號～1號溶液顏恩色檢查嚼法恢復“組無色或誕幾乎無螞色”的辛定義性狀顏色弓描述與顏助色檢查項技匹配：原灘有些液體互制劑品種布顏色檢查雷項規(guī)定“腦與黃色2號標準辯比色液暑比較，拼不得更歌深”，斬但性狀駐描述為像“無色伏或幾乎耕無色的高澄明液此體”，抬與附錄放定義不歐匹配，氧現修訂燭為“無色至膛微黃色膽的澄明收液體”。本版藥趨典中極薦個別品捕種仍然宵存在此插問題！尼莫地帳平注射液藥典附攏錄變化圾提示－引濕性淺試驗指房誠導原則重金屬檢薄查法：pH測定法：不溶性臉微粒檢圾查法：可見異晃物檢查葵法：滲透壓摩孫爾濃度：2010年版2005年版（1）供試品符合藥品質量標準（2）稱量瓶試驗前一天置25±1℃

80±2%環(huán)境中預引濕（3）瓶蓋同條件放置（1）供試品干燥失重或水分符合限度要求（2）稱量瓶沒要求預引濕（3）瓶蓋

沒提及引濕性遙試驗原谷始記錄-容易出僅現的錯祖誤實驗日龜期（全襯檢合格割之后）實驗時心間（24小時）實驗溫度緞、濕度稱量瓶提待前放置記堅錄藥典附錄精變化提示－鈉鹽的鑒繼別反應重金屬檢挽查法：pH測定法摧：不溶性渠微粒檢療查法：可見異概物檢查升法：滲透壓較摩爾濃搬度：2010年版2005年版鈉鹽（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品約100mg，置10ml試管中，加水2ml溶解，加15%碳酸鉀溶液2ml，加熱至沸，應不得有沉淀生成；加焦銻酸鉀試液4ml，加熱至沸；置冰水中冷卻，必要時，用玻棒摩擦試管內壁，應有致密的沉淀生成。（替換使用醋酸氧鈾鋅試液的方法）（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取供試品，在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品的中性溶液，加醋酸氧鈾鋅試液，即生成黃色沉淀。藥典附錄偽變化提示－鋅鹽的頁鑒別反學應重金屬檢曬查法：pH測定法：不溶性微躍粒檢查法袍：可見異物醒檢查法：滲透壓諸摩爾濃耗度：2010年版2005年版鋅鹽（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，制成中性或堿性溶液，加硫化鈉試液，即產生白色沉淀。（替換使用硫氰酸汞銨試液的檢查方法）（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1％硫酸銅溶液1滴及硫氰酸汞銨試液數滴，即生成紫色沉淀。重新做乓考察:取樣量,輔料干紋擾,延伸-環(huán)境友尺好Page75碘值、鋸皂化值蹈、酸值折光率比旋度熔點相對密車度餾程吸收系數黏度凝點物理常數貞研究吸收系數物理意義里為當溶液頁濃度為1%（g/ml）,液層厚掘度為1cm時的吸光象度數值。研究意義趟及應用趨魚勢的改變原始記錄凝問題Page77干燥失重重金屬溶液的冶澄清度硫酸鹽酸堿度氯化物水分銨鹽結晶性一般檢查朽項研究按照凡例鉤要求，在根標準中增鍛訂【制法要求】來源于人尿或動物組申織，采用提取工澡藝制備的供注射嗓用的原料擺藥或直愈接與傷口駕接觸的制劑近應在質夠量標準皇中增加【制法要街求】，重申被其生產壤過程的鑼安全性合要求。供其他劑摩型用原料（啊如口服制殖劑）暫未登在質量標播準中制訂【制法要躲求】，而由凡例作統一規(guī)桑范。【制法要色求】的表述形狹式例1：肝素極鈉（動灑物組織炸提?。┍酒窇獜娜z疫合格凡的豬或牛腸鞏粘膜中提取，順生產過程有均應符合謀現行版《藥品生耽產質量定管理規(guī)碰范》要求。生負產工藝要經病毒胡滅活驗證，并覽能去除有即害的污染廚物，生產抗過程中應弊確保不被戀外來物質順污染。例2：尿促性粒素（人尿紀提?。┍酒窇獜那】等巳捍业哪蛑刑岵鹑。a坐過程應符星合現行版《藥品生產喂質量管理凱規(guī)范》要求。楊本品在玻生產過杠程中需比經適宜騎的工藝狂方法處善理，以濾使任何采病毒如綢肝炎病涼毒和人煉免疫缺憶陷病毒飾等滅活演。例3：凝血砌酶凍干誼粉（直獎接與傷聞口接觸美的制劑警）本品應訴從檢疫霉合格的稅?；蜇i特血中提促取，生小產過程鞋應符合勤現行版《藥品生磨產質量脈管理規(guī)巧范》要求?！兑延袊覙藴收瘜W藥紫品研究封技術指真導原則》在選擇貍參比對篇照時一爛般遵循勾以下原屠則：如減原發(fā)廠岔家生產貞的產品每已在我禍國上市座，一般首選原發(fā)僅廠產品作為參鏈比對照倒；如不暴能獲得屆原發(fā)廠熄產品，薦可以考騰慮選用研究基育礎較好叨、臨床大應用較貸為廣泛的非原引發(fā)廠產守品作為籍參比對立照；也?？梢詫Υ_不同廠猛家生產揉的同品電種進行辰質量對尾比，優(yōu)選質量有較好的產品拾作為參毀比對照容。比較研究的竭標尺問學題-被仿制兄藥品的逆選擇原歡則原研品認可度衰高首仿品被仿品注意：可比性-貯存時羞間大致扒相同！真實性–提供發(fā)票餓、標簽、頓批號或照胡片比較研究的標兇尺問題-被仿制藥瓣品的選擇它原則比較研究的標抽尺問題-購買的對聽照品/標準品對照品/標準品權威性真實性準確性-發(fā)票、標遙簽、批號汪、分析報挨告單、鹽頃基/堿基、兼水分詳細精制趴方法、質知量檢驗報刃告標定方法張與結果詳細提取取精制方法避、質量檢胞驗報告、標你定方法與椅結果詳細合鹿成精制裕方法、鴉質量檢子驗報告崇、標定勢方法與柏結果純化精面制提取精制合成精制比較研究的標估尺問題-非購買的巡壽對照品/標準品標定者巾測但定結果盛（%）n均值（%）RSD（%）1.波9消8.8汁2%，99.1挨2%，99.1脫8%，99.陰25%，99.讀17%亭5行99.探11%0.17畏%2.拍98.9緩6%，99.0影4%，99.2團4%，98.禮98%，98.9排8%閃5帽99.0竭4%0.12舉%3.蹦99.1州2%，98.責94%，99.弊04%，99.0乎4%，99.稅18%抗5鉤99.食06%0.09炎%經Cor泉cha餃n檢驗，三吼位標定者袋的方差沒鉗有差異，均來當自同一正詞態(tài)分布。用Dix刻on法檢驗15組數據中條的最大值99.捉25%，最小播值98.8享2%均非離群值。T1-0